Глібенкламід

Глібенкламід — препарат сульфонілсечовини другого покоління, який знижує рівень глюкози в крові, стимулюючи підшлункову залозу до вивільнення інсуліну. Це залежить від активних бета-клітин або від бета-клітин, які глібенкламід може зробити активними, як при деяких формах неонатального діабету. Він застосовується у вигляді таблеток при діабеті 2 типу в дорослих, дозволених на національному рівні, і у вигляді суспензії для перорального застосування Amglidia при неонатальному діабеті, дозволеної за централізованою процедурою. Наведені нижче відомості з фармакології ґрунтуються на SmPC Amglidia в ЄС і на DrugBank. Застосування, дозування, застереження та побічні ефекти таблеток ґрунтуються на французькому SmPC Daonil 5 mg (Sanofi Winthrop Industrie, ANSM).

Механізм дії

• Закриття калієвих каналів: за низького рівня глюкози АТФ-чутливий калієвий канал бета-клітини відкритий, і калій виходить із клітини. Глібенкламід зв’язується з рецептором сульфонілсечовини (SUR1) каналу та закриває його незалежно від рівня глюкози. Потім мембрана деполяризується, відкриваються кальцієві канали, і кальцій, що надходить, запускає вивільнення гранул інсуліну.
• Інсулінова відповідь, пов’язана з прийомом їжі: стимуляція секреції інсуліну після їжі має першочергове значення. Відповіді інсуліну та С-пептиду після їжі залишаються посиленими щонайменше через 6 місяців лікування, а при неонатальному діабеті, спричиненому порушеннями калієвих каналів, — протягом багатьох років.
• Неонатальний діабет: препарати сульфонілсечовини ефективні в пацієнтів з мутаціями в генах, що кодують АТФ-чутливий калієвий канал бета-клітин, і при транзиторному неонатальному діабеті, пов’язаному з хромосомою 6q24. Опубліковані дані повідомляють про успіх лікування препаратами сульфонілсечовини приблизно в 90 % пацієнтів із неонатальним діабетом, пов’язаним з мутаціями каналу K-ATP.
• Активна концентрація: мінімальна концентрація, потрібна для ефекту, вважається рівною 30–50 нг/мл.

Фармакокінетика

• Всмоктування: швидке після прийому внутрішньо; ефект починається приблизно через 2,5 години й триває до 15 годин, хоча період напіввиведення становить від 5 до 10 годин. Вплив їжі на всмоктування суспензії не вивчали.
• Порівняно з таблетками: порівняно з подрібненими таблетками Daonil 5 mg суспензії Amglidia досягали пікових концентрацій приблизно на 0,5 години раніше (медіана 2,5 проти 3 годин) при Cmax приблизно на 40 % вищій. Відносна біодоступність становила 121,6 % для суспензії 0,6 мг/мл і 114,1 % для суспензії 6 мг/мл. Немікронізовані таблетки не є біоеквівалентними мікронізованим, прямих порівняльних даних між суспензією та мікронізованими таблетками немає, а коефіцієнт перерахунку між мікронізованими таблетками та суспензією не встановлено.
• Діти: за даними популяційного моделювання, рівні в плазмі в дітей масою 10–30 кг при прийомі 0,9 мг двічі на добу були приблизно на 30–60 % нижчими, ніж у дорослих при прийомі 1,25 мг двічі на добу. Рівні зростають при меншій масі тіла й лише незначно перевищували рівні в дорослих, у повільних метаболізаторів.
• Розподіл: близько 99 % зв’язується з альбуміном плазми, що може пояснювати деякі лікарські взаємодії; цей зв’язок нелегко витісняється кислими лікарськими засобами.
• Метаболізм: печінковий. За даними DrugBank, основним ферментом є CYP3A4, за ним ідуть CYP2C9 та інші; утворюються гідроксильовані метаболіти, два з яких активні.
• Виведення: період напіввиведення від 5 до 10 годин. За даними DrugBank, приблизно половина дози виводиться із сечею та половина — з калом, головним чином у вигляді 4-транс-гідроксиметаболіту.

• Цукровий діабет 2 типу (таблетки, національні реєстрації): згідно з французьким SmPC Daonil 5 mg, інсулінонезалежний діабет разом із відповідною дієтою, коли самої дієти недостатньо для відновлення глікемічного контролю. Застосування обмежене дорослими. Інші національні препарати у формі таблеток можуть по-іншому формулювати показання та дозування, тому застосовується SmPC використовуваного препарату.
• Неонатальний цукровий діабет (суспензія для перорального застосування Amglidia): лікування неонатального цукрового діабету в новонароджених, немовлят і дітей. Показано, що препарати сульфонілсечовини ефективні в пацієнтів з мутаціями в генах, що кодують АТФ-чутливий калієвий канал бета-клітин, і при транзиторному неонатальному цукровому діабеті, пов’язаному з хромосомою 6q24.

Таблетки (Daonil 5 mg):

• Гіперчутливість до глібенкламіду, інших препаратів сульфонілсечовини або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Інсулінозалежний діабет, зокрема ювенільний діабет, діабетичний кетоацидоз і діабетична прекома.
• Тяжка ниркова недостатність або тяжка печінкова недостатність.
• Порфірія.
• Лікування міконазолом (див. «Лікарські взаємодії»).
• Грудне вигодовування.

Суспензія для перорального застосування Amglidia:

• Гіперчутливість до глібенкламіду, інших препаратів сульфонілсечовини або сульфонамідів чи до будь-якої з допоміжних речовин.
• Кетоацидоз, який лікують безперервним внутрішньовенним введенням інсуліну та внутрішньовенним введенням фізіологічного розчину.
• Порфірія.
• Лікування бозентаном.
• Тяжка ниркова недостатність.
• Тяжка печінкова недостатність.

Гіпоглікемія — найважливіший побічний ефект глібенкламіду при обох способах застосування. Наведені нижче реакції ґрунтуються на SmPC кожного препарату.

Таблетки (Daonil 5 mg)

Гіпоглікемія — єдина реакція, указана як дуже часта. Решту реакцій SmPC групує за системами органів.

Дуже часті (≥1/10)

• Порушення метаболізму та харчування: гіпоглікемія, яка може бути тривалою та тяжкою й не завжди легко піддається корекції.

Часті (≥1/100 до <1/10)

• Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: висипання на шкірі та слизових оболонках (шкірно-слизові висипання).
• Шлунково-кишкові розлади: нудота; діарея.
• Лабораторні та інструментальні дослідження: збільшення маси тіла, як при застосуванні всіх препаратів сульфонілсечовини.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100)

• Шлунково-кишкові розлади: дискомфорт в епігастрії.

Частота невідома

• Порушення метаболізму та харчування: гіпонатріємія (поодинокі випадки).
• Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: свербіж; макулопапульозний висип; бульозні реакції; мультиформна еритема; ексфоліативний дерматит; кілька випадків фотосенсибілізації.
• Порушення з боку імунної системи: гіперчутливість, алергічні або псевдоалергічні реакції; поодинокі випадки реакцій типу кропив’янки, які можуть прогресувати до небезпечних для життя бронхоспазму, задишки, артеріальної гіпотензії або шоку.
• Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: підвищення активності печінкових ферментів із можливим цитолітичним або холестатичним гепатитом, який потребує припинення лікування й може прогресувати до небезпечної для життя печінкової недостатності.
• Порушення з боку крові та лімфатичної системи (як правило, оборотні після припинення лікування): еозинофілія; лейкопенія; помірна або тяжка тромбоцитопенія, яка може проявлятися пурпурою; агранулоцитоз; гемолітична анемія; аплазія кісткового мозку; панцитопенія.
• Лабораторні та інструментальні дослідження: епізодичне слабке або помірне підвищення рівня сечовини та креатиніну в крові.
• Порушення з боку органів зору: минущі порушення зору, такі як затуманення зору або порушення акомодації, переважно на початку лікування, зі змінами рівня глюкози в крові або без них.
• Загальні порушення: дисульфірамоподібний ефект при вживанні алкоголю під час їжі.
• Васкуліт: у виняткових випадках алергічний шкірний або вісцеральний васкуліт, який може бути небезпечним для життя.

Реакції, що потребують невідкладної медичної допомоги, включають тяжку або тривалу гіпоглікемію (може знадобитися лікування в стаціонарі та введення глюкози протягом кількох днів), небезпечні для життя алергічні реакції, гепатит, який може прогресувати до печінкової недостатності, та порушення з боку крові, такі як агранулоцитоз і панцитопенія. SmPC також зазначає клінічний прояв порфірії (печінкової або шкірної) у пацієнтів із порфірією (див. «Протипоказання»).

Суспензія для перорального застосування Amglidia (неонатальний діабет)

При застосуванні глібенкламіду (суспензія для перорального застосування або подрібнені таблетки) в дітей із неонатальним діабетом найчастішими побічними ефектами були гіпоглікемія, минуща діарея та біль у животі, а найсерйознішим — гіпоглікемія. Профіль безпеки відповідає іншим препаратам сульфонілсечовини. Наведені нижче подробиці взято з невеликого відкритого дослідження (Neogli), у якому десятьох дітей перевели на суспензію на 3 місяці.

Дуже часті (≥1/10): гіпоглікемія; нейтропенія; минуща діарея; біль у животі; блювання; диспепсія; минуще підвищення активності трансаміназ; шкірний висип.

Часті (≥1/100 до <1/10): затуманення зору; зміна кольору зубів.

• Гіпоглікемія: два випадки тяжкої гіпоглікемії було визнано пов’язаними з лікуванням, і вони минули після симптоматичних заходів.
• Шлунково-кишкові явища: у двох дітей був біль у животі (в одного — з минущими діареєю та блюванням), і в одного — диспепсія; лікування продовжили, і явища минули.
• Показники крові: в однієї дитини було ізольоване незначне зниження кількості нейтрофілів (1,3 x 10³/мкл, нижня межа норми 1,5 x 10³/мкл).

Таблетки (Daonil 5 mg)

SmPC класифікує взаємодії за необхідними діями. У більшості випадків пацієнта попереджають, посилюють самоконтроль рівня глюкози в крові, а дозу протидіабетичного засобу можуть коригувати під час і після іншого лікування.

• Міконазол (протипоказаний): при системному застосуванні або у вигляді гелю для порожнини рота він посилює цукрознижувальну дію, з можливими епізодами гіпоглікемії або навіть комою.
• Фенілбутазон (не рекомендується): усі форми, включно з місцевими, посилюють цукрознижувальну дію препаратів сульфонілсечовини, знижуючи їх печінковий метаболізм. Перевагу віддають іншому протизапальному засобу з меншою кількістю взаємодій.
• Алкоголь (не рекомендується): дисульфірамоподібний ефект (відчуття жару, почервоніння шкіри, блювання, тахікардія) і більш виражена гіпоглікемічна реакція через пригнічення компенсаторних реакцій, що може сприяти гіпоглікемічній комі. Алкогольних напоїв і лікарських засобів, що містять алкоголь, уникають.
• Даназол (не рекомендується): його діабетогенна дія підвищує рівень глюкози в крові. Якщо уникнути цієї комбінації неможливо, посилюють самоконтроль глюкози в крові та сечі.
• Бета-блокатори (запобіжні заходи; крім есмололу): усі вони можуть маскувати серцебиття й тахікардію — два симптоми гіпоглікемії, а більшість неселективних збільшують частоту й тяжкість гіпоглікемії. Самоконтроль посилюють, особливо на початку.
• Флуконазол (запобіжні заходи): він подовжує період напіввиведення препарату сульфонілсечовини, тому можуть виникати епізоди гіпоглікемії. Дозу препарату сульфонілсечовини може знадобитися коригувати під час лікування флуконазолом.
• Інгібітори АПФ (запобіжні заходи): вони можуть посилювати цукрознижувальну дію в хворих на діабет, які отримують препарати сульфонілсечовини. Епізоди гіпоглікемії, схоже, є винятковими.
• Кларитроміцин та еритроміцин (запобіжні заходи): ризик гіпоглікемії, оскільки підвищуються всмоктування та концентрації в плазмі протидіабетичного засобу. Дозу препарату сульфонілсечовини може знадобитися коригувати під час лікування.
• Хлорпромазин, нейролептик (запобіжні заходи): у високих дозах (понад 100 мг хлорпромазину на добу) він підвищує рівень глюкози в крові, знижуючи вивільнення інсуліну. Дозу протидіабетичного засобу може знадобитися коригувати під час і після лікування нейролептиком.
• Глюкокортикоїди та тетракозактид (запобіжні заходи): охоплюються системні та місцеві шляхи введення (внутрішньосуглобовий, шкірний, ректальна клізма), виняток становить гідрокортизон як замісна терапія. Рівень глюкози в крові підвищується, іноді з кетоацидозом, оскільки знижується толерантність до вуглеводів. Самоконтроль посилюють, особливо на початку.
• Внутрішньовенні бета-2-агоністи (запобіжні заходи): ритодрин, сальбутамол і тербуталін підвищують рівень глюкози в крові. Контроль глюкози в крові та сечі посилюють, і може знадобитися перехід на інсулін.
• Бозентан (інші взаємодії): його індукувальна дія знижує концентрації глібенкламіду в плазмі, тому ефективність може падати, а при цій комбінації повідомлялося про випадки гепатотоксичності. Контролюють рівень глюкози в крові та печінкові проби й за потреби коригують лікування.
• Аналоги соматостатину, октреотид і ланреотид (інші взаємодії): ризик гіпоглікемії або гіперглікемії, оскільки потреба в препараті сульфонілсечовини знижується або зростає (наприклад, через зниження ендогенної секреції глюкагону). Самоконтроль посилюють і за потреби коригують дозу.
• Колесевелам (інші взаємодії): при одночасному прийомі він знижував AUC0-inf глібенкламіду на 32 % і Cmax на 47 %. Взаємодії не спостерігалося, коли колесевелам приймали через чотири години після глібенкламіду, тому глібенкламід приймають щонайменше за 4 години до колесевеламу.

Суспензія для перорального застосування Amglidia

Дослідження взаємодій з Amglidia не проводилися. Гіпоглікемія може виникати при застосуванні інших лікарських засобів, а інші лікарські засоби можуть послаблювати цукрознижувальну дію; повний перелік наведено в таблиці 2 SmPC.

• Бозентан: протипоказаний (підвищує активність печінкових ферментів і порушує контроль рівня глюкози).
• Лікарські засоби, що зв’язуються з білками: пероральні антикоагулянти, фенітоїн, саліцилати та інші нестероїдні протизапальні засоби значною мірою зв’язуються з білками й можуть посилювати дію, витісняючи глібенкламід зі зв’язку з білками плазми.
• Посилення цукрознижувальної дії (ризик гіпоглікемії): інгібітори АПФ, анаболічні стероїди та чоловічі статеві гормони, бета-блокатори, бігуаніди, хлорамфенікол, кларитроміцин, похідні кумарину, циклофосфамід, іфосфамід і фосфаміди, дизопірамід, фенфлурамін, фібрати, флуоксетин, гепарин, інсулін та інші пероральні протидіабетичні засоби, сульфаніламіди тривалої дії, ко-тримоксазол, інгібітори МАО, міконазол, хінолонові антибіотики, тетрацикліни, пробенецид, саліцилати, оксипентифілін, оксифенбутазон і тритоквалін.
• Послаблення цукрознижувальної дії (підвищення рівня глюкози в крові): ацетазоламід, адреналін та інші симпатоміметики, барбітурати, блокатори кальцієвих каналів, циметидин, кортикостероїди, діазоксид, діуретики, глюкагон, ізоніазид, великі дози проносних засобів, нікотинова кислота у високих дозах, естрогени, прогестагени, похідні фенотіазину, фенітоїн, рифампіцин і гормони щитоподібної залози.
• Бета-блокатори, клонідин, гуанетидин і резерпін: ознаки адренергічної контррегуляції у відповідь на гіпоглікемію можуть бути знижені або відсутні, а симптоми можуть бути слабшими або відсутніми, якщо гіпоглікемія розвивається поступово або за автономної нейропатії. Антагоністи H2-рецепторів, клонідин і резерпін можуть посилювати або послаблювати дію.
• Алкоголь: гостре або хронічне вживання може послаблювати дію або небезпечно посилювати її, уповільнюючи метаболічну інактивацію. Непереносимість алкоголю та дисульфірамоподібні реакції виникають дуже рідко. Алкоголю слід уникати.
• Циклоспорин: глібенкламід може підвищувати концентрації циклоспорину в плазмі та його токсичність. Необхідно контролювати й коригувати дозу циклоспорину.
• Колесевелам: він зв’язує глібенкламід і знижує всмоктування. Взаємодії не спостерігалося, коли глібенкламід приймали щонайменше за 4 години до колесевеламу, тому глібенкламід слід давати щонайменше за 4 години до нього.
• Молоко: дослідження взаємодії з молоком не проводилося, тому суспензію дають за 15 хвилин до годування молоком.

Таблетки (діабет 2 типу): приймають внутрішньо лише дорослі, доза підбирається індивідуально для кожного пацієнта, як при застосуванні будь-якого цукрознижувального засобу. Дози приймають перед сніданком і перед основними прийомами їжі. При минущій втраті глікемічного контролю в пацієнта, у якого зазвичай досягається добрий контроль дієтою, може бути достатньо короткого курсу.

Amglidia (неонатальний діабет): лікування має розпочинати лікар, який має досвід лікування пацієнтів із діабетом з дуже раннім початком. Суспензія готова до застосування. Її вводять безпосередньо в рот дитині за допомогою градуйованого шприца для перорального застосування, що входить до комплекту в картонній упаковці, при цьому флакон струшувати не потрібно. Її дають за 15 хвилин до годування молоком. Слід уникати введення через зонд для годування.

Таблетки: початкова доза та титрування

• Початкова доза (молодше 65 років): половина таблетки (2,5 мг) на добу перед сніданком.
• Титрування: дозу зазвичай підвищують кроками по половині таблетки залежно від глікемічної відповіді, розділяючи дози перед 2 або 3 основними прийомами їжі. Між кроками має минати щонайменше кілька днів.
• Підтримувальна доза: максимум — 3 таблетки (15 мг) на добу, розділені на 2 або 3 прийоми перед основними прийомами їжі.
• Не взаємозамінні з Amglidia: таблетки та суспензія для перорального застосування — окремі препарати для різних станів. Суспензія давала вищу експозицію, ніж подрібнені таблетки Daonil, а коефіцієнт перерахунку між мікронізованими таблетками та суспензією не встановлено.

Таблетки: особливі групи пацієнтів

• Вік 65 років і старше: початкову та підтримувальну дози добирають обережно, щоб знизити ризик гіпоглікемії. Лікування починають із найменшої доступної дози й за потреби підвищують поступово.
• Пацієнти з недостатнім харчуванням, вираженим погіршенням загального стану, нерегулярним споживанням калорій, нирковою або печінковою недостатністю: починати з найменшої дози й суворо дотримуватися кроків зміни дози, щоб уникнути гіпоглікемічних реакцій. Тяжка ниркова або печінкова недостатність є протипоказанням.
• Перехід з іншого перорального протидіабетичного засобу: як і будь-який препарат сульфонілсечовини, глібенкламід може замінити протидіабетичне лікування без перехідного періоду. При переході з препарату сульфонілсечовини з довшим періодом напіввиведення, такого як хлорпропамід, за пацієнтом уважно спостерігають протягом кількох тижнів, оскільки ефекти можуть накладатися й спричиняти гіпоглікемію.
• Діти: таблетки призначені лише для дорослих.

Amglidia: безпека дозування та вибір концентрації

• Слід уникати помилок дозування, пов’язаних із плутаниною між міліграмами (мг) і мілілітрами (мл). Лікар, який призначає препарат, указує дозу в мл і концентрацію, яку слід використовувати, а концентрацію та шприц перевіряють перед кожним введенням.
• Шприц (1 мл або 5 мл) вибирають за об’ємом на одну дозу; шприц на 5 мл використовують для об’ємів понад 1 мл, і вводять об’єм, найближчий до розрахованого.
• Через вміст натрію бензоату добова доза не повинна перевищувати 1 мл/кг/добу, тому суспензію 0,6 мг/мл не використовують за дози понад 0,6 мг/кг/добу.
• Концентрація 0,6 мг/мл також не рекомендована за доз, що перевищують наведені нижче, залежно від маси тіла: до 10 кг — 0,6 мг/кг/добу; 11–12 кг — 0,5; 13–15 кг — 0,4; 16–20 кг — 0,3. В усіх інших випадках перевагу віддають концентрації 6 мг/мл.

Amglidia: початкова доза та титрування

• Починають з 0,2 мг/кг на добу, розділених на два прийоми перед годуванням (включно з годуванням із пляшечки), і підвищують на 0,2 мг/кг/добу до досягнення незалежності від інсуліну. За дитиною уважно спостерігають під час титрування.
• Початок лікування в стаціонарі: у 1-й день починають з 0,2 мг/кг/добу у два прийоми, з базальним і болюсним інсуліном, як і раніше. На 2-й день підшкірний базальний інсулін можна скасувати; при використанні інсулінової помпи базальну швидкість знижують на 50 % і далі зменшують залежно від рівня глюкози в капілярній крові. З 2-го дня, якщо глюкоза в капілярній крові становить щонайменше 7 ммоль/л, дозу підвищують на 0,2 мг/кг/добу; якщо вона нижча за 7 ммоль/л, дозу не підвищують і зменшують передпрандіальні болюси інсуліну на 50 %. Значення перед обідом і перед вечерею краще відображають відповідь, ніж значення перед сніданком. Повторюють щодня до досягнення незалежності від інсуліну, потім коригують за глюкозою в капілярній крові. Якщо на 6-й день дитина все ще отримує інсулін, дозу зберігають щонайменше 4 тижні, що можна робити амбулаторно.
• Початок лікування амбулаторно: починають з 0,2 мг/кг/добу у два прийоми й підвищують щотижня на 0,2 мг/кг/добу, зменшуючи, а потім скасовуючи інсулін у міру підвищення дози. З 2-го тижня, якщо глюкоза в капілярній крові становить щонайменше 7 ммоль/л, дозу підвищують на 0,2 мг/кг/добу й зменшують інсулін; якщо вона нижча за 7 ммоль/л, зменшують інсулін. Якщо глюкоза підвищується після зменшення інсуліну, дозу підвищують на 0,2 мг/кг/добу. Повторюють щотижня до досягнення незалежності від інсуліну.
• Відсутність ранньої відповіді: якщо відповіді немає через 5–6 тижнів за доз інсуліну, подібних до початкових, можна спробувати дози до 2 мг/кг/добу протягом тижня (у рідкісних випадках скасування інсуліну тривало 4 місяці). Якщо потреба в інсуліні за цієї дози помітно знижується, в окремих випадках вищу дозу можна продовжувати протягом тривалого часу.

Amglidia: корекція дози та тривале ведення

• Звичайна доза: очікується, що середня добова доза в більшості пацієнтів становитиме від 0,2 до 0,5 мг/кг/добу. Іноді потрібні вищі дози, і в опублікованих повідомленнях вводили до 2,8 мг/кг/добу без небажаних реакцій. При частковій відповіді на нижчі дози в окремих випадках можна спробувати підвищення до 2,8 мг/кг/добу.
• Частіше дозування: у деяких дітей контроль кращий при 3 або 4 прийомах на добу.
• Відсутність поліпшення: припинити, якщо поліпшення немає (доза інсуліну не змінилася, глікемічний контроль той самий і немає поліпшення неврологічної симптоматики).
• Спостереження: під час титрування глюкозу в капілярній крові перевіряють чотири рази на добу та перед сном; HbA1c перевіряють кожні три місяці. Після досягнення рівноважного стану щоденні перевірки більше не потрібні, крім випадків, коли існує ризик метаболічного дисбалансу.
• Зниження глюкози: глюкоза може знижуватися за незмінної дози. Щоб уникнути гіпоглікемії, слід розглянути зменшення дози або припинення лікування, безумовно, якщо значення опускаються нижче 4 ммоль/л (72 мг/дл).
• Інтеркурентне захворювання: за інфекцій, травми, шоку або анестезії можуть знадобитися зміни дози. При великих операціях інсулін замінює глібенкламід, а при винятковому стресі (травма, операція, гарячкова інфекція) може знадобитися тимчасовий перехід на інсулін.
• Дуже висока глюкоза: можуть виникати значення понад 20 ммоль/л (360 мг/дл), які іноді минають на звичайній дозі. Потрібне ретельне спостереження, і необхідно відновити еуглікемію (наприклад, третьою добовою дозою або інсуліном).

Amglidia: особливі групи пацієнтів

• Ниркова або печінкова недостатність: при легкій або помірній недостатності починають з найменших рівнів доз і уважно спостерігають, щоб уникнути гіпоглікемії. Тяжка недостатність є протипоказанням.
• Пацієнти групи ризику: у дітей з недостатнім харчуванням, у дітей з вираженою зміною загального стану або нерегулярним споживанням калорій і у дітей із порушеною функцією нирок або печінки починають з найменших рівнів доз.
• Особи літнього віку: не застосовується, оскільки лікарський засіб показаний дітям.

Amglidia: пропуск дози

Пропуск дози несе ризик гіперглікемії. Негайно перевірте рівень глюкози в крові та дайте дозу якомога швидше. Якщо рівень глюкози в крові перевищує 16,5 ммоль/л, перевірте наявність кетонурії або кетонемії; за наявності кетонових тіл швидко введіть ін’єкцію інсуліну та зв’яжіться з лікарем-спеціалістом, який спостерігає дитину.

Гіпоглікемія

При застосуванні препаратів сульфонілсечовини може виникнути гіпоглікемія. Вона може бути тяжкою та тривалою, і може знадобитися госпіталізація та введення глюкози протягом кількох днів.

• Таблетки: ризик, схоже, вищий при застосуванні глібенкламіду. Можуть з’являтися ознаки адренергічної контррегуляції: пітливість, холодна волога шкіра, тривога, тахікардія, підвищений артеріальний тиск, серцебиття, стенокардія та серцева аритмія. Тяжкий гіпоглікемічний напад може нагадувати інсульт. Симптоми зазвичай минають після прийому вуглеводів (цукру) або після корекції гіпоглікемії.
• Запобігання епізодам: потрібні ретельний добір пацієнта та дози й належне інформування пацієнта. Таблетки призначають, лише якщо пацієнт, імовірно, харчуватиметься регулярно, зокрема снідатиме.

Фактори ризику гіпоглікемії (таблетки)

• Відмова або нездатність пацієнта до співпраці, особливо в літніх людей.
• Недостатнє харчування, поганий загальний стан, нерегулярне споживання вуглеводів або низькокалорійна дієта.
• Дисбаланс між фізичним навантаженням і споживанням вуглеводів.
• Ниркова або печінкова недостатність: фармакокінетика або фармакодинаміка глібенкламіду може змінюватися, а гіпоглікемія може бути тяжкою та тривалою, тому має бути забезпечена належна медична допомога.
• Некомпенсовані ендокринні порушення, що впливають на вуглеводний обмін або контррегуляцію гіпоглікемії, такі як надниркова недостатність і гіпопітуїтаризм.
• Вік 65 років і старше — фактор ризику в пацієнтів, які отримують препарати сульфонілсечовини; у літніх людей гіпоглікемію буває важко розпізнати.
• Алкоголь.
• Комбінації лікарських засобів, що посилюють цукрознижувальну дію (див. «Лікарські взаємодії»). Гіпоглікемію буває важко розпізнати в пацієнтів, які приймають бета-блокатори, і вона більш імовірна при поєднанні кількох цукрознижувальних засобів.

У цих ситуаціях початкову та підтримувальну дози добирають обережно.

Втрата глікемічного контролю та вторинна резистентність (таблетки)

• Лихоманка, травма, інфекція або операція можуть порушити контроль діабету. Тоді може знадобитися припинити прийом таблеток і призначити інсулін.
• Ефект будь-якого перорального цукрознижувального засобу, включно з глібенкламідом, у деяких пацієнтів з часом може слабшати через прогресування діабету або послаблення відповіді. Це називається вторинною резистентністю, на відміну від первинної резистентності, за якої лікарський засіб неефективний із самого початку. Перш ніж віднести пацієнта до вторинної резистентності, розглядають корекцію дози та дотримання дієти.

Серцево-судинна смертність (таблетки)

Епідеміологічні дослідження дають змогу припустити, що глібенкламід асоціюється з вищим ризиком серцево-судинної смерті, ніж метформін або гліклазид. Це спостерігалося, зокрема, в пацієнтів з ішемічною хворобою серця.

Спостереження та інформування пацієнта (таблетки)

• Рівні глюкози в крові та сечі контролюють періодично. Може бути корисне визначення глікозильованого гемоглобіну.
• Пацієнта та його родину інформують про ризики гіпоглікемії, її симптоми та лікування й про умови, що схиляють до неї, а також про первинну та вторинну резистентність.
• Пацієнта інформують про потенційні ризики та користь лікування й інших методів лікування, а також про важливість дотримання дієти, виконання регулярної програми фізичних вправ і регулярного контролю глюкози в сечі та/або крові.

Дефіцит G6PD

Повідомлялося про випадки гострого гемолізу (гемолітичної анемії) при застосуванні глібенкламіду в пацієнтів із дефіцитом G6PD. SmPC таблеток не рекомендує призначати його таким пацієнтам, а SmPC Amglidia зазначає, що його не слід призначати. Наполегливо рекомендується альтернативне лікування, якщо воно існує. Якщо його немає, небезпеку гемолізу зіставляють з очікуваною користю та проводять скринінг пацієнта на гемоліз.

Лактоза (таблетки)

Таблетки містять лактозу. Їх не рекомендується призначати пацієнтам з непереносимістю галактози, лактазною недостатністю Лаппа або глюкозо-галактозною мальабсорбцією (рідкісні спадкові захворювання).

Кетоацидоз і цукровий діабет 1 типу (Amglidia)

Неонатальний діабет — загрозливий для життя та хронічно виснажливий стан. У тяжких випадках він супроводжується кетоацидозом, який може призвести до смерті. Глібенкламід не можна застосовувати для лікування кетоацидозу: стандартним лікуванням залишаються безперервне внутрішньовенне введення інсуліну та внутрішньовенне введення фізіологічного розчину. Його не слід застосовувати при інсулінозалежному діабеті 1 типу з ознаками автоімунного руйнування бета-клітин.

Помилки дозування (Amglidia)

Особливу обережність необхідно виявляти під час розрахунку дози, а концентрацію та шприц потрібно перевіряти перед кожним введенням.

Діарея, нудота та блювання (Amglidia)

• Початкова діарея може настати після підвищення дози, але минає, якщо дозу зберігають.
• При нудоті рівень глюкози, схоже, зберігається, і інсулін не потрібно відновлювати, доки дитина не зможе приймати суспензію.
• При сильному блюванні використовують швидкодіючий інсулін до його припинення. При слабкому блюванні дають протиблювотний засіб, і глібенкламід можна продовжувати.

Спостереження (Amglidia)

Рівень глюкози в крові контролюють періодично. Якщо він перевищує 16,5 ммоль/л, перевіряють наявність кетонів і за їх наявності швидко вводять інсулін. Глікозильований гемоглобін визначають кожні три місяці. Діти з нирковою або печінковою недостатністю потребують періодичного спостереження через вищий ризик гіпоглікемії.

Натрій і бензоат (Amglidia)

Кожен мл містить 2,8 мг натрію (0,1 % рекомендованої ВООЗ добової норми споживання 2 г для дорослого), що важливо для пацієнтів, які дотримуються дієти з контрольованим вмістом натрію. Кожен мл містить також 5 мг бензоату. Бензоат витісняє білірубін зі зв’язку з альбуміном, що може посилити неонатальну жовтяницю та може призвести до ядерної жовтяниці (відкладення білірубіну в тканині мозку).

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

Два SmPC формулюють ці положення по-різному, тому кожне наведено окремо. Застосовується SmPC використовуваного препарату.

• Таблетки, вагітність: погано контрольований діабет, гестаційний або постійний, збільшує частоту вроджених вад розвитку та перинатальну смертність, тому контроль у період зачаття має бути якомога кращим. Препарати сульфонілсечовини у високих дозах тератогенні в тварин, а наразі немає значущих або достатніх клінічних даних для оцінки можливого утворення вад розвитку або фетотоксичної дії глібенкламіду при вагітності. Для відновлення компенсації діабету під час вагітності потрібен інсулін, незалежно від типу діабету. Пацієнтку, яка отримує пероральне лікування, переводять на інсулін, щойно планується вагітність або коли випадково виявляють вагітність, що перебігає на тлі впливу препарату. Саме по собі це не є підставою радити переривання вагітності, але потребує обережності та цілеспрямованого пренатального спостереження. Рекомендується контролювати рівень глюкози в крові новонародженого.
• Таблетки, грудне вигодовування: протипоказано, оскільки немає даних про проникнення в грудне молоко й існує ризик неонатальної гіпоглікемії.
• Таблетки, фертильність: SmPC зазначає фертильність як таку, що не застосовується.
• Amglidia, вагітність: жінкам дітородного віку, які планують вагітність, слід перейти з перорального глібенкламіду на інсулін, а глібенкламід не слід призначати під час вагітності. Обмежені опубліковані дані не показують підвищення частоти вроджених вад розвитку при застосуванні в першому триместрі та фетотоксичних ефектів у другому та третьому триместрах, а дослідження на тваринах не вказують на тератогенний потенціал. Глібенкламід проникає через плаценту переважно в невеликих кількостях, із високою варіабельністю. Вагітним жінкам рекомендується інсулін.
• Amglidia, грудне вигодовування: опубліковані дані щодо 11 матерів, які отримували лікування, вказують на те, що глібенкламід не виділяється в грудне молоко, а про гіпоглікемію в новонароджених, які перебували на грудному вигодовуванні, не повідомлялося. Грудне вигодовування, схоже, сумісне з лікуванням, але бажано контролювати рівень глюкози в крові немовляти, яке перебуває виключно на грудному вигодовуванні.
• Amglidia, фертильність: клінічні дані відсутні.

Вплив на керування транспортними засобами

Глібенкламід чинить помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами, оскільки може підвищувати ризик гіпоглікемії, яка знижує пильність. SmPC Amglidia додає, що для цільової групи пацієнтів це може бути неактуальним, але знижена пильність може мати значення в дорожньому русі (наприклад, під час їзди на велосипеді) або під час гри (наприклад, під час катання на скейтборді). Для таблеток застосовується SmPC національного препарату.

Таблетки (Daonil 5 mg): зберігати при температурі не вище 25 °C.

Суспензія для перорального застосування Amglidia: зберігати флакон у зовнішній картонній упаковці для захисту від світла; обмеження щодо температури не зазначено. Після першого відкриття тримати флакон щільно закритим і використати суспензію протягом 30 днів. Флакон виготовлений з коричневого скла з кришкою, захищеною від відкривання дітьми; у кожній картонній упаковці міститься флакон об’ємом 30 мл, адаптер і градуйований шприц для перорального застосування на 1 мл або на 5 мл.

• Таблетки (Daonil 5 mg): 2 роки.
• Суспензія для перорального застосування Amglidia: 3 роки у невідкритому вигляді; 30 днів після першого відкриття.

Лише за рецептом (Rx). Таблетки глібенкламіду приймає сам пацієнт, і вони постачаються пацієнту або клініці, що його лікує, за рецептом відповідно до національних правил. Лікування Amglidia розпочинає лікар, який має досвід лікування діабету з дуже раннім початком. Препарат вводять дитині за допомогою доданого шприца для перорального застосування, тому він постачається родині або клініці, що лікує дитину, за рецептом.