Гликлазид

Гликлазид — гипогликемическое средство из группы производных сульфонилмочевины для приёма внутрь. Согласно его SmPC, он отличается от родственных соединений азотсодержащим гетероциклическим кольцом с эндоциклической связью. Он снижает уровень глюкозы в крови, стимулируя секрецию инсулина бета-клетками островков Лангерганса, и, помимо этого метаболического действия, обладает гемоваскулярными свойствами.

Механизм действия

• Высвобождение инсулина: гликлазид связывается с рецептором сульфонилмочевины (SUR1) бета-клетки и закрывает АТФ-чувствительные калиевые каналы. Клетка деполяризуется, открываются потенциалзависимые кальциевые каналы, и поступающий кальций запускает экзоцитоз гранул инсулина.
• Действие при сахарном диабете 2 типа: он восстанавливает первый пик секреции инсулина в ответ на глюкозу и усиливает вторую фазу. Инсулиновый ответ на приём пищи или глюкозу значительно возрастает, а повышение постпрандиальной секреции инсулина и С-пептида сохраняется после двух лет лечения.
• Гемоваскулярные свойства: гликлазид уменьшает микротромбообразование двумя механизмами, которые могут участвовать в развитии осложнений диабета: частичное подавление агрегации и адгезии тромбоцитов со снижением маркеров активации тромбоцитов (бета-тромбоглобулина и тромбоксана B2) и влияние на фибринолитическую активность сосудистого эндотелия с повышением активности tPA.

Фармакокинетика

• Всасывание (таблетка с модифицированным высвобождением 30 мг): концентрации в плазме постепенно нарастают в течение первых 6 часов и достигают плато в промежутке между 6 и 12 часами после приёма дозы. Внутрииндивидуальная вариабельность низкая. Гликлазид всасывается полностью, а пища не влияет на скорость и степень всасывания.
• Распределение: связывание с белками плазмы составляет около 95 %, объём распределения — около 30 литров. Одна суточная доза таблетки 30 мг поддерживает эффективные концентрации в плазме в течение 24 часов.
• Метаболизм: преимущественно печёночный. Менее 1 % препарата выделяется с мочой в неизменённом виде, и активные метаболиты в плазме не обнаружены.
• Выведение: выводится преимущественно с мочой в виде метаболитов, период полувыведения составляет от 12 до 20 часов.
• Линейность: площадь под кривой «концентрация — время» линейно зависит от дозы вплоть до 120 мг.
• Особые группы пациентов: у пожилых пациентов клинически значимых изменений фармакокинетики не наблюдалось.

• Сахарный диабет 2 типа (инсулиннезависимый) у взрослых, когда диетические меры, физические упражнения и снижение массы тела по отдельности недостаточны для контроля уровня глюкозы в крови.

Эта страница основана на испанской SmPC (AEMPS) таблетки с модифицированным высвобождением 30 мг. Другие национально разрешённые препараты гликлазида, такие как таблетки 80 мг, которые SmPC упоминает при описании перехода, имеют собственные SmPC, и дозировки, дозы и формулировки могут различаться.

• Гиперчувствительность к гликлазиду, к любому из вспомогательных веществ, а также к другим производным сульфонилмочевины или сульфонамидам.
• Сахарный диабет 1 типа.
• Диабетическая прекома и кома, а также диабетический кетоацидоз.
• Тяжёлая почечная или печёночная недостаточность; в этих случаях рекомендуется инсулин.
• Лечение миконазолом.
• Грудное вскармливание.

В SmPC реакции описаны по типам, градации частоты не указаны. Наиболее частая реакция — гипогликемия.

• Гипогликемия: как и при применении других производных сульфонилмочевины, может развиваться при нерегулярном питании и особенно при пропуске приёмов пищи. Симптомы включают головную боль, сильное чувство голода, тошноту, рвоту, вялость, нарушения сна, нервозность, агрессивность, ослабление концентрации внимания, снижение бдительности и замедление реакций, депрессию, спутанность сознания, нарушения зрения и речи, афазию, тремор, парез, нарушения чувствительности, головокружение, чувство беспомощности, потерю самоконтроля, делирий, судороги, поверхностное дыхание, брадикардию, сонливость и потерю сознания, которые могут закончиться комой и смертью. Могут также появляться признаки адренергической контррегуляции: потливость, липкая кожа, тревога, тахикардия, артериальная гипертензия, сердцебиение, стенокардия и нарушения сердечного ритма. Симптомы обычно проходят после приёма углеводов (сахара); искусственные подсластители эффекта не дают. Гипогликемия может вернуться даже после первоначального облегчения, а тяжёлый или затяжной эпизод требует немедленной медицинской помощи или госпитализации.
• Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе, тошнота, рвота, диспепсия, диарея и запор. Их можно избежать или уменьшить, принимая гликлазид во время завтрака.
• Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей (сообщалось реже): сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отёк, эритема, макулопапулёзная сыпь, буллёзные реакции (включая синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и аутоиммунные буллёзные нарушения) и, в исключительных случаях, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).
• Нарушения со стороны крови и лимфатической системы (редкие): анемия, лейкопения, тромбоцитопения и гранулоцитопения, которые, как правило, обратимы после прекращения лечения.
• Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности печёночных ферментов (АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы) или гепатит в единичных случаях. Лечение следует прекратить при появлении холестатической желтухи; эти изменения обычно проходят после отмены.
• Нарушения со стороны органа зрения: преходящие нарушения зрения, особенно в начале лечения, вызванные изменениями уровня глюкозы в крови.
• Эффекты класса (наблюдаются при применении других производных сульфонилмочевины): эритроцитопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, панцитопения, аллергический васкулит, гипонатриемия, повышение активности печёночных ферментов и даже нарушение функции печени (с холестазом и желтухой), а также гепатит, которые регрессировали после отмены или в единичных случаях прогрессировали до угрожающей жизни печёночной недостаточности.

Противопоказанная комбинация

• Миконазол (системный, гель для полости рта): усиливает гипогликемическое действие с возможными симптомами гипогликемии или даже комой.

Не рекомендуемые комбинации

• Фенилбутазон (системный): усиливает гипогликемическое действие производных сульфонилмочевины (вытесняет их из связи с белками плазмы и/или снижает их выведение). Предпочтительно другое противовоспалительное средство; в ином случае предупредить пациента, подчеркнуть важность самоконтроля уровня глюкозы в крови и при необходимости скорректировать дозу во время и после противовоспалительного лечения.
• Алкоголь: усиливает гипогликемическую реакцию (подавляя компенсаторные реакции) и может привести к гипогликемической коме. Следует избегать алкоголя и лекарственных средств, содержащих алкоголь.
• Даназол: оказывает диабетогенное действие. Если его применения нельзя избежать, предупредить пациента, контролировать уровень глюкозы в крови и в моче и скорректировать дозу противодиабетического средства во время и после применения даназола.

Комбинации, требующие мер предосторожности (возможна гипогликемия)

• Другие противодиабетические средства (инсулины, акарбоза, метформин, тиазолидиндионы, ингибиторы DPP-4, агонисты рецепторов GLP-1), бета-адреноблокаторы, флуконазол, ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл), антагонисты H2-рецепторов, ингибиторы МАО, сульфаниламиды, кларитромицин и нестероидные противовоспалительные средства.

Комбинации, требующие мер предосторожности (возможно повышение уровня глюкозы в крови)

• Хлорпромазин (высокие дозы, более 100 мг в сутки): повышает уровень глюкозы в крови, снижая высвобождение инсулина.
• Глюкокортикоиды (системные и местные: внутрисуставные, кожные, ректальные) и тетракозактид: повышают уровень глюкозы в крови с возможным кетозом. Подчеркнуть важность контроля глюкозы, особенно в начале лечения.
• Ритодрин, сальбутамол и тербуталин (внутривенно): повышают уровень глюкозы в крови за счёт бета-2-агонистического действия; может потребоваться инсулин.
• Зверобой (Hypericum perforatum): снижает экспозицию гликлазида. Подчеркнуть важность контроля уровня глюкозы в крови.

Прочее

• Фторхинолоны: сообщалось о нарушениях уровня глюкозы в крови, как гипогликемии, так и гипергликемии, особенно у пожилых пациентов. При совместном применении необходимо тщательно контролировать уровень глюкозы в крови.
• Антикоагулянты (варфарин и другие): производные сульфонилмочевины могут усиливать антикоагулянтное действие, поэтому может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта.
• Пища: стабильный приём пищи снижает риск гипогликемии.

Таблетки гликлазида с модифицированным высвобождением 30 мг принимают внутрь в виде одной суточной дозы во время завтрака. Таблетку или таблетки следует проглатывать целиком. Как и при применении всех гипогликемических средств, назначающий врач подбирает дозу в зависимости от метаболического ответа (уровень глюкозы в крови и HbA1c).

Рекомендуемая доза

• Диапазон: от 1 до 4 таблеток в сутки, то есть от 30 до 120 мг, в виде одной пероральной дозы во время завтрака.
• Начальная доза: 30 мг в сутки. Если уровень глюкозы в крови контролируется адекватно, эту дозу можно использовать в качестве поддерживающей.
• Титрование: если контроль недостаточен, дозу можно ступенчато повышать до 60, 90 или 120 мг в сутки. Между повышениями дозы следует выдерживать не менее 1 месяца, за исключением пациентов, у которых уровень глюкозы в крови не снизился после двух недель лечения; тогда дозу можно повысить в конце второй недели.
• Максимальная доза: 120 мг в сутки.

Переход на другой препарат и комбинация

• С таблеток гликлазида 80 мг: одна таблетка 80 мг сопоставима с одной таблеткой с модифицированным высвобождением 30 мг, поэтому переход можно осуществить при тщательном контроле показателей крови.
• С другого перорального противодиабетического средства: учитываются доза и период полувыведения предыдущего препарата, переходный период, как правило, не требуется. Начинают с 30 мг и корректируют, как описано выше. При замене производного сульфонилмочевины с длительным периодом полувыведения может потребоваться несколько дней без лечения, чтобы избежать аддитивного эффекта, способного вызвать гипогликемию.
• Комбинированное лечение: гликлазид можно сочетать с бигуанидами, ингибиторами альфа-глюкозидазы или инсулином. Если уровень глюкозы в крови недостаточно контролируется при приёме гликлазида 30 мг, можно добавить инсулин под тщательным медицинским наблюдением.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: дозирование такое же, как у пациентов младше 65 лет.
• Почечная недостаточность: при лёгкой и умеренной степени можно использовать обычную дозировку при тщательном наблюдении, как подтверждено в клинических исследованиях. Тяжёлая степень является противопоказанием.
• Пациенты с риском гипогликемии: у пациентов с недостаточным или неполноценным питанием, при тяжёлых или плохо компенсированных эндокринных нарушениях (гипопитуитаризм, гипотиреоз, адренокортикотропная недостаточность), у завершающих длительное и/или высокодозное лечение кортикостероидами и при тяжёлых сосудистых заболеваниях (тяжёлое поражение коронарных или сонных артерий, диффузное поражение сосудов) начинают с минимальной суточной дозы 30 мг.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность не установлены; данные у детей отсутствуют.

Пропущенная доза

Если доза пропущена, не следует увеличивать дозу на следующий день.

Гипогликемия

• Назначать только пациентам, которые питаются регулярно, включая завтрак. Регулярное поступление углеводов важно, поскольку гипогликемия более вероятна, если приём пищи задерживается, съедено слишком мало или пища бедна углеводами. Риск выше при низкокалорийных диетах, после длительной или интенсивной физической нагрузки, после употребления алкоголя или при сочетании нескольких гипогликемических средств.
• Эпизоды могут быть тяжёлыми и затяжными; может потребоваться госпитализация и введение глюкозы в течение нескольких дней.
• К факторам, повышающим риск, относятся отказ пациента или неспособность к сотрудничеству (особенно у пожилых), недостаточное питание, нерегулярные или пропущенные приёмы пищи, голодание, несоответствие между физической нагрузкой и поступлением углеводов, почечная недостаточность, тяжёлая печёночная недостаточность, передозировка, некоторые эндокринные нарушения (заболевания щитовидной железы, гипопитуитаризм, надпочечниковая недостаточность) и некоторые сопутствующие препараты.
• Пациентов и их семьи следует информировать о риске, симптомах и лечении гипогликемии, предрасполагающих ситуациях, а также о важности диеты, регулярной физической активности и регулярного контроля уровня глюкозы в крови.

Почечная и печёночная недостаточность

Фармакокинетика и/или фармакодинамика гликлазида могут изменяться при тяжёлой печёночной или почечной недостаточности. Гипогликемия у таких пациентов может быть затяжной и требует соответствующего лечения.

Недостаточный гликемический контроль и вторичная неэффективность

Гликемический контроль могут нарушать препараты зверобоя, лихорадка, травма, инфекция или операция; тогда может потребоваться инсулин. Сахароснижающее действие пероральных противодиабетических средств, включая гликлазид, у многих пациентов со временем ослабевает из-за прогрессирования диабета или снижения ответа (вторичная неэффективность). Прежде чем делать вывод о вторичной неэффективности, следует убедиться, что доза и соблюдение диеты адекватны.

Нарушения уровня глюкозы в крови при применении фторхинолонов

У пациентов с диабетом, принимающих фторхинолоны, сообщалось о гипогликемии и гипергликемии, особенно у пожилых. При совместном применении гликлазида и фторхинолона рекомендуется тщательный контроль уровня глюкозы в крови.

Лабораторные исследования

Для оценки гликемического контроля определяют гликированный гемоглобин (и глюкозу плазмы натощак); также может помочь самоконтроль уровня глюкозы в крови.

Дефицит Г6ФД и порфирия

• Производные сульфонилмочевины могут вызывать гемолитическую анемию у пациентов с дефицитом Г6ФД. У таких пациентов следует соблюдать осторожность и рассмотреть лечение препаратом, не относящимся к производным сульфонилмочевины.
• Описаны случаи острой порфирии при применении других производных сульфонилмочевины у пациентов с порфирией.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: данных о гликлазиде нет или они ограничены (менее 300 беременностей). У животных он не обладал тератогенным действием. В качестве меры предосторожности предпочтительно избегать применения гликлазида при беременности. Диабет следует контролировать до зачатия, чтобы снизить риск врождённых пороков, связанных с неконтролируемым диабетом. Пероральные гипогликемические средства не рекомендуются; инсулин — препарат первого выбора, и лечение следует заменить на инсулин до попытки зачатия или как только беременность обнаружена.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли гликлазид или его метаболиты в грудное молоко. Из-за риска неонатальной гипогликемии он противопоказан кормящим матерям.
• Фертильность: влияния на фертильность и репродуктивную функцию у самок и самцов крыс не отмечено.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Гликлазид не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациенты должны уметь распознавать симптомы гипогликемии и соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами, особенно в начале лечения.

Таблетки не требуют особых условий хранения. Они поставляются в блистерах из алюминия/ПВХ в картонных коробках; не все размеры упаковок могут находиться в обращении. Хранить в недоступном и невидимом для детей месте.

3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx). Таблетки гликлазида с модифицированным высвобождением принимают дома, поэтому их поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту.