Gliclazide

Le gliclazide est un sulfamide hypoglycémiant utilisé par voie orale. Son RCP indique qu’il se distingue des composés apparentés par un hétérocycle azoté comportant une liaison endocyclique. Il abaisse la glycémie en stimulant la sécrétion d’insuline par les cellules bêta des îlots de Langerhans et, outre cette action métabolique, possède des propriétés hémovasculaires.

Mécanisme d’action

• Libération d’insuline : le gliclazide se lie au récepteur des sulfonylurées (SUR1) de la cellule bêta et ferme les canaux potassiques ATP-dépendants. La cellule se dépolarise, les canaux calciques voltage-dépendants s’ouvrent et le calcium qui pénètre déclenche l’exocytose des granules d’insuline.
• Effet dans le diabète de type 2 : il rétablit le premier pic de sécrétion d’insuline en réponse au glucose et augmente la seconde phase. La réponse insulinique à un repas ou au glucose augmente de façon significative, et l’augmentation de la sécrétion postprandiale d’insuline et de peptide C persiste après deux ans de traitement.
• Propriétés hémovasculaires : le gliclazide diminue la microthrombose par deux mécanismes pouvant être impliqués dans les complications du diabète : une inhibition partielle de l’agrégation et de l’adhésion plaquettaires, avec une diminution des marqueurs d’activation plaquettaire (bêta-thromboglobuline et thromboxane B2), et une action sur l’activité fibrinolytique de l’endothélium vasculaire, avec une augmentation de l’activité du tPA.

Pharmacocinétique

• Absorption (comprimé à libération modifiée de 30 mg) : les concentrations plasmatiques augmentent progressivement pendant les 6 premières heures et atteignent un plateau entre 6 et 12 heures après la prise. La variabilité intra-individuelle est faible. Le gliclazide est complètement absorbé, et les aliments n’affectent ni la vitesse ni le degré d’absorption.
• Distribution : la liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 95 % et le volume de distribution d’environ 30 litres. Une prise quotidienne unique du comprimé de 30 mg maintient des concentrations plasmatiques efficaces pendant 24 heures.
• Métabolisme : principalement hépatique. Moins de 1 % du médicament apparaît inchangé dans les urines, et aucun métabolite actif n’a été détecté dans le plasma.
• Élimination : excrété principalement dans les urines sous forme de métabolites, avec une demi-vie d’élimination de 12 à 20 heures.
• Linéarité : l’aire sous la courbe concentration-temps est linéairement liée à la dose jusqu’à 120 mg.
• Populations particulières : aucune modification cliniquement significative de la pharmacocinétique n’a été observée chez les sujets âgés.

• Diabète de type 2 (non insulino-dépendant) chez l’adulte, lorsque les mesures diététiques, l’exercice physique et la perte de poids seuls ne suffisent pas à contrôler la glycémie.

Cette page suit le RCP espagnol (AEMPS) du comprimé à libération modifiée de 30 mg. Les autres produits à base de gliclazide autorisés au niveau national, comme les comprimés à 80 mg que le RCP mentionne lorsqu’il décrit un relais, ont leurs propres RCP, et les dosages, les posologies et le libellé peuvent différer.

• Hypersensibilité au gliclazide, à l’un des excipients, ou à d’autres sulfonylurées ou sulfamides.
• Diabète de type 1.
• Pré-coma et coma diabétiques, et acidocétose diabétique.
• Insuffisance rénale ou hépatique sévère ; l’insuline est recommandée dans ces cas.
• Traitement par le miconazole.
• Allaitement.

Le RCP décrit les réactions par type et n’attribue pas de classes de fréquence. La réaction la plus fréquente est l’hypoglycémie.

• Hypoglycémie : comme avec les autres sulfonylurées, elle peut survenir lorsque les repas sont irréguliers et surtout lorsqu’ils sont sautés. Les symptômes comprennent : céphalées, faim intense, nausées, vomissements, lassitude, troubles du sommeil, nervosité, agressivité, troubles de la concentration, diminution de la vigilance et ralentissement des réactions, dépression, confusion, troubles visuels et troubles de la parole, aphasie, tremblements, parésie, troubles sensoriels, vertiges, sentiment d’impuissance, perte de maîtrise de soi, délire, convulsions, respiration superficielle, bradycardie, somnolence et perte de conscience, pouvant aboutir à un coma et au décès. Des signes de contre-régulation adrénergique peuvent également apparaître : sueurs, peau moite, anxiété, tachycardie, hypertension, palpitations, angor et arythmies cardiaques. Les symptômes disparaissent généralement après la prise de glucides (sucre) ; les édulcorants artificiels n’ont aucun effet. L’hypoglycémie peut réapparaître même après une amélioration initiale, et un épisode sévère ou prolongé nécessite un traitement médical immédiat ou une hospitalisation.
• Affections gastro-intestinales : douleur abdominale, nausées, vomissements, dyspepsie, diarrhée et constipation. Elles peuvent être évitées ou réduites en prenant le gliclazide au petit déjeuner.
• Affections de la peau et du tissu sous-cutané (rapportées moins souvent) : rash, prurit, urticaire, angioedème, érythème, éruption maculo-papuleuse, réactions bulleuses (y compris syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique et maladies bulleuses auto-immunes) et, exceptionnellement, éruption médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS).
• Affections hématologiques et du système lymphatique (rares) : anémie, leucopénie, thrombopénie et granulocytopénie, qui sont généralement réversibles à l’arrêt du traitement.
• Affections hépatobiliaires : élévation des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, phosphatases alcalines) ou hépatite, dans des cas isolés. Le traitement doit être arrêté en cas d’apparition d’un ictère cholestatique ; ces anomalies disparaissent généralement à l’arrêt.
• Affections oculaires : troubles visuels transitoires, surtout en début de traitement, dus aux variations de la glycémie.
• Effets de classe (observés avec d’autres sulfonylurées) : érythrocytopénie, agranulocytose, anémie hémolytique, pancytopénie, vascularite allergique, hyponatrémie, élévation des enzymes hépatiques et même altération de la fonction hépatique (avec cholestase et ictère) et hépatite, qui ont régressé à l’arrêt ou, dans des cas isolés, ont évolué vers une insuffisance hépatique engageant le pronostic vital.

Association contre-indiquée

• Miconazole (voie systémique, gel buccal) : augmente l’effet hypoglycémiant, avec possibilité de symptômes hypoglycémiques voire de coma.

Associations déconseillées

• Phénylbutazone (voie systémique) : augmente l’effet hypoglycémiant des sulfonylurées (les déplace de leur liaison aux protéines plasmatiques et/ou réduit leur élimination). Un autre anti-inflammatoire est préférable ; sinon, prévenir le patient, insister sur l’autosurveillance de la glycémie et adapter si besoin la dose pendant et après le traitement anti-inflammatoire.
• Alcool : augmente la réaction hypoglycémique (en inhibant les réactions de compensation) et peut conduire au coma hypoglycémique. Éviter l’alcool et les médicaments contenant de l’alcool.
• Danazol : a un effet diabétogène. Si l’association ne peut être évitée, prévenir le patient, surveiller la glycémie et la glycosurie, et adapter la dose de l’antidiabétique pendant et après le danazol.

Associations nécessitant des précautions d’emploi (une hypoglycémie peut survenir)

• Autres antidiabétiques (insulines, acarbose, metformine, thiazolidinediones, inhibiteurs de la DPP-4, agonistes des récepteurs du GLP-1), bêta-bloquants, fluconazole, inhibiteurs de l’enzyme de conversion (captopril, énalapril), antagonistes des récepteurs H2, inhibiteurs de la MAO, sulfamides, clarithromycine et anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Associations nécessitant des précautions d’emploi (la glycémie peut augmenter)

• Chlorpromazine (doses élevées, supérieures à 100 mg par jour) : augmente la glycémie en diminuant la libération d’insuline.
• Glucocorticoïdes (voie systémique et locale : intra-articulaire, cutanée, rectale) et tétracosactide : augmentent la glycémie, avec possibilité de cétose. Insister sur la surveillance de la glycémie, surtout en début de traitement.
• Ritodrine, salbutamol et terbutaline (voie intraveineuse) : augmentent la glycémie par leurs effets agonistes bêta-2 ; une insulinothérapie peut être nécessaire.
• Millepertuis (Hypericum perforatum) : diminue l’exposition au gliclazide. Insister sur la surveillance de la glycémie.

Autres

• Fluoroquinolones : des troubles de la glycémie, hypoglycémie comme hyperglycémie, ont été rapportés, surtout chez les patients âgés. Surveiller attentivement la glycémie en cas d’association.
• Anticoagulants (warfarine et autres) : les sulfonylurées peuvent potentialiser l’effet anticoagulant, de sorte que la dose de l’anticoagulant peut devoir être ajustée.
• Aliments : une prise alimentaire régulière réduit le risque d’hypoglycémie.

Les comprimés à libération modifiée de gliclazide 30 mg se prennent par voie orale en une seule prise quotidienne au petit déjeuner. Le ou les comprimés doivent être avalés entiers. Comme pour tout médicament hypoglycémiant, le prescripteur adapte la dose à la réponse métabolique (glycémie et HbA1c).

Dose recommandée

• Fourchette : de 1 à 4 comprimés par jour, soit de 30 à 120 mg, en une seule prise orale au petit déjeuner.
• Dose initiale : 30 mg par jour. Si la glycémie est correctement contrôlée, cette dose peut être utilisée comme traitement d’entretien.
• Titration : si le contrôle est insuffisant, la dose peut être augmentée par paliers successifs à 60, 90 ou 120 mg par jour. Respecter un intervalle d’au moins 1 mois entre les augmentations, sauf chez les patients dont la glycémie n’a pas diminué après deux semaines de traitement ; la dose peut alors être augmentée à la fin de la deuxième semaine.
• Maximum : 120 mg par jour.

Relais et association

• À partir des comprimés de gliclazide 80 mg : un comprimé de 80 mg est comparable à un comprimé à libération modifiée de 30 mg ; le relais peut donc être effectué sous réserve d’une surveillance sanguine attentive.
• À partir d’un autre antidiabétique oral : on tient compte de la dose et de la demi-vie du médicament précédent, et une période de transition n’est en général pas nécessaire. Commencer par 30 mg et ajuster comme indiqué ci-dessus. Lors du remplacement d’un sulfamide hypoglycémiant à demi-vie longue, plusieurs jours sans traitement peuvent être nécessaires pour éviter un effet additif susceptible de provoquer une hypoglycémie.
• Traitement associé : le gliclazide peut être associé à des biguanides, à des inhibiteurs de l’alpha-glucosidase ou à l’insuline. Si la glycémie n’est pas suffisamment contrôlée par le gliclazide 30 mg, l’insuline peut être ajoutée sous stricte surveillance médicale.

Populations particulières

• Sujets âgés : même schéma posologique que chez les patients de moins de 65 ans.
• Insuffisance rénale : en cas d’insuffisance légère à modérée, le schéma posologique habituel peut être utilisé avec une surveillance attentive, comme confirmé par les essais cliniques. L’insuffisance sévère est une contre-indication.
• Patients à risque d’hypoglycémie : chez les patients dénutris ou mal nourris, ceux ayant une atteinte endocrinienne sévère ou mal compensée (insuffisance hypophysaire, hypothyroïdie, insuffisance corticotrope), ceux qui arrêtent une corticothérapie prolongée et/ou à forte dose, et ceux ayant une atteinte vasculaire sévère (coronaropathie sévère, atteinte carotidienne sévère, atteinte vasculaire diffuse), commencer par la dose minimale quotidienne de 30 mg.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies ; aucune donnée n’est disponible chez l’enfant.

Dose oubliée

En cas d’oubli d’une dose, ne pas augmenter la dose du lendemain.

Hypoglycémie

• Ne prescrire qu’aux patients qui s’alimentent régulièrement, petit déjeuner compris. Un apport régulier en glucides est important, car l’hypoglycémie est plus probable si un repas est retardé, si l’alimentation est insuffisante ou pauvre en glucides. Le risque est plus élevé avec les régimes hypocaloriques, après un exercice prolongé ou intense, après une consommation d’alcool, ou lorsque plusieurs médicaments hypoglycémiants sont associés.
• Les épisodes peuvent être sévères et prolongés ; une hospitalisation et l’administration de glucose pendant plusieurs jours peuvent être nécessaires.
• Les facteurs qui augmentent le risque comprennent un patient qui refuse ou n’est pas en mesure de coopérer (en particulier les personnes âgées), la dénutrition, les repas irréguliers ou sautés, le jeûne, un déséquilibre entre l’exercice et l’apport en glucides, l’insuffisance rénale, l’insuffisance hépatique sévère, le surdosage, certains troubles endocriniens (troubles thyroïdiens, insuffisance hypophysaire, insuffisance surrénale) et certains traitements concomitants.
• Les patients et leurs familles doivent être informés du risque, des symptômes et du traitement de l’hypoglycémie, des situations prédisposantes, ainsi que de l’importance du régime alimentaire, de l’exercice régulier et de la surveillance régulière de la glycémie.

Insuffisance rénale et hépatique

La pharmacocinétique et/ou la pharmacodynamie du gliclazide peuvent être modifiées en cas d’insuffisance hépatique ou rénale sévère. L’hypoglycémie chez ces patients peut être prolongée et nécessite un traitement approprié.

Équilibre glycémique insuffisant et échec secondaire

L’équilibre glycémique peut être perturbé par les préparations à base de millepertuis, la fièvre, un traumatisme, une infection ou une intervention chirurgicale ; de l’insuline peut alors être nécessaire. L’effet hypoglycémiant des antidiabétiques oraux, y compris le gliclazide, diminue avec le temps chez de nombreux patients, du fait de la progression du diabète ou d’une réponse moins marquée (échec secondaire). Avant de conclure à un échec secondaire, vérifier que la dose et l’observance du régime alimentaire sont adéquates.

Troubles de la glycémie avec les fluoroquinolones

Des hypoglycémies et des hyperglycémies ont été rapportées chez des patients diabétiques prenant des fluoroquinolones, surtout chez les personnes âgées. Une surveillance attentive de la glycémie est recommandée lorsque le gliclazide et une fluoroquinolone sont utilisés ensemble.

Examens de laboratoire

L’hémoglobine glyquée (et la glycémie à jeun) est mesurée pour évaluer l’équilibre glycémique, et l’autosurveillance de la glycémie peut également être utile.

Déficit en G6PD et porphyrie

• Les sulfonylurées peuvent provoquer une anémie hémolytique chez les patients présentant un déficit en G6PD. La prudence est de mise chez ces patients, et un traitement qui n’est pas une sulfonylurée doit être envisagé.
• Des cas de porphyrie aiguë ont été décrits avec d’autres sulfonylurées chez des patients atteints de porphyrie.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : il n’existe pas de données, ou elles sont limitées (moins de 300 grossesses), sur le gliclazide. Il n’était pas tératogène chez l’animal. Par précaution, il est préférable d’éviter le gliclazide pendant la grossesse. Le diabète doit être équilibré avant la conception afin de réduire le risque de malformations congénitales liées à un diabète non contrôlé. Les hypoglycémiants oraux ne sont pas recommandés ; l’insuline est le premier choix, et le traitement doit être remplacé par l’insuline avant d’essayer de concevoir ou dès que la grossesse est découverte.
• Allaitement : on ignore si le gliclazide ou ses métabolites passent dans le lait maternel. En raison du risque d’hypoglycémie néonatale, il est contre-indiqué chez les mères qui allaitent.
• Fertilité : aucun effet sur la fertilité ni sur la fonction de reproduction n’a été observé chez les rats femelles et mâles.

Effet sur la conduite

Le gliclazide n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être capables de reconnaître les symptômes de l’hypoglycémie et faire preuve de prudence en conduisant ou en utilisant des machines, surtout en début de traitement.

Les comprimés ne nécessitent aucune condition particulière de conservation. Ils sont fournis en plaquettes aluminium/PVC sous boîte en carton ; toutes les tailles de conditionnement peuvent ne pas être commercialisées. Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

3 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption figurant sur l’emballage.

Sur ordonnance uniquement (Rx). Les comprimés à libération modifiée de gliclazide se prennent à domicile ; ils sont donc fournis, sur ordonnance, au patient ou à la clinique qui le traite.