Gliclazida

A gliclazida é uma sulfonilureia hipoglicemiante para uso oral. O seu RCM refere que se distingue de compostos relacionados por um anel heterocíclico que contém azoto, com uma ligação endocíclica. Reduz a glucose no sangue ao estimular a secreção de insulina pelas células beta das ilhotas de Langerhans e, além desta ação metabólica, tem propriedades hemovasculares.

Mecanismo de ação

• Libertação de insulina: a gliclazida liga-se ao recetor das sulfonilureias (SUR1) da célula beta e fecha os canais de potássio sensíveis ao ATP. A célula despolariza-se, os canais de cálcio dependentes da voltagem abrem-se e o cálcio que entra desencadeia a exocitose dos grânulos de insulina.
• Efeito na diabetes tipo 2: restabelece o primeiro pico de secreção de insulina em resposta à glucose e aumenta a segunda fase. A resposta insulínica a uma refeição ou à glucose aumenta significativamente, e o aumento da secreção pós-prandial de insulina e de péptido C persiste após dois anos de tratamento.
• Propriedades hemovasculares: a gliclazida reduz a microtrombose através de dois mecanismos que podem estar envolvidos nas complicações da diabetes: inibição parcial da agregação e da adesão plaquetárias, com menores marcadores de ativação plaquetária (beta-tromboglobulina e tromboxano B2), e um efeito na atividade fibrinolítica do endotélio vascular, com aumento da atividade do tPA.

Farmacocinética

• Absorção (comprimido de libertação modificada de 30 mg): os níveis plasmáticos aumentam progressivamente durante as primeiras 6 horas e atingem um patamar entre as 6 e as 12 horas após a dose. A variabilidade intraindividual é baixa. A gliclazida é completamente absorvida, e os alimentos não afetam a velocidade nem a extensão da absorção.
• Distribuição: a ligação às proteínas plasmáticas é de cerca de 95% e o volume de distribuição é de cerca de 30 litros. Uma dose diária única do comprimido de 30 mg mantém concentrações plasmáticas eficazes durante 24 horas.
• Metabolismo: principalmente hepático. Menos de 1% do fármaco surge inalterado na urina, e não foram detetados metabolitos ativos no plasma.
• Eliminação: excretada principalmente na urina sob a forma de metabolitos, com uma semivida de eliminação de 12 a 20 horas.
• Linearidade: a área sob a curva de concentração-tempo está linearmente relacionada com a dose até 120 mg.
• Populações especiais: não foram observadas alterações clinicamente significativas na farmacocinética em doentes idosos.

• Diabetes mellitus tipo 2 (não insulinodependente) em adultos, quando as medidas dietéticas, o exercício físico e a perda de peso isoladamente não são suficientes para controlar a glucose no sangue.

Esta página segue o RCM espanhol (AEMPS) do comprimido de libertação modificada de 30 mg. Outros produtos de gliclazida autorizados a nível nacional, como os comprimidos de 80 mg que o RCM menciona ao descrever uma mudança de tratamento, têm os seus próprios RCM, e as dosagens, as doses e a redação podem diferir.

• Hipersensibilidade à gliclazida, a qualquer um dos excipientes, ou a outras sulfonilureias ou sulfonamidas.
• Diabetes tipo 1.
• Pré-coma e coma diabéticos, e cetoacidose diabética.
• Insuficiência renal ou hepática grave; nestes casos, recomenda-se insulina.
• Tratamento com miconazol.
• Amamentação.

O RCM descreve as reações por tipo e não atribui categorias de frequência. A reação mais frequente é a hipoglicemia.

• Hipoglicemia: tal como com outras sulfonilureias, pode ocorrer quando as refeições são irregulares e especialmente quando se omitem refeições. Os sintomas incluem cefaleia, fome intensa, náuseas, vómitos, lassidão, perturbações do sono, nervosismo, agressividade, má concentração, diminuição do estado de alerta e reações lentas, depressão, confusão, perturbações visuais e da fala, afasia, tremor, paresia, alterações sensoriais, tonturas, sensação de impotência, perda de autocontrolo, delírio, convulsões, respiração superficial, bradicardia, sonolência e perda de consciência, que podem terminar em coma e morte. Podem também surgir sinais de contrarregulação adrenérgica: sudação, pele húmida e pegajosa, ansiedade, taquicardia, hipertensão, palpitações, angina de peito e arritmias cardíacas. Os sintomas costumam desaparecer após a ingestão de hidratos de carbono (açúcar); os adoçantes artificiais não têm efeito. A hipoglicemia pode voltar mesmo após um alívio inicial, e um episódio grave ou prolongado requer tratamento médico imediato ou hospitalização.
• Doenças gastrointestinais: dor abdominal, náuseas, vómitos, dispepsia, diarreia e obstipação. Podem ser evitadas ou reduzidas tomando a gliclazida ao pequeno-almoço.
• Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos (notificadas com menor frequência): erupção cutânea, prurido, urticária, angioedema, eritema, erupção maculopapular, reações bolhosas (incluindo síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e doenças bolhosas autoimunes) e, excecionalmente, reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS).
• Doenças do sangue e do sistema linfático (raras): anemia, leucopenia, trombocitopenia e granulocitopenia, que geralmente revertem quando o tratamento é interrompido.
• Afeções hepatobiliares: aumento das enzimas hepáticas (AST, ALT, fosfatase alcalina) ou hepatite, em casos isolados. O tratamento deve ser interrompido se surgir icterícia colestática; estes achados costumam resolver-se após a interrupção.
• Afeções oculares: perturbações visuais transitórias, especialmente no início do tratamento, devido a alterações da glucose no sangue.
• Efeitos de classe (observados com outras sulfonilureias): eritrocitopenia, agranulocitose, anemia hemolítica, pancitopenia, vasculite alérgica, hiponatremia, aumento das enzimas hepáticas e até alteração da função hepática (com colestase e icterícia) e hepatite, que regrediram após a suspensão ou, em casos isolados, evoluíram para insuficiência hepática com risco de vida.

Associação contraindicada

• Miconazol (sistémico, gel oral): aumenta o efeito hipoglicemiante, com possíveis sintomas hipoglicémicos ou mesmo coma.

Associações não recomendadas

• Fenilbutazona (sistémica): aumenta o efeito hipoglicemiante das sulfonilureias (desloca-as das proteínas plasmáticas e/ou reduz a sua eliminação). É preferível outro anti-inflamatório; caso contrário, avisar o doente, insistir na automonitorização da glucose no sangue e ajustar a dose, se necessário, durante e após o tratamento anti-inflamatório.
• Álcool: aumenta a reação hipoglicémica (por inibição das reações compensatórias) e pode levar a coma hipoglicémico. Evitar o álcool e os medicamentos que contêm álcool.
• Danazol: tem um efeito diabetogénico. Se não puder ser evitado, avisar o doente, monitorizar a glucose no sangue e na urina e ajustar a dose do antidiabético durante e após o danazol.

Associações que requerem precauções (pode ocorrer hipoglicemia)

• Outros antidiabéticos (insulinas, acarbose, metformina, tiazolidinedionas, inibidores da DPP-4, agonistas do recetor do GLP-1), bloqueadores beta, fluconazol, inibidores da ECA (captopril, enalapril), antagonistas dos recetores H2, inibidores da MAO, sulfonamidas, claritromicina e anti-inflamatórios não esteroides.

Associações que requerem precauções (a glucose no sangue pode aumentar)

• Clorpromazina (doses elevadas, acima de 100 mg por dia): aumenta a glucose no sangue ao reduzir a libertação de insulina.
• Glucocorticoides (sistémicos e locais: intra-articulares, cutâneos, retais) e tetracosactida: aumentam a glucose no sangue, com possível cetose. Insistir na monitorização da glucose, particularmente no início.
• Ritodrina, salbutamol e terbutalina (intravenosos): aumentam a glucose no sangue através de efeitos agonistas beta-2; pode ser necessária insulina.
• Erva de São João (Hypericum perforatum): reduz a exposição à gliclazida. Insistir na monitorização da glucose no sangue.

Outros

• Fluoroquinolonas: foram notificadas alterações da glucose no sangue, tanto hipoglicemia como hiperglicemia, especialmente em doentes idosos. Monitorizar cuidadosamente a glucose no sangue quando utilizadas em conjunto.
• Anticoagulantes (varfarina e outros): as sulfonilureias podem potenciar o efeito anticoagulante, pelo que pode ser necessário ajustar a dose do anticoagulante.
• Alimentos: uma ingestão alimentar constante reduz o risco de hipoglicemia.

Os comprimidos de libertação modificada de gliclazida 30 mg são tomados por via oral numa dose única diária ao pequeno-almoço. O comprimido ou os comprimidos devem ser engolidos inteiros. Tal como com todos os medicamentos hipoglicemiantes, o prescritor ajusta a dose à resposta metabólica (glucose no sangue e HbA1c).

Dose recomendada

• Intervalo: 1 a 4 comprimidos por dia, ou seja, 30 a 120 mg, numa dose oral única ao pequeno-almoço.
• Dose inicial: 30 mg por dia. Se a glucose no sangue estiver adequadamente controlada, esta dose pode ser utilizada como manutenção.
• Titulação: se o controlo for inadequado, a dose pode ser aumentada gradualmente para 60, 90 ou 120 mg por dia. Deixar pelo menos 1 mês entre os aumentos, exceto nos doentes cuja glucose no sangue não desceu após duas semanas de tratamento; a dose pode então ser aumentada no final da segunda semana.
• Máximo: 120 mg por dia.

Mudança de tratamento e associação

• A partir de comprimidos de gliclazida de 80 mg: um comprimido de 80 mg é comparável a um comprimido de libertação modificada de 30 mg, pelo que a mudança pode ser feita com uma monitorização sanguínea cuidadosa.
• A partir de outro antidiabético oral: têm-se em conta a dose e a semivida do medicamento anterior, e geralmente não é necessário um período de transição. Começar com 30 mg e ajustar como acima indicado. Ao substituir uma sulfonilureia de semivida longa, podem ser necessários vários dias sem tratamento para evitar um efeito aditivo que poderia causar hipoglicemia.
• Tratamento combinado: a gliclazida pode ser associada a biguanidas, inibidores da alfa-glucosidase ou insulina. Se a glucose no sangue não estiver adequadamente controlada com gliclazida 30 mg, pode acrescentar-se insulina sob apertada vigilância médica.

Populações especiais

• Idosos: mesma posologia que nos doentes com menos de 65 anos.
• Compromisso renal: no compromisso ligeiro a moderado, pode utilizar-se a posologia habitual com monitorização cuidadosa, tal como confirmado em ensaios clínicos. O compromisso grave é uma contraindicação.
• Doentes em risco de hipoglicemia: nos doentes subnutridos ou malnutridos, nos que têm doenças endócrinas graves ou mal compensadas (hipopituitarismo, hipotiroidismo, insuficiência adrenocorticotrópica), nos que estão a terminar um tratamento prolongado e/ou com doses elevadas de corticosteroides e nos que têm doença vascular grave (doença coronária ou carotídea grave, doença vascular difusa), começar com a dose diária mínima de 30 mg.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia não foram estabelecidas; não existem dados em crianças.

Dose esquecida

Se uma dose for esquecida, não aumentar a dose do dia seguinte.

Hipoglicemia

• Prescrever apenas a doentes que comam regularmente, incluindo o pequeno-almoço. A ingestão regular de hidratos de carbono é importante, porque a hipoglicemia é mais provável se uma refeição for atrasada, se se comer muito pouco ou se a comida for pobre em hidratos de carbono. O risco é maior com dietas hipocalóricas, após exercício prolongado ou intenso, após álcool ou quando se associam vários medicamentos hipoglicemiantes.
• Os episódios podem ser graves e prolongados; podem ser necessárias hospitalização e glucose durante vários dias.
• Os fatores que aumentam o risco incluem um doente que se recusa ou não consegue cooperar (particularmente os idosos), a malnutrição, refeições irregulares ou omitidas, o jejum, um desequilíbrio entre o exercício e a ingestão de hidratos de carbono, a insuficiência renal, a insuficiência hepática grave, a sobredosagem, algumas doenças endócrinas (doenças da tiroide, hipopituitarismo, insuficiência suprarrenal) e algumas medicações concomitantes.
• Os doentes e as suas famílias devem ser informados sobre o risco, os sintomas e o tratamento da hipoglicemia, as situações predisponentes e a importância da dieta, do exercício regular e da monitorização regular da glucose no sangue.

Compromisso renal e hepático

A farmacocinética e/ou a farmacodinâmica da gliclazida podem alterar-se na insuficiência hepática ou renal grave. A hipoglicemia nestes doentes pode ser prolongada e requer tratamento adequado.

Controlo glicémico insuficiente e falência secundária

O controlo glicémico pode ser afetado por preparações de erva de São João, febre, traumatismo, infeção ou cirurgia; pode então ser necessária insulina. O efeito de redução da glucose no sangue dos medicamentos antidiabéticos orais, incluindo a gliclazida, diminui com o tempo em muitos doentes, pela progressão da diabetes ou por uma resposta mais fraca (falência secundária). Antes de concluir que existe falência secundária, verificar se a dose e o cumprimento da dieta são adequados.

Alterações da glucose no sangue com fluoroquinolonas

Foram notificadas hipoglicemia e hiperglicemia em doentes diabéticos a tomar fluoroquinolonas, especialmente idosos. Recomenda-se uma monitorização cuidadosa da glucose no sangue quando a gliclazida e uma fluoroquinolona são utilizadas em conjunto.

Análises laboratoriais

Mede-se a hemoglobina glicosilada (e a glucose plasmática em jejum) para avaliar o controlo glicémico, e a automonitorização da glucose no sangue também pode ajudar.

Défice de G6PD e porfiria

• As sulfonilureias podem causar anemia hemolítica em doentes com défice de G6PD. Deve ter-se cuidado nestes doentes e considerar-se um tratamento que não seja uma sulfonilureia.
• Foram descritos casos de porfiria aguda com outras sulfonilureias em doentes com porfiria.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: não existem dados, ou são limitados (menos de 300 gravidezes), sobre a gliclazida. Não foi teratogénica em animais. Como precaução, é preferível evitar a gliclazida na gravidez. A diabetes deve ser controlada antes da conceção para reduzir o risco de malformações congénitas associadas à diabetes não controlada. Os hipoglicemiantes orais não são recomendados; a insulina é a primeira escolha, e o tratamento deve ser mudado para insulina antes de tentar engravidar ou logo que a gravidez seja descoberta.
• Amamentação: não se sabe se a gliclazida ou os seus metabolitos passam para o leite materno. Devido ao risco de hipoglicemia neonatal, está contraindicada em mães que amamentam.
• Fertilidade: não se observou qualquer efeito na fertilidade ou na função reprodutora em ratos fêmea e macho.

Efeitos sobre a condução

A gliclazida não tem influência ou tem uma influência desprezável na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes devem ser capazes de reconhecer os sintomas da hipoglicemia e ter cuidado ao conduzir ou utilizar máquinas, especialmente no início do tratamento.

Os comprimidos não necessitam de condições especiais de conservação. São fornecidos em blisters de alumínio/PVC em embalagens de cartão; é possível que nem todas as dimensões de embalagem sejam comercializadas. Manter fora da vista e do alcance das crianças.

3 anos. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Apenas mediante receita médica (Rx). Os comprimidos de libertação modificada de gliclazida são tomados em casa, pelo que são fornecidos, mediante receita médica, ao doente ou à clínica que o trata.