Gliclazid

Gliclazid ist ein blutzuckersenkender Sulfonylharnstoff zur oralen Anwendung. Laut seiner Fachinformation unterscheidet es sich von verwandten Substanzen durch einen stickstoffhaltigen heterozyklischen Ring mit einer endozyklischen Bindung. Es senkt den Blutzucker, indem es die Insulinsekretion aus den Betazellen der Langerhans-Inseln anregt, und besitzt neben dieser metabolischen Wirkung hämovaskuläre Eigenschaften.

Wirkmechanismus

• Insulinfreisetzung: Gliclazid bindet an den Sulfonylharnstoff-Rezeptor (SUR1) der Betazelle und schließt ATP-sensitive Kaliumkanäle. Die Zelle depolarisiert, spannungsabhängige Calciumkanäle öffnen sich, und das einströmende Calcium löst die Exozytose der Insulingranula aus.
• Wirkung bei Typ-2-Diabetes: Es stellt den ersten Peak der Insulinsekretion als Reaktion auf Glucose wieder her und verstärkt die zweite Phase. Die Insulinantwort auf eine Mahlzeit oder auf Glucose nimmt deutlich zu, und die Zunahme der postprandialen Insulin- und C-Peptid-Sekretion bleibt nach zwei Jahren Behandlung bestehen.
• Hämovaskuläre Eigenschaften: Gliclazid verringert die Mikrothrombose über zwei Mechanismen, die an diabetischen Komplikationen beteiligt sein können: eine teilweise Hemmung der Thrombozytenaggregation und -adhäsion mit niedrigeren Markern der Thrombozytenaktivierung (Beta-Thromboglobulin und Thromboxan B2) sowie eine Wirkung auf die fibrinolytische Aktivität des Gefäßendothels mit erhöhter tPA-Aktivität.

Pharmakokinetik

• Resorption (30-mg-Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung): Die Plasmaspiegel steigen in den ersten 6 Stunden kontinuierlich an und erreichen zwischen 6 und 12 Stunden nach der Einnahme ein Plateau. Die intraindividuelle Variabilität ist gering. Gliclazid wird vollständig resorbiert, und Nahrung beeinflusst weder Geschwindigkeit noch Ausmaß der Resorption.
• Verteilung: Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 95 %, das Verteilungsvolumen etwa 30 Liter. Eine tägliche Einzeldosis der 30-mg-Tablette hält über 24 Stunden wirksame Plasmakonzentrationen aufrecht.
• Metabolismus: überwiegend hepatisch. Weniger als 1 % des Arzneimittels erscheint unverändert im Urin, und im Plasma wurden keine aktiven Metaboliten nachgewiesen.
• Elimination: wird überwiegend als Metaboliten im Urin ausgeschieden, mit einer Eliminationshalbwertszeit von 12 bis 20 Stunden.
• Linearität: Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve steht bis zu einer Dosis von 120 mg in linearem Verhältnis zur Dosis.
• Besondere Patientengruppen: Bei älteren Patienten wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik beobachtet.

• Typ-2-Diabetes mellitus (nicht insulinabhängig) bei Erwachsenen, wenn Diät, körperliche Betätigung und Gewichtsabnahme allein nicht ausreichen, um den Blutzucker zu kontrollieren.

Diese Seite folgt der spanischen Fachinformation (AEMPS) der 30-mg-Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung. Andere national zugelassene Gliclazid-Produkte, etwa die 80-mg-Tabletten, die die Fachinformation bei der Beschreibung eines Wechsels erwähnt, haben eigene Fachinformationen, und Stärken, Dosierungen und Formulierungen können abweichen.

• Überempfindlichkeit gegen Gliclazid, einen der sonstigen Bestandteile oder andere Sulfonylharnstoffe bzw. Sulfonamide.
• Typ-1-Diabetes.
• Diabetisches Präkoma und Koma sowie diabetische Ketoazidose.
• Schwere Nieren- oder Leberinsuffizienz; in diesen Fällen wird Insulin empfohlen.
• Behandlung mit Miconazol.
• Stillzeit.

Die Fachinformation beschreibt die Reaktionen nach Art und ordnet keine Häufigkeitskategorien zu. Die häufigste Reaktion ist die Hypoglykämie.

• Hypoglykämie: Wie bei anderen Sulfonylharnstoffen kann sie bei unregelmäßigen Mahlzeiten auftreten, insbesondere wenn Mahlzeiten ausgelassen werden. Zu den Symptomen gehören Kopfschmerzen, starkes Hungergefühl, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Schlafstörungen, Nervosität, Aggressivität, Konzentrationsschwäche, verminderte Wachsamkeit und verlangsamte Reaktionen, Depression, Verwirrtheit, Seh- und Sprachstörungen, Aphasie, Tremor, Parese, Empfindungsstörungen, Schwindel, Hilflosigkeit, Verlust der Selbstkontrolle, Delirium, Krampfanfälle, flache Atmung, Bradykardie, Benommenheit und Bewusstseinsverlust, die in Koma und Tod enden können. Auch Zeichen der adrenergen Gegenregulation können auftreten: Schwitzen, feuchte Haut, Angst, Tachykardie, Bluthochdruck, Herzklopfen, Angina pectoris und Herzrhythmusstörungen. Die Symptome klingen in der Regel nach Aufnahme von Kohlenhydraten (Zucker) ab; künstliche Süßstoffe haben keine Wirkung. Eine Hypoglykämie kann auch nach anfänglicher Besserung erneut auftreten, und eine schwere oder lang anhaltende Episode erfordert eine sofortige ärztliche Behandlung oder eine Krankenhausaufnahme.
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie, Durchfall und Verstopfung. Sie lassen sich vermeiden oder verringern, wenn Gliclazid zum Frühstück eingenommen wird.
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (seltener berichtet): Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria, Angioödem, Erythem, makulopapulöser Ausschlag, bullöse Reaktionen (einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und autoimmune bullöse Erkrankungen) und in Ausnahmefällen Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (selten): Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie und Granulozytopenie, die sich in der Regel nach Absetzen der Behandlung zurückbilden.
• Leber- und Gallenerkrankungen: erhöhte Leberenzyme (AST, ALT, alkalische Phosphatase) oder Hepatitis in Einzelfällen. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn eine cholestatische Gelbsucht auftritt; diese Befunde klingen nach dem Absetzen in der Regel ab.
• Augenerkrankungen: vorübergehende Sehstörungen, insbesondere zu Beginn der Behandlung, aufgrund von Veränderungen des Blutzuckers.
• Klasseneffekte (bei anderen Sulfonylharnstoffen beobachtet): Erythrozytopenie, Agranulozytose, hämolytische Anämie, Panzytopenie, allergische Vaskulitis, Hyponatriämie, erhöhte Leberenzyme und sogar eine Beeinträchtigung der Leberfunktion (mit Cholestase und Gelbsucht) sowie Hepatitis, die nach dem Absetzen zurückgingen oder in Einzelfällen zu lebensbedrohlichem Leberversagen fortschritten.

Kontraindizierte Kombination

• Miconazol (systemisch, Mundgel): verstärkt die blutzuckersenkende Wirkung, mit möglichen hypoglykämischen Symptomen oder sogar Koma.

Nicht empfohlene Kombinationen

• Phenylbutazon (systemisch): verstärkt die blutzuckersenkende Wirkung von Sulfonylharnstoffen (verdrängt sie aus der Plasmaproteinbindung und/oder verringert ihre Elimination). Ein anderes entzündungshemmendes Arzneimittel ist vorzuziehen; andernfalls den Patienten warnen, die Blutzucker-Selbstkontrolle betonen und die Dosis während und nach der entzündungshemmenden Behandlung bei Bedarf anpassen.
• Alkohol: verstärkt die hypoglykämische Reaktion (durch Hemmung der Gegenregulation) und kann zu einem hypoglykämischen Koma führen. Alkohol und alkoholhaltige Arzneimittel meiden.
• Danazol: wirkt diabetogen. Lässt es sich nicht vermeiden, den Patienten warnen, Blut- und Harnzucker kontrollieren und die Dosis des Antidiabetikums während und nach der Danazol-Behandlung anpassen.

Kombinationen, die Vorsichtsmaßnahmen erfordern (Hypoglykämie kann auftreten)

• Andere Antidiabetika (Insuline, Acarbose, Metformin, Thiazolidindione, DPP-4-Inhibitoren, GLP-1-Rezeptoragonisten), Betablocker, Fluconazol, ACE-Hemmer (Captopril, Enalapril), H2-Rezeptorantagonisten, MAO-Hemmer, Sulfonamide, Clarithromycin und nichtsteroidale Antiphlogistika.

Kombinationen, die Vorsichtsmaßnahmen erfordern (Blutzucker kann ansteigen)

• Chlorpromazin (hohe Dosen, über 100 mg pro Tag): erhöht den Blutzucker durch verminderte Insulinfreisetzung.
• Glucocorticoide (systemisch und lokal: intraartikulär, kutan, rektal) und Tetracosactid: erhöhen den Blutzucker, mit möglicher Ketose. Blutzuckerkontrollen betonen, besonders zu Beginn.
• Ritodrin, Salbutamol und Terbutalin (intravenös): erhöhen den Blutzucker durch Beta-2-agonistische Wirkungen; Insulin kann erforderlich sein.
• Johanniskraut (Hypericum perforatum): senkt die Gliclazid-Exposition. Blutzuckerkontrollen betonen.

Sonstiges

• Fluorchinolone: Es wurden Störungen des Blutzuckers berichtet, sowohl Hypoglykämie als auch Hyperglykämie, insbesondere bei älteren Patienten. Bei gleichzeitiger Anwendung den Blutzucker sorgfältig kontrollieren.
• Antikoagulanzien (Warfarin und andere): Sulfonylharnstoffe können die gerinnungshemmende Wirkung verstärken, sodass die Dosis des Antikoagulans möglicherweise angepasst werden muss.
• Nahrung: Eine gleichmäßige Nahrungsaufnahme verringert das Hypoglykämierisiko.

Gliclazid-30-mg-Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung werden oral als tägliche Einzeldosis zum Frühstück eingenommen. Die Tablette oder die Tabletten sollten unzerkaut geschluckt werden. Wie bei allen blutzuckersenkenden Arzneimitteln passt die verschreibende Ärztin oder der verschreibende Arzt die Dosis an das metabolische Ansprechen (Blutzucker und HbA1c) an.

Empfohlene Dosis

• Bereich: 1 bis 4 Tabletten pro Tag, das sind 30 bis 120 mg, als orale Einzeldosis zum Frühstück.
• Anfangsdosis: 30 mg pro Tag. Ist der Blutzucker ausreichend kontrolliert, kann diese Dosis als Erhaltungsdosis beibehalten werden.
• Titration: Ist die Kontrolle unzureichend, kann die Dosis schrittweise auf 60, 90 oder 120 mg pro Tag erhöht werden. Zwischen den Dosiserhöhungen sollte mindestens 1 Monat liegen, außer bei Patienten, deren Blutzucker nach zwei Wochen Behandlung nicht gesunken ist; die Dosis kann dann am Ende der zweiten Woche erhöht werden.
• Höchstdosis: 120 mg pro Tag.

Wechsel und Kombination

• Von Gliclazid-80-mg-Tabletten: Eine 80-mg-Tablette ist mit einer 30-mg-Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung vergleichbar, sodass der Wechsel bei sorgfältiger Blutkontrolle erfolgen kann.
• Von einem anderen oralen Antidiabetikum: Dosis und Halbwertszeit des bisherigen Arzneimittels werden berücksichtigt, und eine Übergangsphase ist in der Regel nicht erforderlich. Mit 30 mg beginnen und wie oben beschrieben anpassen. Beim Ersatz eines Sulfonylharnstoffs mit langer Halbwertszeit können mehrere behandlungsfreie Tage erforderlich sein, um einen additiven Effekt zu vermeiden, der eine Hypoglykämie verursachen könnte.
• Kombinationsbehandlung: Gliclazid kann mit Biguaniden, Alpha-Glucosidase-Hemmern oder Insulin kombiniert werden. Ist der Blutzucker unter Gliclazid 30 mg nicht ausreichend kontrolliert, kann unter engmaschiger ärztlicher Überwachung Insulin hinzugefügt werden.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: dieselbe Dosierung wie bei Patienten unter 65 Jahren.
• Nierenfunktionsstörung: Bei leichter bis mäßiger Funktionsstörung kann die übliche Dosierung unter sorgfältiger Überwachung angewendet werden, wie in klinischen Studien bestätigt wurde. Eine schwere Funktionsstörung ist eine Gegenanzeige.
• Patienten mit Hypoglykämierisiko: Bei unterernährten oder mangelernährten Patienten, bei Patienten mit schweren oder schlecht kompensierten endokrinen Erkrankungen (Hypopituitarismus, Hypothyreose, adrenokortikotrope Insuffizienz), bei Patienten, die eine längere und/oder hoch dosierte Corticosteroid-Behandlung beenden, und bei Patienten mit schweren Gefäßerkrankungen (schwere koronare Herzkrankheit oder Karotiserkrankung, diffuse Gefäßerkrankung) wird mit der Mindesttagesdosis von 30 mg begonnen.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit sind nicht erwiesen; für Kinder liegen keine Daten vor.

Vergessene Dosis

Wird eine Dosis vergessen, darf die Dosis am nächsten Tag nicht erhöht werden.

Hypoglykämie

• Nur Patienten verschreiben, die regelmäßig essen, einschließlich Frühstück. Eine regelmäßige Kohlenhydratzufuhr ist wichtig, da eine Hypoglykämie wahrscheinlicher ist, wenn eine Mahlzeit verzögert wird, zu wenig gegessen wird oder die Nahrung kohlenhydratarm ist. Das Risiko ist bei kalorienarmer Ernährung, nach längerer oder anstrengender körperlicher Betätigung, nach Alkoholkonsum oder bei Kombination mehrerer blutzuckersenkender Arzneimittel erhöht.
• Die Episoden können schwer und langanhaltend sein; eine Krankenhauseinweisung und mehrtägige Glucosegabe können erforderlich sein.
• Risikoerhöhend wirken ein Patient, der die Mitarbeit verweigert oder dazu nicht in der Lage ist (insbesondere ältere Menschen), Mangelernährung, unregelmäßige oder ausgelassene Mahlzeiten, Fasten, ein Missverhältnis zwischen körperlicher Betätigung und Kohlenhydratzufuhr, Niereninsuffizienz, schwere Leberinsuffizienz, Überdosierung, einige endokrine Erkrankungen (Schilddrüsenerkrankungen, Hypopituitarismus, Nebenniereninsuffizienz) und einige Begleitmedikationen.
• Patienten und ihre Familien sollten über das Risiko, die Symptome und die Behandlung der Hypoglykämie, die begünstigenden Situationen sowie die Bedeutung von Ernährung, regelmäßiger körperlicher Betätigung und regelmäßiger Blutzuckerkontrolle aufgeklärt werden.

Nieren- und Leberfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik und/oder Pharmakodynamik von Gliclazid kann sich bei schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz ändern. Eine Hypoglykämie kann bei diesen Patienten lange anhalten und erfordert eine angemessene Behandlung.

Schlechte glykämische Kontrolle und Sekundärversagen

Die glykämische Kontrolle kann durch Johanniskraut-Präparate, Fieber, Trauma, Infektion oder Operation beeinträchtigt werden; dann kann Insulin erforderlich sein. Die blutzuckersenkende Wirkung oraler Antidiabetika, einschließlich Gliclazid, lässt bei vielen Patienten im Laufe der Zeit nach, durch das Fortschreiten des Diabetes oder ein vermindertes Ansprechen (Sekundärversagen). Bevor ein Sekundärversagen angenommen wird, ist zu prüfen, ob Dosis und Einhaltung der Diät angemessen sind.

Blutzuckerstörungen unter Fluorchinolonen

Bei Diabetikern, die Fluorchinolone einnehmen, wurden Hypoglykämie und Hyperglykämie berichtet, insbesondere bei älteren Patienten. Wenn Gliclazid und ein Fluorchinolon zusammen angewendet werden, wird eine sorgfältige Blutzuckerkontrolle empfohlen.

Laboruntersuchungen

Zur Beurteilung der glykämischen Kontrolle werden das glykierte Hämoglobin (und die Nüchternplasmaglucose) bestimmt; auch die Blutzucker-Selbstkontrolle kann hilfreich sein.

G6PD-Mangel und Porphyrie

• Sulfonylharnstoffe können bei Patienten mit G6PD-Mangel eine hämolytische Anämie auslösen. Bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten, und eine Behandlung, die kein Sulfonylharnstoff ist, sollte erwogen werden.
• Bei Patienten mit Porphyrie wurden unter anderen Sulfonylharnstoffen Fälle von akuter Porphyrie beschrieben.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Zu Gliclazid liegen keine oder nur begrenzte Daten vor (weniger als 300 Schwangerschaften). Es war bei Tieren nicht teratogen. Vorsorglich ist es vorzuziehen, Gliclazid in der Schwangerschaft zu vermeiden. Der Diabetes sollte vor der Konzeption eingestellt werden, um das Risiko angeborener Fehlbildungen im Zusammenhang mit unkontrolliertem Diabetes zu verringern. Orale Antidiabetika werden nicht empfohlen; Insulin ist die erste Wahl, und die Behandlung sollte auf Insulin umgestellt werden, bevor eine Schwangerschaft angestrebt wird oder sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Gliclazid oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Wegen des Risikos einer neonatalen Hypoglykämie ist es bei stillenden Müttern kontraindiziert.
• Fertilität: Bei weiblichen und männlichen Ratten wurde keine Wirkung auf die Fertilität oder die Fortpflanzungsfunktion beobachtet.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Gliclazid hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten müssen die Symptome einer Hypoglykämie erkennen können und beim Fahren oder Bedienen von Maschinen Vorsicht walten lassen, insbesondere zu Beginn der Behandlung.

Die Tabletten erfordern keine besonderen Lagerungsbedingungen. Sie werden in Aluminium/PVC-Blisterpackungen in Faltschachteln geliefert; möglicherweise sind nicht alle Packungsgrößen im Handel. Für Kinder unzugänglich und nicht sichtbar aufbewahren.

3 Jahre. Nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx). Gliclazid-Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung werden zu Hause eingenommen, daher werden sie auf Verschreibung an die Patientin oder den Patienten oder an die behandelnde Klinik abgegeben.