Gliklazyd

Gliklazyd jest doustnym lekiem hipoglikemizującym z grupy pochodnych sulfonylomocznika. Według jego SmPC różni się od związków pokrewnych obecnością heterocyklicznego pierścienia zawierającego azot z wiązaniem endocyklicznym. Obniża stężenie glukozy we krwi, pobudzając wydzielanie insuliny z komórek beta wysp Langerhansa, a poza tym działaniem metabolicznym wykazuje właściwości hemowaskularne.

Mechanizm działania

• Uwalnianie insuliny: gliklazyd wiąże się z receptorem sulfonylomocznika (SUR1) komórki beta i zamyka kanały potasowe wrażliwe na ATP. Komórka ulega depolaryzacji, otwierają się kanały wapniowe zależne od napięcia, a napływający wapń wyzwala egzocytozę ziarnistości insuliny.
• Działanie w cukrzycy typu 2: przywraca pierwszy szczyt wydzielania insuliny w odpowiedzi na glukozę i nasila drugą fazę. Odpowiedź insulinowa na posiłek lub glukozę istotnie wzrasta, a zwiększone wydzielanie insuliny i peptydu C po posiłku utrzymuje się po dwóch latach leczenia.
• Właściwości hemowaskularne: gliklazyd zmniejsza mikrozakrzepicę dwoma mechanizmami, które mogą być zaangażowane w powikłania cukrzycy: częściowe hamowanie agregacji i adhezji płytek krwi, z niższymi wskaźnikami aktywacji płytek (beta-tromboglobulina i tromboksan B2), oraz wpływ na aktywność fibrynolityczną śródbłonka naczyniowego, ze zwiększoną aktywnością tPA.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie (tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu 30 mg): stężenia w osoczu rosną stopniowo w ciągu pierwszych 6 godzin i osiągają plateau między 6 a 12 godzinami po podaniu dawki. Zmienność wewnątrzosobnicza jest mała. Gliklazyd jest wchłaniany całkowicie, a pokarm nie wpływa na szybkość ani stopień wchłaniania.
• Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza wynosi około 95%, a objętość dystrybucji około 30 litrów. Pojedyncza dawka dobowa tabletki 30 mg utrzymuje skuteczne stężenia w osoczu przez 24 godziny.
• Metabolizm: głównie w wątrobie. Mniej niż 1% leku pojawia się w moczu w postaci niezmienionej i nie wykryto w osoczu aktywnych metabolitów.
• Eliminacja: wydalany głównie z moczem w postaci metabolitów, z okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym od 12 do 20 godzin.
• Liniowość: pole pod krzywą stężenie-czas jest liniowo zależne od dawki do 120 mg.
• Szczególne grupy pacjentów: u osób w podeszłym wieku nie obserwowano klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki.

• Cukrzyca typu 2 (insulinoniezależna) u dorosłych, gdy sama dieta, aktywność fizyczna i zmniejszenie masy ciała nie wystarczają do kontroli stężenia glukozy we krwi.

Ta strona opiera się na hiszpańskiej SmPC (AEMPS) tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu 30 mg. Inne produkty zawierające gliklazyd dopuszczone do obrotu na szczeblu krajowym, takie jak tabletki 80 mg, o których SmPC wspomina przy opisie zamiany leku, mają własne SmPC, a moce, dawki i sformułowania mogą się różnić.

• Nadwrażliwość na gliklazyd, na którąkolwiek substancję pomocniczą lub na inne pochodne sulfonylomocznika albo sulfonamidy.
• Cukrzyca typu 1.
• Przedśpiączka i śpiączka cukrzycowa oraz kwasica ketonowa cukrzycowa.
• Ciężka niewydolność nerek lub wątroby; w tych przypadkach zaleca się insulinę.
• Leczenie mikonazolem.
• Karmienie piersią.

SmPC opisuje reakcje według rodzaju i nie przypisuje kategorii częstości. Najczęstszą reakcją jest hipoglikemia.

• Hipoglikemia: podobnie jak w przypadku innych pochodnych sulfonylomocznika, może wystąpić przy nieregularnych posiłkach, a zwłaszcza przy pomijaniu posiłków. Objawy obejmują ból głowy, silny głód, nudności, wymioty, osłabienie, zaburzenia snu, nerwowość, agresję, zaburzenia koncentracji, zmniejszoną czujność i spowolnione reakcje, depresję, splątanie, zaburzenia widzenia i mowy, afazję, drżenie, niedowład, zaburzenia czucia, zawroty głowy, poczucie bezradności, utratę samokontroli, majaczenie, drgawki, płytki oddech, bradykardię, senność i utratę przytomności, które mogą zakończyć się śpiączką i zgonem. Mogą też pojawić się objawy adrenergicznej kontrregulacji: pocenie się, wilgotna skóra, lęk, tachykardia, nadciśnienie, kołatanie serca, dławica piersiowa i zaburzenia rytmu serca. Objawy zwykle ustępują po przyjęciu węglowodanów (cukru); sztuczne słodziki nie mają wpływu. Hipoglikemia może powrócić nawet po początkowej poprawie, a ciężki lub przedłużający się epizod wymaga natychmiastowego leczenia lub hospitalizacji.
• Zaburzenia żołądka i jelit: ból brzucha, nudności, wymioty, niestrawność, biegunka i zaparcie. Można ich uniknąć lub je zmniejszyć, przyjmując gliklazyd podczas śniadania.
• Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej (zgłaszane rzadziej): wysypka, świąd, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, rumień, wysypka plamisto-grudkowa, reakcje pęcherzowe (w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i autoimmunologiczne choroby pęcherzowe) oraz, wyjątkowo, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS).
• Zaburzenia krwi i układu chłonnego (rzadkie): niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość i granulocytopenia, które zwykle ustępują po przerwaniu leczenia.
• Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT, fosfataza alkaliczna) lub zapalenie wątroby, w pojedynczych przypadkach. W razie wystąpienia żółtaczki cholestatycznej leczenie należy przerwać; te zmiany zwykle ustępują po odstawieniu.
• Zaburzenia oka: przemijające zaburzenia widzenia, zwłaszcza na początku leczenia, spowodowane zmianami stężenia glukozy we krwi.
• Działania klasy leków (obserwowane po innych pochodnych sulfonylomocznika): erytrocytopenia, agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna, pancytopenia, alergiczne zapalenie naczyń, hiponatremia, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, a nawet zaburzenia czynności wątroby (z cholestazą i żółtaczką) oraz zapalenie wątroby, które ustąpiły po odstawieniu lub w pojedynczych przypadkach przechodziły w zagrażającą życiu niewydolność wątroby.

Skojarzenie przeciwwskazane

• Mikonazol (ogólnoustrojowy, żel stosowany w jamie ustnej): zwiększa działanie hipoglikemizujące, z możliwymi objawami hipoglikemii, a nawet śpiączką.

Skojarzenia niezalecane

• Fenylobutazon (ogólnoustrojowy): zwiększa działanie hipoglikemizujące pochodnych sulfonylomocznika (wypiera je z wiązania z białkami osocza i/lub zmniejsza ich eliminację). Lepszy jest inny lek przeciwzapalny; w przeciwnym razie należy ostrzec pacjenta, podkreślić samokontrolę stężenia glukozy we krwi i w razie potrzeby dostosować dawkę w trakcie i po leczeniu przeciwzapalnym.
• Alkohol: nasila reakcję hipoglikemiczną (przez hamowanie reakcji kompensacyjnych) i może prowadzić do śpiączki hipoglikemicznej. Należy unikać alkoholu i leków zawierających alkohol.
• Danazol: działa diabetogennie. Jeśli nie można go uniknąć, należy ostrzec pacjenta, kontrolować stężenie glukozy we krwi i w moczu oraz dostosować dawkę leku przeciwcukrzycowego w trakcie i po zakończeniu stosowania danazolu.

Skojarzenia wymagające środków ostrożności (może wystąpić hipoglikemia)

• Inne leki przeciwcukrzycowe (insuliny, akarboza, metformina, tiazolidynediony, inhibitory DPP-4, agoniści receptora GLP-1), leki beta-adrenolityczne, flukonazol, inhibitory ACE (kaptopril, enalapril), antagoniści receptora H2, inhibitory MAO, sulfonamidy, klarytromycyna i niesteroidowe leki przeciwzapalne.

Skojarzenia wymagające środków ostrożności (stężenie glukozy we krwi może wzrosnąć)

• Chloropromazyna (duże dawki, powyżej 100 mg na dobę): zwiększa stężenie glukozy we krwi, zmniejszając uwalnianie insuliny.
• Glikokortykosteroidy (ogólnoustrojowe i miejscowe: dostawowe, skórne, doodbytnicze) i tetrakozaktyd: zwiększają stężenie glukozy we krwi, z możliwą ketozą. Należy podkreślić kontrolę stężenia glukozy, zwłaszcza na początku.
• Rytodryna, salbutamol i terbutalina (dożylnie): zwiększają stężenie glukozy we krwi przez działanie agonistyczne na receptory beta-2; może być potrzebna insulina.
• Ziele dziurawca (Hypericum perforatum): zmniejsza ekspozycję na gliklazyd. Należy podkreślić kontrolę stężenia glukozy we krwi.

Inne

• Fluorochinolony: zgłaszano zaburzenia stężenia glukozy we krwi, zarówno hipoglikemię, jak i hiperglikemię, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Przy jednoczesnym stosowaniu należy dokładnie kontrolować stężenie glukozy we krwi.
• Leki przeciwzakrzepowe (warfaryna i inne): pochodne sulfonylomocznika mogą nasilać działanie przeciwzakrzepowe, dlatego dawka leku przeciwzakrzepowego może wymagać dostosowania.
• Pokarm: stałe spożycie pokarmu zmniejsza ryzyko hipoglikemii.

Tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu gliklazydu 30 mg przyjmuje się doustnie w pojedynczej dawce dobowej podczas śniadania. Tabletkę lub tabletki należy połykać w całości. Jak w przypadku wszystkich leków hipoglikemizujących, lekarz dostosowuje dawkę do odpowiedzi metabolicznej (stężenie glukozy we krwi i HbA1c).

Zalecana dawka

• Zakres: od 1 do 4 tabletek na dobę, czyli od 30 do 120 mg, w jednej dawce doustnej podczas śniadania.
• Dawka początkowa: 30 mg na dobę. Jeśli stężenie glukozy we krwi jest odpowiednio kontrolowane, tę dawkę można stosować jako dawkę podtrzymującą.
• Miareczkowanie: jeśli kontrola jest niewystarczająca, dawkę można zwiększać stopniowo do 60, 90 lub 120 mg na dobę. Między zwiększeniami dawki należy zachować co najmniej 1 miesiąc, z wyjątkiem pacjentów, u których stężenie glukozy we krwi nie zmniejszyło się po dwóch tygodniach leczenia; dawkę można wtedy zwiększyć pod koniec drugiego tygodnia.
• Maksimum: 120 mg na dobę.

Zamiana leku i leczenie skojarzone

• Z tabletek gliklazydu 80 mg: jedna tabletka 80 mg jest porównywalna z jedną tabletką o zmodyfikowanym uwalnianiu 30 mg, więc zamianę można przeprowadzić przy dokładnej kontroli krwi.
• Z innego doustnego leku przeciwcukrzycowego: uwzględnia się dawkę i okres półtrwania poprzedniego leku, a okres przejściowy zwykle nie jest potrzebny. Należy rozpocząć od 30 mg i dostosowywać dawkę jak wyżej. Przy zastępowaniu pochodnej sulfonylomocznika o długim okresie półtrwania może być konieczne kilka dni bez leczenia, aby uniknąć działania addycyjnego, które mogłoby wywołać hipoglikemię.
• Leczenie skojarzone: gliklazyd można łączyć z biguanidami, inhibitorami alfa-glukozydazy lub insuliną. Jeśli stężenie glukozy we krwi nie jest odpowiednio kontrolowane przy gliklazydzie 30 mg, można dodać insulinę pod ścisłym nadzorem lekarza.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: takie samo dawkowanie jak u pacjentów w wieku poniżej 65 lat.
• Zaburzenia czynności nerek: przy łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach można stosować zwykłe dawkowanie przy dokładnej kontroli, co potwierdzono w badaniach klinicznych. Ciężkie zaburzenia są przeciwwskazaniem.
• Pacjenci z ryzykiem hipoglikemii: u pacjentów niedożywionych lub źle odżywionych, z ciężkimi lub źle wyrównanymi zaburzeniami endokrynologicznymi (niedoczynność przysadki, niedoczynność tarczycy, niewydolność adrenokortykotropowa), u kończących długotrwałe i/lub wysokodawkowe leczenie kortykosteroidami oraz z ciężką chorobą naczyń (ciężka choroba wieńcowa lub tętnic szyjnych, rozlana choroba naczyń) zaczyna się od minimalnej dawki dobowej 30 mg.
• Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności; brak danych dotyczących dzieci.

Pominięta dawka

W razie pominięcia dawki nie należy zwiększać dawki następnego dnia.

Hipoglikemia

• Przepisywać wyłącznie pacjentom, którzy jedzą regularnie, łącznie ze śniadaniem. Regularne spożycie węglowodanów jest ważne, ponieważ hipoglikemia jest bardziej prawdopodobna, jeśli posiłek jest opóźniony, spożywa się zbyt mało lub pokarm jest ubogi w węglowodany. Ryzyko jest większe przy dietach niskokalorycznych, po długotrwałym lub intensywnym wysiłku, po alkoholu lub przy łączeniu kilku leków hipoglikemizujących.
• Epizody mogą być ciężkie i przedłużone; może być konieczna hospitalizacja i podawanie glukozy przez kilka dni.
• Czynniki zwiększające ryzyko to pacjent, który odmawia współpracy lub nie jest w stanie współpracować (zwłaszcza osoby w podeszłym wieku), niedożywienie, nieregularne lub pomijane posiłki, post, brak równowagi między wysiłkiem a spożyciem węglowodanów, niewydolność nerek, ciężka niewydolność wątroby, przedawkowanie, niektóre zaburzenia endokrynologiczne (choroby tarczycy, niedoczynność przysadki, niewydolność nadnerczy) oraz niektóre leki stosowane jednocześnie.
• Pacjentów i ich rodziny należy poinformować o ryzyku, objawach i leczeniu hipoglikemii, sytuacjach predysponujących oraz o znaczeniu diety, regularnej aktywności fizycznej i regularnej kontroli stężenia glukozy we krwi.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Farmakokinetyka i/lub farmakodynamika gliklazydu mogą ulec zmianie przy ciężkiej niewydolności wątroby lub nerek. Hipoglikemia u tych pacjentów może być przedłużona i wymaga odpowiedniego leczenia.

Słaba kontrola glikemii i wtórna nieskuteczność

Na kontrolę glikemii mogą wpływać preparaty z ziela dziurawca, gorączka, uraz, zakażenie lub operacja; może wtedy być potrzebna insulina. Działanie obniżające stężenie glukozy we krwi doustnych leków przeciwcukrzycowych, w tym gliklazydu, u wielu pacjentów słabnie z czasem z powodu postępu cukrzycy lub słabszej odpowiedzi (wtórna nieskuteczność). Przed stwierdzeniem wtórnej nieskuteczności należy sprawdzić, czy dawka i przestrzeganie diety są odpowiednie.

Zaburzenia stężenia glukozy we krwi podczas stosowania fluorochinolonów

U pacjentów z cukrzycą przyjmujących fluorochinolony zgłaszano hipoglikemię i hiperglikemię, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Zaleca się dokładną kontrolę stężenia glukozy we krwi, gdy gliklazyd i fluorochinolon są stosowane jednocześnie.

Badania laboratoryjne

Do oceny kontroli glikemii oznacza się hemoglobinę glikowaną (i glukozę w osoczu na czczo); pomocna może być także samokontrola stężenia glukozy we krwi.

Niedobór G6PD i porfiria

• Pochodne sulfonylomocznika mogą powodować niedokrwistość hemolityczną u pacjentów z niedoborem G6PD. U tych pacjentów należy zachować ostrożność i rozważyć leczenie lekiem, który nie jest pochodną sulfonylomocznika.
• Opisano przypadki ostrej porfirii po innych pochodnych sulfonylomocznika u pacjentów z porfirią.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: brak danych lub są one ograniczone (mniej niż 300 ciąż) dotyczące gliklazydu. U zwierząt nie działał teratogennie. Na wszelki wypadek lepiej unikać gliklazydu w ciąży. Cukrzycę należy wyrównać przed poczęciem, aby zmniejszyć ryzyko wad wrodzonych związanych z niewyrównaną cukrzycą. Doustne leki hipoglikemizujące nie są zalecane; lekiem pierwszego wyboru jest insulina, a leczenie należy zmienić na insulinę przed próbą zajścia w ciążę lub gdy tylko ciąża zostanie stwierdzona.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy gliklazyd lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Ze względu na ryzyko hipoglikemii noworodków jest przeciwwskazany u matek karmiących piersią.
• Płodność: nie obserwowano wpływu na płodność ani czynność rozrodczą u samic i samców szczurów.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Gliklazyd nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci muszą umieć rozpoznawać objawy hipoglikemii i zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, zwłaszcza na początku leczenia.

Tabletki nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Są dostarczane w blistrach aluminium/PVC w tekturowych pudełkach; nie wszystkie wielkości opakowań muszą być wprowadzone do obrotu. Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

3 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx). Tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu gliklazydu przyjmuje się w domu, dlatego są dostarczane pacjentowi lub leczącej go klinice na receptę.