Glibenclamida

La glibenclamida es una sulfonilurea de segunda generación que reduce la glucemia al estimular el páncreas para que libere insulina. Esto depende de células beta activas, o de células beta que la glibenclamida puede activar, como en algunas formas de diabetes neonatal. Se utiliza en comprimidos para la diabetes de tipo 2 en adultos, con autorización nacional, y como suspensión oral de Amglidia para la diabetes neonatal, con autorización centralizada. La farmacología que se expone a continuación se basa en la ficha técnica de la UE de Amglidia y en DrugBank. El uso, la posología, las advertencias y los efectos adversos de los comprimidos se basan en la ficha técnica francesa de Daonil 5 mg (Sanofi Winthrop Industrie, ANSM).

Mecanismo de acción

• Cierre de los canales de potasio: con una glucosa baja, el canal de potasio sensible al ATP de la célula beta está abierto y el potasio sale de la célula. La glibenclamida se une al receptor de sulfonilurea (SUR1) del canal y lo cierra sea cual sea el nivel de glucosa. La membrana se despolariza entonces, se abren los canales de calcio y el calcio que entra desencadena la liberación de gránulos de insulina.
• Respuesta de insulina relacionada con las comidas: la estimulación de la secreción de insulina tras una comida es de gran importancia. Las respuestas de insulina y de péptido C tras las comidas siguen aumentadas después de al menos 6 meses de tratamiento, y durante muchos años en la diabetes neonatal causada por trastornos de los canales de potasio.
• Diabetes neonatal: las sulfonilureas son eficaces en pacientes con mutaciones en los genes que codifican el canal de potasio sensible al ATP de la célula beta y en la diabetes neonatal transitoria relacionada con el cromosoma 6q24. Los datos publicados indican que el tratamiento con sulfonilureas tiene éxito en aproximadamente el 90 % de los pacientes con diabetes neonatal asociada a mutaciones del canal K-ATP.
• Concentración activa: se considera que la concentración mínima para el efecto es de 30–50 ng/ml.

Farmacocinética

• Absorción: rápida tras la administración oral; el efecto comienza en unas 2,5 horas y dura hasta 15 horas, aunque la semivida de eliminación es de 5 a 10 horas. No se ha investigado el efecto de los alimentos sobre la absorción de la suspensión.
• En comparación con los comprimidos: frente a los comprimidos de Daonil 5 mg triturados, las suspensiones de Amglidia alcanzaron las concentraciones máximas unas 0,5 horas antes (mediana de 2,5 frente a 3 horas), con una Cmax aproximadamente un 40 % superior. La biodisponibilidad relativa fue del 121,6 % para la suspensión de 0,6 mg/ml y del 114,1 % para la de 6 mg/ml. Los comprimidos no micronizados no son bioequivalentes a los micronizados, no existen datos comparativos directos entre la suspensión y los comprimidos micronizados, y no se ha establecido ninguna tasa de conversión entre los comprimidos micronizados y la suspensión.
• Niños: en el modelado poblacional, las concentraciones plasmáticas en niños de 10–30 kg con 0,9 mg dos veces al día fueron un 30–60 % inferiores aproximadamente a las de adultos con 1,25 mg dos veces al día. Las concentraciones aumentan con un menor peso corporal y superaron las de los adultos solo ligeramente, en los metabolizadores lentos.
• Distribución: aproximadamente el 99 % se une a la albúmina plasmática, lo que puede explicar ciertas interacciones farmacológicas; la unión no se desplaza fácilmente por los medicamentos ácidos.
• Metabolismo: hepático. Según DrugBank, la enzima principal es CYP3A4, seguida de CYP2C9 y otras, y se producen metabolitos hidroxilados, dos de ellos activos.
• Eliminación: semivida de eliminación de 5 a 10 horas. Según DrugBank, aproximadamente la mitad de la dosis se excreta en la orina y la otra mitad en las heces, principalmente como metabolito 4-trans-hidroxi.

• Diabetes mellitus de tipo 2 (comprimidos, autorizaciones nacionales): en la ficha técnica francesa de Daonil 5 mg, diabetes no insulinodependiente, junto con una dieta adecuada, cuando la dieta por sí sola no basta para restablecer el control glucémico. El uso está reservado a adultos. Otros productos nacionales en comprimidos pueden formular la indicación y las dosis de forma distinta, por lo que se aplica la ficha técnica del producto utilizado.
• Diabetes mellitus neonatal (suspensión oral de Amglidia): tratamiento de la diabetes mellitus neonatal en recién nacidos, lactantes y niños. Se ha demostrado que las sulfonilureas son eficaces en pacientes con mutaciones en los genes que codifican el canal de potasio sensible al ATP de la célula beta y en la diabetes mellitus neonatal transitoria relacionada con el cromosoma 6q24.

Comprimidos (Daonil 5 mg):

• Hipersensibilidad a la glibenclamida, a otras sulfonilureas o a alguno de los excipientes.
• Diabetes insulinodependiente, en particular diabetes juvenil, cetoacidosis diabética y precoma diabético.
• Insuficiencia renal grave o insuficiencia hepática grave.
• Porfiria.
• Tratamiento con miconazol (véase Interacciones farmacológicas).
• Lactancia.

Suspensión oral de Amglidia:

• Hipersensibilidad a la glibenclamida, a otras sulfonilureas o sulfonamidas, o a alguno de los excipientes.
• Cetoacidosis, que se trata con insulina intravenosa continua y suero fisiológico intravenoso.
• Porfiria.
• Tratamiento con bosentán.
• Insuficiencia renal grave.
• Insuficiencia hepática grave.

La hipoglucemia es el efecto adverso más importante de la glibenclamida en ambos usos. Las reacciones que se indican a continuación se basan en la ficha técnica de cada producto.

Comprimidos (Daonil 5 mg)

La hipoglucemia es la única reacción incluida como muy frecuente. La ficha técnica agrupa las demás por clase de órgano o sistema.

Muy frecuentes (≥1/10)

• Trastornos del metabolismo y de la nutrición: hipoglucemia, que puede ser prolongada y grave y no siempre es fácil de corregir.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10)

• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: erupciones cutáneas y de las mucosas (erupciones mucocutáneas).
• Trastornos gastrointestinales: náuseas; diarrea.
• Exploraciones complementarias: aumento de peso, como con todas las sulfonilureas.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100)

• Trastornos gastrointestinales: molestias epigástricas.

Frecuencia no conocida

• Trastornos del metabolismo y de la nutrición: hiponatremia (casos aislados).
• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: prurito; exantema maculopapular; reacciones ampollosas; eritema multiforme; dermatitis exfoliativa; algunos casos de fotosensibilidad.
• Trastornos del sistema inmunológico: hipersensibilidad, reacciones alérgicas o seudoalérgicas; casos aislados de reacciones de tipo urticaria que pueden evolucionar a broncoespasmo, disnea, hipotensión o shock potencialmente mortales.
• Trastornos hepatobiliares: aumento de las enzimas hepáticas, con posible hepatitis citolítica o colestásica que obliga a suspender el tratamiento y puede evolucionar a insuficiencia hepática potencialmente mortal.
• Trastornos de la sangre y del sistema linfático (generalmente reversibles al suspender el tratamiento): eosinofilia; leucopenia; trombocitopenia moderada o grave, que puede manifestarse como púrpura; agranulocitosis; anemia hemolítica; aplasia medular; pancitopenia.
• Exploraciones complementarias: aumentos ocasionales, de leves a moderados, de la urea y la creatinina en sangre.
• Trastornos oculares: alteraciones visuales transitorias, como visión borrosa o trastornos de la acomodación, principalmente al inicio del tratamiento, con o sin cambios en la glucemia.
• Trastornos generales: un efecto de tipo disulfiram si se bebe alcohol con las comidas.
• Vasculitis: excepcionalmente, vasculitis alérgica cutánea o visceral, que puede ser potencialmente mortal.

Las reacciones que requieren atención médica inmediata incluyen la hipoglucemia grave o prolongada (pueden ser necesarios cuidados hospitalarios y glucosa durante varios días), las reacciones alérgicas potencialmente mortales, la hepatitis que puede evolucionar a insuficiencia hepática y las alteraciones sanguíneas como la agranulocitosis y la pancitopenia. La ficha técnica también recoge la expresión clínica de la porfiria (hepática o cutánea) en pacientes con porfiria (véase Contraindicaciones).

Suspensión oral de Amglidia (diabetes neonatal)

Con glibenclamida (suspensión oral o comprimidos triturados) en niños con diabetes neonatal, los efectos adversos más frecuentes fueron hipoglucemia, diarrea transitoria y dolor abdominal, y el más grave fue la hipoglucemia. El perfil de seguridad es coherente con el de otras sulfonilureas. Los detalles que se exponen a continuación proceden de un pequeño estudio abierto (Neogli) en el que diez niños pasaron a la suspensión durante 3 meses.

Muy frecuentes (≥1/10): hipoglucemia; neutropenia; diarrea transitoria; dolor abdominal; vómitos; dispepsia; aumento transitorio de las transaminasas; erupción cutánea.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): visión borrosa; decoloración de los dientes.

• Hipoglucemia: dos casos de hipoglucemia grave se consideraron relacionados con el tratamiento y se resolvieron con medidas sintomáticas.
• Acontecimientos gastrointestinales: dos niños tuvieron dolor abdominal (uno de ellos con diarrea y vómitos transitorios) y uno tuvo dispepsia; el tratamiento se continuó y los acontecimientos se resolvieron.
• Recuento sanguíneo: un niño tuvo un recuento de neutrófilos aislado ligeramente bajo (1,3 x 10³/µl, límite inferior de la normalidad 1,5 x 10³/µl).

Comprimidos (Daonil 5 mg)

La ficha técnica ordena las interacciones según la medida que hay que tomar. En la mayoría se advierte al paciente, se intensifica el autocontrol de la glucemia y puede ajustarse la dosis del antidiabético durante y después del otro tratamiento.

• Miconazol (contraindicado): por vía sistémica o en gel oral, aumenta el efecto hipoglucemiante, con posibles episodios de hipoglucemia o incluso coma.
• Fenilbutazona (no recomendada): todas las formas, incluidas las locales, aumentan el efecto hipoglucemiante de las sulfonilureas al reducir su metabolismo hepático. Se prefiere otro antiinflamatorio con menos interacciones.
• Alcohol (no recomendado): un efecto de tipo disulfiram (sensación de calor, enrojecimiento, vómitos, taquicardia) y una reacción hipoglucémica más intensa por inhibición de las reacciones compensadoras, lo que puede favorecer el coma hipoglucémico. Se evitan las bebidas alcohólicas y los medicamentos que contienen alcohol.
• Danazol (no recomendado): su efecto diabetógeno eleva la glucemia. Si la combinación no puede evitarse, se intensifica el autocontrol de la glucosa en sangre y en orina.
• Betabloqueantes (precauciones; excepto esmolol): todos pueden enmascarar las palpitaciones y la taquicardia, dos síntomas de la hipoglucemia, y la mayoría de los no cardioselectivos aumentan la frecuencia y la gravedad de la hipoglucemia. Se intensifica el autocontrol, sobre todo al inicio.
• Fluconazol (precauciones): prolonga la semivida de la sulfonilurea, por lo que pueden producirse episodios de hipoglucemia. Puede ser necesario ajustar la dosis de la sulfonilurea durante el tratamiento con fluconazol.
• Inhibidores de la ECA (precauciones): pueden aumentar el efecto hipoglucemiante en pacientes diabéticos tratados con sulfonilureas. Los episodios de hipoglucemia parecen excepcionales.
• Claritromicina y eritromicina (precauciones): riesgo de hipoglucemia, porque aumentan la absorción y las concentraciones plasmáticas del antidiabético. Puede ser necesario ajustar la dosis de la sulfonilurea durante el tratamiento.
• Clorpromazina, un neuroléptico (precauciones): a dosis altas (más de 100 mg de clorpromazina al día) eleva la glucemia al reducir la liberación de insulina. Puede ser necesario ajustar la dosis del antidiabético durante y después del tratamiento con el neuroléptico.
• Glucocorticoides y tetracosáctido (precauciones): se incluyen las vías sistémica y local (intraarticular, cutánea, enema rectal), y se exceptúa la hidrocortisona como tratamiento sustitutivo. La glucemia aumenta, a veces con cetoacidosis, porque disminuye la tolerancia a los hidratos de carbono. Se intensifica el autocontrol, sobre todo al inicio.
• Agonistas beta-2 intravenosos (precauciones): ritodrina, salbutamol y terbutalina elevan la glucemia. Se intensifica el control en sangre y en orina, y puede ser necesario pasar a insulina.
• Bosentán (otras interacciones): su efecto inductor reduce las concentraciones plasmáticas de glibenclamida, por lo que la eficacia puede disminuir, y se han notificado casos de hepatotoxicidad con la combinación. Se controlan la glucemia y las pruebas hepáticas, y se adapta el tratamiento según sea necesario.
• Análogos de la somatostatina, octreótida y lanreótida (otras interacciones): riesgo de hipoglucemia o de hiperglucemia, ya que la necesidad de sulfonilurea disminuye o aumenta (por ejemplo, por una menor secreción endógena de glucagón). Se intensifica el autocontrol y se ajusta la dosis si es necesario.
• Colesevelam (otras interacciones): administrado de forma conjunta, redujo el AUC0-inf de glibenclamida en un 32 % y la Cmax en un 47 %. No se observó interacción cuando colesevelam se administró cuatro horas después de glibenclamida, por lo que glibenclamida se toma al menos 4 horas antes que colesevelam.

Suspensión oral de Amglidia

No se han realizado estudios de interacciones con Amglidia. Puede producirse hipoglucemia con otros medicamentos, y otros medicamentos pueden debilitar el efecto hipoglucemiante; la tabla 2 de la ficha técnica recoge la lista completa.

• Bosentán: contraindicado (aumenta las enzimas hepáticas y altera el control de la glucosa).
• Medicamentos con elevada unión a proteínas: los anticoagulantes orales, la fenitoína, los salicilatos y otros antiinflamatorios no esteroideos tienen una elevada unión a proteínas y pueden potenciar el efecto al desplazar la glibenclamida de las proteínas plasmáticas.
• Efecto hipoglucemiante aumentado (riesgo de hipoglucemia): inhibidores de la ECA, esteroides anabolizantes y hormonas sexuales masculinas, betabloqueantes, biguanidas, cloranfenicol, claritromicina, derivados cumarínicos, ciclofosfamida, ifosfamida y fosfamidas, disopiramida, fenfluramina, fibratos, fluoxetina, heparina, insulina y otros antidiabéticos orales, sulfonamidas de acción prolongada, cotrimoxazol, inhibidores de la MAO, miconazol, antibióticos quinolónicos, tetraciclinas, probenecid, salicilatos, oxpentifilina, oxifenbutazona y tritoqualina.
• Efecto hipoglucemiante debilitado (glucemia elevada): acetazolamida, adrenalina y otros simpaticomiméticos, barbitúricos, bloqueantes de los canales de calcio, cimetidina, corticosteroides, diazóxido, diuréticos, glucagón, isoniazida, dosis altas de laxantes, ácido nicotínico a dosis altas, estrógenos, progestágenos, derivados de la fenotiazina, fenitoína, rifampicina y hormonas tiroideas.
• Betabloqueantes, clonidina, guanetidina y reserpina: los signos de contrarregulación adrenérgica frente a la hipoglucemia pueden estar reducidos o ausentes, y los síntomas pueden ser más leves o estar ausentes cuando la hipoglucemia se desarrolla gradualmente o con neuropatía autónoma. Los antagonistas de los receptores H2, la clonidina y la reserpina pueden potenciar o debilitar el efecto.
• Alcohol: la ingesta aguda o crónica puede debilitar el efecto o potenciarlo de forma peligrosa al retrasar la inactivación metabólica. La intolerancia al alcohol y las reacciones de tipo disulfiram se producen muy raramente. Debe evitarse el alcohol.
• Ciclosporina: la glibenclamida puede aumentar las concentraciones plasmáticas de ciclosporina y su toxicidad. Se vigila y se ajusta la dosis de ciclosporina.
• Colesevelam: se une a la glibenclamida y reduce la absorción. No se observó interacción cuando la glibenclamida se tomó al menos 4 horas antes que colesevelam, por lo que debe administrarse la glibenclamida al menos 4 horas antes.
• Leche: no se ha realizado ningún estudio de interacción con la leche, por lo que la suspensión se administra 15 minutos antes de una toma de leche.

Comprimidos (diabetes de tipo 2): se toman por vía oral, solo en adultos, con la dosis ajustada a cada paciente, como con cualquier medicamento hipoglucemiante. Las dosis se toman antes del desayuno y antes de las comidas principales. En una pérdida transitoria del control glucémico, un tratamiento corto puede bastar en un paciente que habitualmente está bien controlado con la dieta.

Amglidia (diabetes neonatal): el tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con diabetes de inicio muy precoz. La suspensión está lista para usar. Se administra directamente en la boca del niño con la jeringa oral graduada que se suministra en el embalaje, y no es necesario agitar el frasco. Se administra 15 minutos antes de una toma de leche. Debe evitarse administrarla por sonda de alimentación.

Comprimidos: dosis inicial y ajuste de la dosis

• Dosis inicial (menores de 65 años): medio comprimido (2,5 mg) al día, tomado antes del desayuno.
• Ajuste de la dosis: la dosis se aumenta normalmente en escalones de medio comprimido según la respuesta glucémica, repartiendo las dosis antes de las 2 o 3 comidas principales. Cada escalón debe estar separado por al menos varios días.
• Mantenimiento: el máximo es de 3 comprimidos (15 mg) al día, repartidos en 2 o 3 dosis antes de las comidas principales.
• No intercambiable con Amglidia: los comprimidos y la suspensión oral son productos distintos para enfermedades diferentes. La suspensión produjo una exposición mayor que los comprimidos de Daonil triturados, y no se ha establecido ninguna tasa de conversión entre los comprimidos micronizados y la suspensión.

Comprimidos: poblaciones especiales

• Mayores de 65 años: las dosis inicial y de mantenimiento se adaptan con precaución para reducir el riesgo de hipoglucemia. El tratamiento se inicia con la dosis más pequeña disponible y se aumenta gradualmente si es necesario.
• Pacientes desnutridos, deterioro marcado del estado general, ingesta calórica irregular, insuficiencia renal o hepática: se empieza con la dosis más baja y se respetan estrictamente los escalones de dosis, para evitar reacciones hipoglucémicas. La insuficiencia renal o hepática grave es una contraindicación.
• Cambio desde otro antidiabético oral: como con cualquier sulfonilurea, la glibenclamida puede sustituir a un tratamiento antidiabético sin un período de transición. Al cambiar desde una sulfonilurea con una semivida más larga, como la clorpropamida, se vigila estrechamente al paciente durante varias semanas, porque los efectos pueden solaparse y causar hipoglucemia.
• Niños: los comprimidos están reservados a adultos.

Amglidia: seguridad de la dosificación y elección de la concentración

• Deben evitarse los errores de dosificación por confundir miligramos (mg) con mililitros (ml). El prescriptor indica la dosis en ml y la concentración que debe utilizarse, y la concentración y la jeringa se comprueban antes de cada administración.
• La jeringa (de 1 ml o de 5 ml) se elige según el volumen por dosis; la jeringa de 5 ml se utiliza para volúmenes superiores a 1 ml, y se administra el volumen más cercano al calculado.
• Debido al contenido de benzoato de sodio, la dosis diaria no debe superar 1 ml/kg/día, por lo que la suspensión de 0,6 mg/ml no se utiliza por encima de 0,6 mg/kg/día.
• La concentración de 0,6 mg/ml tampoco se recomienda por encima de estas dosis según el peso corporal: hasta 10 kg, 0,6 mg/kg/día; 11–12 kg, 0,5; 13–15 kg, 0,4; 16–20 kg, 0,3. En cualquier otro caso se prefiere la concentración de 6 mg/ml.

Amglidia: dosis inicial y ajuste de la dosis

• Se empieza con 0,2 mg/kg al día en dos dosis divididas antes de la alimentación (incluida la alimentación con biberón) y se aumenta en 0,2 mg/kg/día hasta lograr la independencia de la insulina. Se vigila estrechamente al niño durante el ajuste de la dosis.
• Inicio hospitalario: el día 1 se empieza con 0,2 mg/kg/día en dos dosis, con insulina basal y en bolo como antes. El día 2 puede suspenderse la insulina basal subcutánea; con una bomba de insulina, se reduce la tasa basal en un 50 % y se reduce más según la glucemia capilar. A partir del día 2, si la glucemia capilar es de al menos 7 mmol/l, se aumenta en 0,2 mg/kg/día; si es inferior a 7 mmol/l, no se aumenta y se reducen en un 50 % los bolos de insulina previos a las comidas. Los valores previos a la comida y a la cena son un mejor marcador de la respuesta que los valores previos al desayuno. Se repite a diario hasta lograr la independencia de la insulina y después se ajusta según la glucemia capilar. Si el niño sigue con insulina el día 6, se mantiene la dosis durante al menos 4 semanas, lo que puede hacerse de forma ambulatoria.
• Inicio ambulatorio: se empieza con 0,2 mg/kg/día en dos dosis y se aumenta cada semana en 0,2 mg/kg/día, reduciendo y luego suspendiendo la insulina a medida que aumenta la dosis. A partir de la semana 2, si la glucemia capilar es de al menos 7 mmol/l se aumenta en 0,2 mg/kg/día y se reduce la insulina; si es inferior a 7 mmol/l se reduce la insulina. Si la glucosa aumenta tras una reducción de insulina, se aumenta en 0,2 mg/kg/día. Se repite cada semana hasta lograr la independencia de la insulina.
• Sin respuesta temprana: si no hay respuesta tras 5 a 6 semanas con dosis de insulina similares a las del inicio, pueden probarse dosis de hasta 2 mg/kg/día durante una semana (en casos raros la retirada de la insulina ha tardado 4 meses). Si las necesidades de insulina disminuyen claramente con esa dosis, puede mantenerse una dosis más alta durante un período prolongado en casos seleccionados.

Amglidia: ajuste de la dosis y tratamiento a largo plazo

• Dosis habitual: se espera que la dosis diaria media sea de aproximadamente 0,2 a 0,5 mg/kg/día en la mayoría de los pacientes. Ocasionalmente se necesitan dosis más altas, y en informes publicados se han administrado hasta 2,8 mg/kg/día sin reacciones adversas. Con una respuesta parcial a dosis más bajas, puede probarse un aumento hasta 2,8 mg/kg/día en casos seleccionados.
• Dosificación más frecuente: algunos niños tienen mejor control con 3 o 4 dosis al día.
• Sin mejoría: se suspende si no hay mejoría (dosis de insulina sin cambios, control glucémico similar y ninguna mejoría neurológica).
• Vigilancia: durante el ajuste de la dosis, la glucemia capilar se comprueba cuatro veces al día y al acostarse; la HbA1c se comprueba cada tres meses. Una vez alcanzado el estado estacionario, ya no son necesarias las comprobaciones diarias, salvo cuando exista riesgo de desequilibrio metabólico.
• Descenso de la glucosa: la glucosa puede descender con una dosis fija. Para evitar la hipoglucemia, se valora reducir la dosis o suspender el tratamiento, sobre todo si los valores bajan de 4 mmol/l (72 mg/dl).
• Enfermedad intercurrente: pueden ser necesarios cambios de dosis con infecciones, traumatismos, shock o anestesia. La insulina sustituye a la glibenclamida en la cirugía mayor, y en una situación de estrés excepcional (traumatismo, cirugía, infección febril) puede ser necesario un cambio temporal a insulina.
• Glucosa muy alta: pueden producirse valores superiores a 20 mmol/l (360 mg/dl) que a veces se resuelven con la dosis habitual. Se requiere una vigilancia estrecha, y debe restablecerse la euglucemia (por ejemplo, con una tercera dosis diaria o con insulina).

Amglidia: poblaciones especiales

• Insuficiencia renal o hepática: en la insuficiencia de leve a moderada se empieza con los niveles de dosis más bajos y se sigue de cerca para evitar la hipoglucemia. La insuficiencia grave es una contraindicación.
• Pacientes de riesgo: en niños malnutridos, en los que presentan un cambio marcado del estado general o una ingesta calórica irregular, y en los que tienen la función renal o hepática alterada, se empieza con los niveles de dosis más bajos.
• Pacientes de edad avanzada: no procede, ya que el medicamento está indicado para niños.

Amglidia: dosis olvidada

Una dosis olvidada conlleva un riesgo de hiperglucemia. Se comprueba la glucemia de inmediato y se administra la dosis lo antes posible. Si la glucemia supera 16,5 mmol/l, se comprueba la presencia de cetonuria o cetonemia; si hay cuerpos cetónicos, se administra rápidamente una inyección de insulina y se contacta con el especialista que atiende al niño.

Hipoglucemia

Con las sulfonilureas puede producirse hipoglucemia. Puede ser grave y prolongada, y pueden ser necesarios ingreso hospitalario y glucosa durante varios días.

• Comprimidos: el riesgo parece mayor con la glibenclamida. Pueden aparecer signos de contrarregulación adrenérgica: sudoración, piel fría y húmeda, ansiedad, taquicardia, hipertensión arterial, palpitaciones, angina de pecho y arritmia cardíaca. Una crisis hipoglucémica grave puede parecerse a un ictus. Los síntomas suelen desaparecer después de tomar hidratos de carbono (azúcar) o una vez corregida la hipoglucemia.
• Prevención de los episodios: son necesarias una selección cuidadosa del paciente y de la dosis, y una información adecuada al paciente. Los comprimidos solo se prescriben si es probable que el paciente coma con regularidad, en particular que desayune.

Factores de riesgo de hipoglucemia (comprimidos)

• Negativa o incapacidad del paciente para cooperar, sobre todo en las personas mayores.
• Desnutrición, mal estado general, ingesta irregular de hidratos de carbono o dieta hipocalórica.
• Un desequilibrio entre el ejercicio físico y la ingesta de hidratos de carbono.
• Insuficiencia renal o hepática: la farmacocinética o la farmacodinamia de la glibenclamida pueden cambiar, y la hipoglucemia puede ser grave y prolongada, por lo que debe disponerse de un tratamiento adecuado.
• Trastornos endocrinos no compensados que afectan al metabolismo de los hidratos de carbono o a la contrarregulación de la hipoglucemia, como la insuficiencia suprarrenal y el hipopituitarismo.
• Edad de 65 años o más, un factor de riesgo en pacientes tratados con sulfonilureas; la hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en las personas mayores.
• Alcohol.
• Combinaciones de medicamentos que aumentan el efecto hipoglucemiante (véase Interacciones farmacológicas). La hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en pacientes que toman betabloqueantes, y es más probable cuando se combinan varios agentes hipoglucemiantes.

En estas situaciones, las dosis inicial y de mantenimiento se adaptan con precaución.

Pérdida del control glucémico y fracaso secundario (comprimidos)

• La fiebre, los traumatismos, las infecciones o la cirugía pueden alterar el control de la diabetes. Entonces puede ser necesario suspender los comprimidos y administrar insulina.
• El efecto de cualquier medicamento hipoglucemiante oral, incluida la glibenclamida, puede debilitarse con el tiempo en algunos pacientes, por la progresión de la diabetes o por una respuesta más débil. Esto se denomina fracaso secundario, en contraposición al fracaso primario, en el que el medicamento es ineficaz desde el principio. Se consideran el ajuste de la dosis y el cumplimiento de la dieta antes de clasificar a un paciente como fracaso secundario.

Mortalidad cardiovascular (comprimidos)

Los estudios epidemiológicos sugieren que la glibenclamida se asocia a un mayor riesgo de muerte cardiovascular que la metformina o la gliclazida. Esto se observó en particular en pacientes con enfermedad de las arterias coronarias.

Vigilancia e información al paciente (comprimidos)

• La glucosa en sangre y la glucosa en orina se controlan periódicamente. Puede ser útil medir la hemoglobina glucosilada.
• Se informa al paciente y a su familia de los riesgos de la hipoglucemia, sus síntomas y su tratamiento, y de las condiciones que predisponen a ella, así como del fracaso primario y secundario.
• Se informa al paciente de los posibles riesgos y beneficios del tratamiento y de otros tratamientos, y de la importancia de seguir la dieta, de seguir un programa regular de ejercicio y de controlar con regularidad la glucosa en orina o en sangre.

Déficit de G6PD

Se han notificado casos de hemólisis aguda (anemia hemolítica) con glibenclamida en pacientes con déficit de G6PD. La ficha técnica de los comprimidos no recomienda prescribirla a estos pacientes, y la ficha técnica de Amglidia dice que no debe prescribirse. Se recomienda encarecidamente un tratamiento alternativo si existe. Si no lo hay, se sopesa el peligro de hemólisis frente al beneficio esperado, y se vigila al paciente por si aparece hemólisis.

Lactosa (comprimidos)

Los comprimidos contienen lactosa. No se aconsejan en pacientes con intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa (enfermedades hereditarias raras).

Cetoacidosis y diabetes de tipo 1 (Amglidia)

La diabetes neonatal es una enfermedad potencialmente mortal y debilitante crónica. En los casos graves se asocia a cetoacidosis, que puede conducir a la muerte. La glibenclamida no debe utilizarse para tratar la cetoacidosis: la insulina intravenosa continua y el suero fisiológico intravenoso siguen siendo el tratamiento estándar. No debe utilizarse en la diabetes de tipo 1 insulinodependiente con evidencia de destrucción autoinmune de las células beta.

Errores de dosificación (Amglidia)

Se debe tener especial cuidado al calcular la dosis, y comprobar la concentración y la jeringa antes de cada administración.

Diarrea, náuseas y vómitos (Amglidia)

• Puede aparecer una diarrea inicial tras un aumento de la dosis, pero se resuelve si se mantiene la dosis.
• Con náuseas, la glucemia parece mantenerse y no es necesario reiniciar la insulina hasta que el niño pueda tomar la suspensión.
• Con vómitos importantes, se utiliza una insulina de acción rápida hasta que cesen. Con vómitos leves, se administra un antiemético y la glibenclamida puede continuar.

Vigilancia (Amglidia)

La glucemia se controla periódicamente. Si supera 16,5 mmol/l, se comprueba la presencia de cetonas y se administra insulina rápidamente si están presentes. La hemoglobina glucosilada se mide cada tres meses. Los niños con insuficiencia renal o hepática necesitan una vigilancia periódica por el mayor riesgo de hipoglucemia.

Sodio y benzoato (Amglidia)

Cada ml contiene 2,8 mg de sodio (0,1 % de la ingesta diaria recomendada por la OMS de 2 g para un adulto), lo que es relevante para los pacientes con una dieta controlada en sodio. Cada ml contiene también 5 mg de benzoato. El benzoato desplaza la bilirrubina de la albúmina, lo que puede aumentar la ictericia neonatal y podría evolucionar a kernicterus (depósitos de bilirrubina en el tejido cerebral).

Embarazo, lactancia y fertilidad

Las dos fichas técnicas formulan estos puntos de manera distinta, por lo que cada una se expone por separado. Se aplica la ficha técnica del producto utilizado.

• Comprimidos, embarazo: una diabetes mal controlada, gestacional o permanente, aumenta las malformaciones congénitas y la mortalidad perinatal, por lo que el control debe ser lo mejor posible en torno a la concepción. Las sulfonilureas son teratogénicas en animales a dosis altas, y actualmente no hay datos clínicos relevantes ni suficientes para evaluar un posible efecto malformativo o fetotóxico de la glibenclamida en el embarazo. El reequilibrio de la diabetes durante el embarazo requiere insulina, sea cual sea el tipo de diabetes. A una paciente con tratamiento oral se la cambia a insulina en cuanto se planea un embarazo, o cuando se descubre por casualidad un embarazo expuesto al medicamento. Esto por sí solo no es motivo para aconsejar la interrupción del embarazo, pero exige precaución y una vigilancia prenatal específica. Se recomienda vigilar la glucemia del recién nacido.
• Comprimidos, lactancia: contraindicada, porque no hay datos sobre el paso a la leche materna y existe un riesgo de hipoglucemia neonatal.
• Comprimidos, fertilidad: la ficha técnica indica que la fertilidad no procede.
• Amglidia, embarazo: las mujeres en edad fértil que planeen un embarazo deben pasar de la glibenclamida oral a la insulina, y no debe administrarse glibenclamida durante el embarazo. Los datos publicados, limitados, no muestran un aumento de las malformaciones congénitas con el uso durante el primer trimestre ni efectos fetotóxicos en el segundo y el tercer trimestre, y los estudios en animales no indican un potencial teratogénico. La glibenclamida atraviesa la placenta sobre todo en pequeñas cantidades, con una gran variabilidad. Se recomienda la insulina en las mujeres embarazadas.
• Amglidia, lactancia: los datos publicados de 11 madres tratadas indican que la glibenclamida no se excreta en la leche materna, y no se notificó hipoglucemia en los recién nacidos amamantados. La lactancia parece compatible, pero es aconsejable vigilar la glucemia de un lactante alimentado exclusivamente con leche materna.
• Amglidia, fertilidad: no se dispone de datos clínicos.

Efectos sobre la conducción

La glibenclamida tiene una influencia moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, porque puede aumentar el riesgo de hipoglucemia, que reduce el estado de alerta. La ficha técnica de Amglidia añade que esto puede no ser relevante para su población objetivo, pero que la disminución del estado de alerta puede importar en el tráfico (por ejemplo, al montar en bicicleta) o en el juego (por ejemplo, al montar en monopatín). Para los comprimidos, se aplica la ficha técnica del producto nacional.

Comprimidos (Daonil 5 mg): conservar a una temperatura que no supere los 25 °C.

Suspensión oral de Amglidia: conservar el frasco en el embalaje exterior para protegerlo de la luz; no se indica ningún límite de temperatura. Tras la primera apertura, mantener el frasco bien cerrado y utilizar la suspensión en un plazo de 30 días. El frasco es de vidrio marrón con cierre a prueba de niños; cada envase contiene un frasco de 30 ml, un adaptador y una jeringa oral graduada de 1 ml o de 5 ml.

• Comprimidos (Daonil 5 mg): 2 años.
• Suspensión oral de Amglidia: 3 años sin abrir; 30 días tras la primera apertura.

Solo con receta médica (Rx). Los comprimidos de glibenclamida los toma el paciente y se suministran al paciente o a la clínica que lo trata con receta, conforme a la normativa nacional. Amglidia lo inicia un médico con experiencia en el tratamiento de la diabetes de inicio muy precoz. Se administra al niño con la jeringa oral suministrada, por lo que se suministra a la familia o a la clínica que lo trata con receta.