Gliclazide

Il gliclazide è una sulfonilurea ipoglicemizzante per uso orale. Il suo RCP precisa che si differenzia dai composti correlati per un anello eterociclico contenente azoto con un legame endociclico. Riduce la glicemia stimolando la secrezione di insulina dalle cellule beta delle isole di Langerhans e, oltre a questa azione metabolica, ha proprietà emovascolari.

Meccanismo d’azione

• Rilascio di insulina: il gliclazide si lega al recettore delle sulfoniluree (SUR1) della cellula beta e chiude i canali del potassio ATP-sensibili. La cellula si depolarizza, si aprono i canali del calcio voltaggio-dipendenti e il calcio che entra innesca l’esocitosi dei granuli di insulina.
• Effetto nel diabete di tipo 2: ripristina il primo picco di secrezione insulinica in risposta al glucosio e aumenta la seconda fase. La risposta insulinica a un pasto o al glucosio aumenta in modo significativo, e l’aumento della secrezione postprandiale di insulina e di peptide C persiste dopo due anni di trattamento.
• Proprietà emovascolari: il gliclazide riduce la microtrombosi attraverso due meccanismi che possono essere coinvolti nelle complicanze del diabete: un’inibizione parziale dell’aggregazione e dell’adesione piastrinica, con una riduzione dei marcatori di attivazione piastrinica (beta-tromboglobulina e trombossano B2), e un’azione sull’attività fibrinolitica dell’endotelio vascolare, con aumento dell’attività del tPA.

Farmacocinetica

• Assorbimento (compressa a rilascio modificato da 30 mg): i livelli plasmatici aumentano progressivamente nelle prime 6 ore e raggiungono un plateau tra le 6 e le 12 ore dopo la dose. La variabilità intraindividuale è bassa. Il gliclazide è completamente assorbito e il cibo non influisce sulla velocità né sull’entità dell’assorbimento.
• Distribuzione: il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 95% e il volume di distribuzione è di circa 30 litri. Una dose giornaliera singola della compressa da 30 mg mantiene concentrazioni plasmatiche efficaci per 24 ore.
• Metabolismo: principalmente epatico. Meno dell’1% del farmaco compare immodificato nelle urine e nel plasma non sono stati rilevati metaboliti attivi.
• Eliminazione: escreto principalmente nelle urine sotto forma di metaboliti, con un’emivita di eliminazione da 12 a 20 ore.
• Linearità: l’area sotto la curva concentrazione-tempo è linearmente correlata alla dose fino a 120 mg.
• Popolazioni speciali: nei pazienti anziani non sono state osservate modifiche clinicamente significative della farmacocinetica.

• Diabete mellito di tipo 2 (non insulino-dipendente) negli adulti, quando le misure dietetiche, l’esercizio fisico e la perdita di peso da soli non bastano a controllare la glicemia.

Questa pagina segue l’RCP spagnolo (AEMPS) della compressa a rilascio modificato da 30 mg. Altri prodotti a base di gliclazide autorizzati a livello nazionale, come le compresse da 80 mg che l’RCP menziona quando descrive un passaggio da una terapia all’altra, hanno propri RCP, e dosaggi, dosi e dicitura possono differire.

• Ipersensibilità al gliclazide, a uno qualsiasi degli eccipienti o ad altre sulfoniluree o sulfonamidi.
• Diabete di tipo 1.
• Pre-coma e coma diabetici e chetoacidosi diabetica.
• Insufficienza renale o epatica grave; in questi casi si raccomanda l’insulina.
• Trattamento con miconazolo.
• Allattamento.

L’RCP descrive le reazioni per tipo e non assegna classi di frequenza. La reazione più frequente è l’ipoglicemia.

• Ipoglicemia: come con altre sulfoniluree, può verificarsi quando i pasti sono irregolari e soprattutto quando i pasti vengono saltati. I sintomi comprendono cefalea, fame intensa, nausea, vomito, spossatezza, disturbi del sonno, nervosismo, aggressività, scarsa concentrazione, ridotta vigilanza e rallentamento delle reazioni, depressione, confusione, disturbi della vista e del linguaggio, afasia, tremore, paresi, disturbi sensoriali, capogiro, senso di impotenza, perdita dell’autocontrollo, delirio, convulsioni, respirazione superficiale, bradicardia, sonnolenza e perdita di coscienza, che possono evolvere in coma e morte. Possono comparire anche segni di contro-regolazione adrenergica: sudorazione, cute appiccicosa, ansia, tachicardia, ipertensione, palpitazioni, angina pectoris e aritmie cardiache. I sintomi di solito si risolvono dopo l’assunzione di carboidrati (zucchero); i dolcificanti artificiali non hanno alcun effetto. L’ipoglicemia può ripresentarsi anche dopo un iniziale sollievo, e un episodio grave o prolungato richiede un trattamento medico immediato o il ricovero in ospedale.
• Patologie gastrointestinali: dolore addominale, nausea, vomito, dispepsia, diarrea e stipsi. Possono essere evitate o ridotte assumendo il gliclazide a colazione.
• Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo (riportate meno spesso): eruzione cutanea, prurito, orticaria, angioedema, eritema, eruzione maculo-papulare, reazioni bollose (comprese la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e le malattie bollose autoimmuni) e, in via eccezionale, eruzione cutanea da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).
• Patologie del sistema emolinfopoietico (rare): anemia, leucopenia, trombocitopenia e granulocitopenia, che in genere regrediscono con l’interruzione del trattamento.
• Patologie epatobiliari: aumento degli enzimi epatici (AST, ALT, fosfatasi alcalina) o epatite, in casi isolati. Il trattamento deve essere interrotto se compare ittero colestatico; questi riscontri in genere si risolvono dopo l’interruzione.
• Patologie dell’occhio: disturbi visivi transitori, soprattutto all’inizio del trattamento, dovuti a variazioni della glicemia.
• Effetti di classe (osservati con altre sulfoniluree): eritrocitopenia, agranulocitosi, anemia emolitica, pancitopenia, vasculite allergica, iponatriemia, aumento degli enzimi epatici e persino compromissione della funzione epatica (con colestasi e ittero) ed epatite, che sono regrediti dopo la sospensione o, in casi isolati, sono progrediti fino a insufficienza epatica potenzialmente fatale.

Associazione controindicata

• Miconazolo (sistemico, gel orale): aumenta l’effetto ipoglicemizzante, con possibili sintomi ipoglicemici o persino coma.

Associazioni non raccomandate

• Fenilbutazone (sistemico): aumenta l’effetto ipoglicemizzante delle sulfoniluree (le sposta dal legame con le proteine plasmatiche e/o ne riduce l’eliminazione). È preferibile un altro antinfiammatorio; altrimenti avvertire il paziente, sottolineare l’autocontrollo della glicemia e adattare la dose, se necessario, durante e dopo il trattamento antinfiammatorio.
• Alcol: aumenta la reazione ipoglicemica (inibendo le reazioni compensatorie) e può portare a coma ipoglicemico. Evitare l’alcol e i medicinali contenenti alcol.
• Danazolo: ha un effetto diabetogeno. Se non può essere evitato, avvertire il paziente, monitorare la glicemia e la glicosuria e adattare la dose dell’antidiabetico durante e dopo il danazolo.

Associazioni che richiedono precauzioni (può verificarsi ipoglicemia)

• Altri antidiabetici (insuline, acarbosio, metformina, tiazolidinedioni, inibitori della DPP-4, agonisti del recettore del GLP-1), beta-bloccanti, fluconazolo, ACE-inibitori (captopril, enalapril), antagonisti dei recettori H2, inibitori delle MAO, sulfonamidi, claritromicina e farmaci antinfiammatori non steroidei.

Associazioni che richiedono precauzioni (la glicemia può aumentare)

• Clorpromazina (dosi elevate, superiori a 100 mg al giorno): aumenta la glicemia riducendo il rilascio di insulina.
• Glucocorticoidi (sistemici e locali: intrarticolari, cutanei, rettali) e tetracosactide: aumentano la glicemia, con possibile chetosi. Sottolineare il monitoraggio della glicemia, in particolare all’inizio.
• Ritodrina, salbutamolo e terbutalina (per via endovenosa): aumentano la glicemia attraverso effetti agonisti beta-2; può essere necessaria l’insulina.
• Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum): riduce l’esposizione al gliclazide. Sottolineare il monitoraggio della glicemia.

Altro

• Fluorochinoloni: sono stati segnalati disturbi della glicemia, sia ipoglicemia sia iperglicemia, soprattutto nei pazienti anziani. Monitorare attentamente la glicemia quando vengono usati insieme.
• Anticoagulanti (warfarin e altri): le sulfoniluree possono potenziare l’effetto anticoagulante, per cui può essere necessario adattare la dose dell’anticoagulante.
• Cibo: un’assunzione costante di cibo riduce il rischio di ipoglicemia.

Le compresse a rilascio modificato di gliclazide 30 mg si assumono per via orale in un’unica dose giornaliera a colazione. La compressa o le compresse devono essere deglutite intere. Come per tutti i medicinali ipoglicemizzanti, il prescrittore adatta la dose alla risposta metabolica (glicemia e HbA1c).

Dose raccomandata

• Intervallo: da 1 a 4 compresse al giorno, cioè da 30 a 120 mg, in un’unica dose orale a colazione.
• Dose iniziale: 30 mg al giorno. Se la glicemia è adeguatamente controllata, questa dose può essere usata come mantenimento.
• Titolazione: se il controllo è inadeguato, la dose può essere aumentata gradualmente a 60, 90 o 120 mg al giorno. Lasciare almeno 1 mese tra un aumento e l’altro, tranne nei pazienti la cui glicemia non è diminuita dopo due settimane di trattamento; in questo caso la dose può essere aumentata alla fine della seconda settimana.
• Massimo: 120 mg al giorno.

Passaggio da altra terapia e associazione

• Dalle compresse di gliclazide da 80 mg: una compressa da 80 mg è paragonabile a una compressa a rilascio modificato da 30 mg, quindi il passaggio può essere effettuato con un attento monitoraggio ematico.
• Da un altro antidiabetico orale: si tiene conto della dose e dell’emivita del medicinale precedente e in genere non è necessario un periodo di transizione. Iniziare con 30 mg e adattare come sopra. Quando si sostituisce una sulfonilurea a emivita lunga, possono essere necessari alcuni giorni senza trattamento per evitare un effetto additivo che potrebbe causare ipoglicemia.
• Trattamento in associazione: il gliclazide può essere associato a biguanidi, inibitori dell’alfa-glucosidasi o insulina. Se la glicemia non è adeguatamente controllata con gliclazide 30 mg, si può aggiungere l’insulina sotto stretto controllo medico.

Popolazioni speciali

• Anziani: stessa posologia dei pazienti di età inferiore a 65 anni.
• Compromissione renale: nella compromissione da lieve a moderata si può usare la posologia abituale con un attento monitoraggio, come confermato dagli studi clinici. La compromissione grave è una controindicazione.
• Pazienti a rischio di ipoglicemia: nei pazienti denutriti o malnutriti, in quelli con disturbi endocrini gravi o scarsamente compensati (ipopituitarismo, ipotiroidismo, insufficienza adrenocorticotropa), in quelli che concludono un trattamento corticosteroideo prolungato e/o ad alte dosi e in quelli con grave malattia vascolare (grave coronaropatia o malattia carotidea, malattia vascolare diffusa), iniziare con la dose minima giornaliera di 30 mg.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite; non sono disponibili dati nei bambini.

Dose dimenticata

Se si dimentica una dose, non aumentare la dose del giorno successivo.

Ipoglicemia

• Prescrivere solo ai pazienti che mangiano regolarmente, compresa la colazione. L’assunzione regolare di carboidrati è importante perché l’ipoglicemia è più probabile se un pasto viene ritardato, se si mangia troppo poco o se il cibo è povero di carboidrati. Il rischio è maggiore con diete ipocaloriche, dopo esercizio fisico prolungato o intenso, dopo assunzione di alcol o quando si associano più medicinali ipoglicemizzanti.
• Gli episodi possono essere gravi e prolungati; possono essere necessari il ricovero in ospedale e la somministrazione di glucosio per diversi giorni.
• I fattori che aumentano il rischio comprendono un paziente che rifiuta o non è in grado di collaborare (in particolare gli anziani), la malnutrizione, i pasti irregolari o saltati, il digiuno, uno squilibrio tra esercizio fisico e assunzione di carboidrati, l’insufficienza renale, l’insufficienza epatica grave, il sovradosaggio, alcuni disturbi endocrini (disturbi della tiroide, ipopituitarismo, insufficienza surrenalica) e alcune terapie concomitanti.
• I pazienti e le loro famiglie devono essere informati sul rischio, sui sintomi e sul trattamento dell’ipoglicemia, sulle situazioni predisponenti e sull’importanza della dieta, dell’esercizio fisico regolare e del monitoraggio regolare della glicemia.

Compromissione renale ed epatica

La farmacocinetica e/o la farmacodinamica del gliclazide possono modificarsi nell’insufficienza epatica o renale grave. L’ipoglicemia in questi pazienti può essere prolungata e richiede un trattamento appropriato.

Scarso controllo glicemico e fallimento secondario

Il controllo glicemico può essere influenzato dai preparati a base di erba di San Giovanni, dalla febbre, da traumi, infezioni o interventi chirurgici; in tali casi può essere necessaria l’insulina. L’effetto ipoglicemizzante dei medicinali antidiabetici orali, compreso il gliclazide, diminuisce nel tempo in molti pazienti, per la progressione del diabete o per una risposta più debole (fallimento secondario). Prima di concludere che si tratti di fallimento secondario, verificare che la dose e l’aderenza alla dieta siano adeguate.

Alterazioni della glicemia con i fluorochinoloni

Ipoglicemia e iperglicemia sono state segnalate in pazienti diabetici che assumevano fluorochinoloni, soprattutto anziani. Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia quando il gliclazide e un fluorochinolone vengono usati insieme.

Esami di laboratorio

Per valutare il controllo glicemico si misura l’emoglobina glicata (e la glicemia a digiuno); può essere utile anche l’automonitoraggio della glicemia.

Deficit di G6PD e porfiria

• Le sulfoniluree possono causare anemia emolitica nei pazienti con deficit di G6PD. Si deve prestare attenzione in questi pazienti e prendere in considerazione un trattamento che non sia una sulfonilurea.
• Sono stati descritti casi di porfiria acuta con altre sulfoniluree in pazienti con porfiria.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: non ci sono dati, o sono limitati (meno di 300 gravidanze), sul gliclazide. Non è risultato teratogeno negli animali. Per precauzione, è preferibile evitare il gliclazide in gravidanza. Il diabete deve essere controllato prima del concepimento per ridurre il rischio di malformazioni congenite legate al diabete non controllato. I medicinali ipoglicemizzanti orali non sono raccomandati; l’insulina è la prima scelta e il trattamento deve essere sostituito con l’insulina prima di cercare di concepire o non appena si scopre la gravidanza.
• Allattamento: non è noto se il gliclazide o i suoi metaboliti passino nel latte materno. A causa del rischio di ipoglicemia neonatale, è controindicato nelle madri che allattano.
• Fertilità: non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità o sulla funzione riproduttiva in ratti femmina e maschio.

Effetti sulla guida

Il gliclazide non ha alcuna influenza o ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. I pazienti devono essere in grado di riconoscere i sintomi dell’ipoglicemia e prestare attenzione quando guidano o usano macchinari, soprattutto all’inizio del trattamento.

Le compresse non richiedono particolari condizioni di conservazione. Sono fornite in blister di alluminio/PVC in astucci di cartone; non tutte le confezioni potrebbero essere commercializzate. Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

3 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx). Le compresse a rilascio modificato di gliclazide si assumono a casa, quindi vengono fornite al paziente o alla clinica curante su prescrizione.