Гліклазид

Гліклазид — гіпоглікемічний засіб із групи похідних сульфонілсечовини для перорального застосування. Згідно з його SmPC, він відрізняється від споріднених сполук азотовмісним гетероциклічним кільцем з ендоциклічним зв’язком. Він знижує рівень глюкози в крові, стимулюючи секрецію інсуліну бета-клітинами острівців Лангерганса, і, окрім цієї метаболічної дії, має гемоваскулярні властивості.

Механізм дії

• Вивільнення інсуліну: гліклазид зв’язується з рецептором сульфонілсечовини (SUR1) бета-клітини та закриває АТФ-чутливі калієві канали. Клітина деполяризується, відкриваються потенціалзалежні кальцієві канали, і кальцій, що надходить, запускає екзоцитоз гранул інсуліну.
• Дія при цукровому діабеті 2 типу: він відновлює перший пік секреції інсуліну у відповідь на глюкозу та посилює другу фазу. Інсуліновий відгук на прийом їжі або глюкозу значно зростає, а підвищення постпрандіальної секреції інсуліну та С-пептиду зберігається після двох років лікування.
• Гемоваскулярні властивості: гліклазид зменшує мікротромбоутворення двома механізмами, які можуть брати участь у розвитку ускладнень діабету: часткове пригнічення агрегації та адгезії тромбоцитів зі зниженням маркерів активації тромбоцитів (бета-тромбоглобуліну та тромбоксану B2) і вплив на фібринолітичну активність судинного ендотелію з підвищенням активності tPA.

Фармакокінетика

• Всмоктування (таблетка з модифікованим вивільненням 30 мг): концентрації в плазмі поступово зростають протягом перших 6 годин і досягають плато в проміжку між 6 і 12 годинами після прийому дози. Внутрішньоіндивідуальна варіабельність низька. Гліклазид всмоктується повністю, а їжа не впливає на швидкість і ступінь всмоктування.
• Розподіл: зв’язування з білками плазми становить близько 95 %, об’єм розподілу — близько 30 літрів. Одна добова доза таблетки 30 мг підтримує ефективні концентрації в плазмі протягом 24 годин.
• Метаболізм: переважно печінковий. Менше ніж 1 % препарату виділяється із сечею в незміненому вигляді, а активні метаболіти в плазмі не виявлено.
• Виведення: виводиться переважно із сечею у вигляді метаболітів, період напіввиведення становить від 12 до 20 годин.
• Лінійність: площа під кривою «концентрація — час» лінійно залежить від дози аж до 120 мг.
• Особливі групи пацієнтів: у літніх пацієнтів клінічно значущих змін фармакокінетики не спостерігалося.

• Цукровий діабет 2 типу (інсулінонезалежний) у дорослих, коли дієтичних заходів, фізичних вправ і зниження маси тіла окремо недостатньо для контролю рівня глюкози в крові.

Ця сторінка спирається на іспанську SmPC (AEMPS) таблетки з модифікованим вивільненням 30 мг. Інші національно дозволені препарати гліклазиду, як-от таблетки 80 мг, які SmPC згадує, описуючи перехід, мають власні SmPC, і дозування, дози та формулювання можуть відрізнятися.

• Підвищена чутливість до гліклазиду, до будь-якої з допоміжних речовин, а також до інших похідних сульфонілсечовини або сульфонамідів.
• Цукровий діабет 1 типу.
• Діабетична прекома і кома, а також діабетичний кетоацидоз.
• Тяжка ниркова або печінкова недостатність; у цих випадках рекомендується інсулін.
• Лікування міконазолом.
• Годування груддю.

У SmPC реакції описано за типами, градацій частоти не наведено. Найчастіша реакція — гіпоглікемія.

• Гіпоглікемія: як і при застосуванні інших похідних сульфонілсечовини, може розвиватися при нерегулярному харчуванні й особливо при пропуску прийомів їжі. Симптоми включають головний біль, сильне відчуття голоду, нудоту, блювання, млявість, порушення сну, нервозність, агресивність, ослаблення концентрації уваги, зниження пильності та уповільнення реакцій, депресію, сплутаність свідомості, порушення зору та мовлення, афазію, тремор, парез, порушення чутливості, запаморочення, відчуття безпорадності, втрату самоконтролю, делірій, судоми, поверхневе дихання, брадикардію, сонливість і втрату свідомості, які можуть закінчитися комою та смертю. Можуть також з’являтися ознаки адренергічної контрарегуляції: пітливість, липка шкіра, тривога, тахікардія, артеріальна гіпертензія, серцебиття, стенокардія та порушення серцевого ритму. Симптоми зазвичай минають після прийому вуглеводів (цукру); штучні підсолоджувачі ефекту не мають. Гіпоглікемія може повернутися навіть після первинного полегшення, а тяжкий або тривалий епізод потребує негайної медичної допомоги або госпіталізації.
• Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: біль у животі, нудота, блювання, диспепсія, діарея та запор. Їх можна уникнути або зменшити, приймаючи гліклазид під час сніданку.
• Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини (повідомлялося рідше): висип, свербіж, кропив’янка, ангіоневротичний набряк, еритема, макулопапульозний висип, бульозні реакції (включно із синдромом Стівенса — Джонсона, токсичним епідермальним некролізом та аутоімунними бульозними розладами) і, у виняткових випадках, медикаментозна реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS).
• Порушення з боку крові та лімфатичної системи (рідкісні): анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія та гранулоцитопенія, які, як правило, оборотні після припинення лікування.
• Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: підвищення активності печінкових ферментів (АСТ, АЛТ, лужної фосфатази) або гепатит в поодиноких випадках. Лікування слід припинити у разі появи холестатичної жовтяниці; ці зміни зазвичай минають після відміни.
• Порушення з боку органа зору: минущі порушення зору, особливо на початку лікування, зумовлені змінами рівня глюкози в крові.
• Ефекти класу (спостерігаються при застосуванні інших похідних сульфонілсечовини): еритроцитопенія, агранулоцитоз, гемолітична анемія, панцитопенія, алергічний васкуліт, гіпонатріємія, підвищення активності печінкових ферментів і навіть порушення функції печінки (з холестазом і жовтяницею), а також гепатит, які регресували після відміни або в поодиноких випадках прогресували до небезпечної для життя печінкової недостатності.

Протипоказана комбінація

• Міконазол (системний, гель для порожнини рота): посилює гіпоглікемічну дію з можливими симптомами гіпоглікемії або навіть комою.

Не рекомендовані комбінації

• Фенілбутазон (системний): посилює гіпоглікемічну дію похідних сульфонілсечовини (витісняє їх зі зв’язку з білками плазми та/або зменшує їх виведення). Бажано інший протизапальний засіб; в іншому разі попередити пацієнта, наголосити на самоконтролі рівня глюкози в крові та за потреби скоригувати дозу під час і після протизапального лікування.
• Алкоголь: посилює гіпоглікемічну реакцію (пригнічуючи компенсаторні реакції) і може призвести до гіпоглікемічної коми. Слід уникати алкоголю та лікарських засобів, що містять алкоголь.
• Даназол: чинить діабетогенну дію. Якщо його застосування неможливо уникнути, попередити пацієнта, контролювати рівень глюкози в крові та в сечі й скоригувати дозу протидіабетичного засобу під час і після застосування даназолу.

Комбінації, що потребують запобіжних заходів (можлива гіпоглікемія)

• Інші протидіабетичні засоби (інсуліни, акарбоза, метформін, тіазолідиндіони, інгібітори DPP-4, агоністи рецепторів GLP-1), бета-блокатори, флуконазол, інгібітори АПФ (каптоприл, еналаприл), антагоністи H2-рецепторів, інгібітори МАО, сульфонаміди, кларитроміцин та нестероїдні протизапальні засоби.

Комбінації, що потребують запобіжних заходів (можливе підвищення рівня глюкози в крові)

• Хлорпромазин (високі дози, понад 100 мг на добу): підвищує рівень глюкози в крові, знижуючи вивільнення інсуліну.
• Глюкокортикоїди (системні та місцеві: внутрішньосуглобові, шкірні, ректальні) і тетракозактид: підвищують рівень глюкози в крові з можливим кетозом. Наголосити на контролі глюкози, особливо на початку лікування.
• Ритодрин, сальбутамол і тербуталін (внутрішньовенно): підвищують рівень глюкози в крові через бета-2-агоністичну дію; може знадобитися інсулін.
• Звіробій (Hypericum perforatum): знижує експозицію гліклазиду. Наголосити на контролі рівня глюкози в крові.

Інше

• Фторхінолони: повідомлялося про порушення рівня глюкози в крові, як гіпоглікемію, так і гіперглікемію, особливо у літніх пацієнтів. При спільному застосуванні слід ретельно контролювати рівень глюкози в крові.
• Антикоагулянти (варфарин та інші): похідні сульфонілсечовини можуть посилювати антикоагулянтну дію, тому може знадобитися корекція дози антикоагулянту.
• Їжа: стабільний прийом їжі знижує ризик гіпоглікемії.

Таблетки гліклазиду з модифікованим вивільненням 30 мг приймають внутрішньо однією добовою дозою під час сніданку. Таблетку або таблетки слід ковтати цілими. Як і при застосуванні всіх гіпоглікемічних засобів, лікар, який призначає препарат, добирає дозу залежно від метаболічної відповіді (рівень глюкози в крові та HbA1c).

Рекомендована доза

• Діапазон: від 1 до 4 таблеток на добу, тобто від 30 до 120 мг, однією пероральною дозою під час сніданку.
• Початкова доза: 30 мг на добу. Якщо рівень глюкози в крові контролюється адекватно, цю дозу можна використовувати як підтримувальну.
• Титрування: якщо контроль недостатній, дозу можна ступінчасто підвищувати до 60, 90 або 120 мг на добу. Між підвищеннями дози слід витримувати щонайменше 1 місяць, за винятком пацієнтів, у яких рівень глюкози в крові не знизився після двох тижнів лікування; тоді дозу можна підвищити наприкінці другого тижня.
• Максимальна доза: 120 мг на добу.

Перехід на інший препарат і комбінація

• З таблеток гліклазиду 80 мг: одна таблетка 80 мг зіставна з однією таблеткою з модифікованим вивільненням 30 мг, тому перехід можна здійснити за ретельного контролю показників крові.
• З іншого перорального протидіабетичного засобу: враховуються доза та період напіввиведення попереднього препарату, перехідний період, як правило, не потрібен. Починають з 30 мг і коригують, як описано вище. При заміні похідного сульфонілсечовини з тривалим періодом напіввиведення може знадобитися кілька днів без лікування, щоб уникнути адитивного ефекту, здатного спричинити гіпоглікемію.
• Комбіноване лікування: гліклазид можна поєднувати з бігуанідами, інгібіторами альфа-глюкозидази або інсуліном. Якщо рівень глюкози в крові недостатньо контролюється при прийомі гліклазиду 30 мг, можна додати інсулін під ретельним медичним наглядом.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: дозування таке саме, як у пацієнтів віком до 65 років.
• Порушення функції нирок: при легкому та помірному ступені можна використовувати звичайне дозування за ретельного спостереження, як підтверджено в клінічних дослідженнях. Тяжкий ступінь є протипоказанням.
• Пацієнти з ризиком гіпоглікемії: у пацієнтів з недостатнім або неповноцінним харчуванням, при тяжких або погано компенсованих ендокринних порушеннях (гіпопітуїтаризм, гіпотиреоз, адренокортикотропна недостатність), у тих, хто завершує тривале та/або високодозове лікування кортикостероїдами, і при тяжких судинних захворюваннях (тяжке ураження коронарних або сонних артерій, дифузне ураження судин) починають з мінімальної добової дози 30 мг.
• Діти та підлітки: безпеку та ефективність не встановлено; даних щодо дітей немає.

Пропущена доза

Якщо дозу пропущено, не слід збільшувати дозу наступного дня.

Гіпоглікемія

• Призначати лише пацієнтам, які харчуються регулярно, включно зі сніданком. Регулярне надходження вуглеводів важливе, оскільки гіпоглікемія ймовірніша, якщо прийом їжі затримується, з’їдено надто мало або їжа бідна на вуглеводи. Ризик вищий при низькокалорійних дієтах, після тривалого або інтенсивного фізичного навантаження, після вживання алкоголю або при поєднанні кількох гіпоглікемічних засобів.
• Епізоди можуть бути тяжкими й тривалими; може знадобитися госпіталізація та введення глюкози протягом кількох днів.
• До факторів, що підвищують ризик, належать відмова пацієнта або нездатність до співпраці (особливо у літніх), недостатнє харчування, нерегулярні або пропущені прийоми їжі, голодування, невідповідність між фізичним навантаженням і надходженням вуглеводів, ниркова недостатність, тяжка печінкова недостатність, передозування, деякі ендокринні порушення (захворювання щитоподібної залози, гіпопітуїтаризм, недостатність надниркових залоз) та деякі супутні препарати.
• Пацієнтів та їхні родини слід інформувати про ризик, симптоми та лікування гіпоглікемії, схильні ситуації, а також про важливість дієти, регулярної фізичної активності та регулярного контролю рівня глюкози в крові.

Ниркова та печінкова недостатність

Фармакокінетика та/або фармакодинаміка гліклазиду можуть змінюватися при тяжкій печінковій або нирковій недостатності. Гіпоглікемія у таких пацієнтів може бути тривалою і потребує відповідного лікування.

Недостатній глікемічний контроль і вторинна неефективність

Глікемічний контроль можуть порушувати препарати звіробою, гарячка, травма, інфекція або операція; тоді може знадобитися інсулін. Цукрознижувальна дія пероральних протидіабетичних засобів, включно з гліклазидом, у багатьох пацієнтів з часом слабшає через прогресування діабету або зниження відповіді (вторинна неефективність). Перш ніж робити висновок про вторинну неефективність, слід переконатися, що доза та дотримання дієти адекватні.

Порушення рівня глюкози в крові при застосуванні фторхінолонів

У пацієнтів із діабетом, які приймають фторхінолони, повідомлялося про гіпоглікемію та гіперглікемію, особливо у літніх. При спільному застосуванні гліклазиду та фторхінолону рекомендується ретельний контроль рівня глюкози в крові.

Лабораторні дослідження

Для оцінки глікемічного контролю визначають глікований гемоглобін (і глюкозу плазми натще); також може допомогти самоконтроль рівня глюкози в крові.

Дефіцит Г6ФД і порфірія

• Похідні сульфонілсечовини можуть спричиняти гемолітичну анемію у пацієнтів з дефіцитом Г6ФД. У таких пацієнтів слід дотримуватися обережності та розглянути лікування препаратом, що не належить до похідних сульфонілсечовини.
• Описано випадки гострої порфірії при застосуванні інших похідних сульфонілсечовини у пацієнтів із порфірією.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Вагітність: даних щодо гліклазиду немає або вони обмежені (менше ніж 300 вагітностей). У тварин він не мав тератогенної дії. Як запобіжний захід, бажано уникати застосування гліклазиду під час вагітності. Діабет слід контролювати до зачаття, щоб знизити ризик вроджених вад, пов’язаних з неконтрольованим діабетом. Пероральні гіпоглікемічні засоби не рекомендуються; інсулін — препарат першого вибору, і лікування слід замінити на інсулін до спроби зачаття або щойно вагітність виявлено.
• Годування груддю: невідомо, чи проникають гліклазид або його метаболіти в грудне молоко. Через ризик неонатальної гіпоглікемії він протипоказаний матерям, які годують груддю.
• Фертильність: впливу на фертильність і репродуктивну функцію у самок і самців щурів не відмічено.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Гліклазид не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнти повинні вміти розпізнавати симптоми гіпоглікемії та дотримуватися обережності під час керування транспортними засобами чи роботи з механізмами, особливо на початку лікування.

Таблетки не потребують особливих умов зберігання. Вони постачаються в блістерах з алюмінію/ПВХ у картонних коробках; не всі розміри упаковок можуть бути в обігу. Зберігати в недоступному та невидимому для дітей місці.

3 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx). Таблетки гліклазиду з модифікованим вивільненням приймають удома, тому їх постачають пацієнту або лікувальній клініці за рецептом.