Glibenclamida

A glibenclamida é uma sulfonilureia de segunda geração que reduz a glicemia ao estimular o pâncreas a libertar insulina. Isto depende de células beta ativas, ou de células beta que a glibenclamida consegue tornar ativas, como em algumas formas de diabetes neonatal. É utilizada em comprimidos na diabetes tipo 2 em adultos, autorizados a nível nacional, e como suspensão oral Amglidia na diabetes neonatal, autorizada de forma centralizada. A farmacologia que se segue baseia-se no RCM da UE de Amglidia e no DrugBank. A utilização, a posologia, as advertências e os efeitos indesejáveis dos comprimidos baseiam-se no RCM francês de Daonil 5 mg (Sanofi Winthrop Industrie, ANSM).

Mecanismo de ação

• Encerramento dos canais de potássio: com glicose baixa, o canal de potássio sensível ao ATP da célula beta está aberto e o potássio sai da célula. A glibenclamida liga-se ao recetor das sulfonilureias (SUR1) do canal e fecha-o, seja qual for o nível de glicose. A membrana despolariza-se então, os canais de cálcio abrem-se e o cálcio que entra desencadeia a libertação de grânulos de insulina.
• Resposta da insulina relacionada com as refeições: a estimulação da secreção de insulina após uma refeição é de grande importância. As respostas da insulina e do péptido C após as refeições mantêm-se aumentadas após pelo menos 6 meses de tratamento, e durante muitos anos na diabetes neonatal causada por doenças dos canais de potássio.
• Diabetes neonatal: as sulfonilureias são eficazes em doentes com mutações nos genes que codificam o canal de potássio sensível ao ATP da célula beta e na diabetes neonatal transitória relacionada com o cromossoma 6q24. Dados publicados referem sucesso do tratamento com sulfonilureias em cerca de 90 % dos doentes com diabetes neonatal associada a mutações do canal K-ATP.
• Concentração ativa: considera-se que a concentração mínima para o efeito é de 30–50 ng/ml.

Farmacocinética

• Absorção: rápida após a administração oral; o efeito começa em cerca de 2,5 horas e dura até 15 horas, embora a semivida de eliminação seja de 5 a 10 horas. O efeito dos alimentos na absorção da suspensão não foi investigado.
• Comparação com os comprimidos: em comparação com os comprimidos esmagados de Daonil 5 mg, as suspensões de Amglidia atingiram as concentrações máximas cerca de 0,5 horas mais cedo (mediana de 2,5 versus 3 horas), com uma Cmax cerca de 40 % superior. A biodisponibilidade relativa foi de 121,6 % para a suspensão de 0,6 mg/ml e de 114,1 % para a de 6 mg/ml. Os comprimidos não micronizados não são bioequivalentes aos micronizados, não existem dados comparativos diretos entre a suspensão e os comprimidos micronizados e não foi estabelecida nenhuma taxa de conversão entre os comprimidos micronizados e a suspensão.
• Crianças: na modelação da população, os níveis plasmáticos em crianças de 10–30 kg com 0,9 mg duas vezes por dia foram cerca de 30–60 % inferiores aos dos adultos com 1,25 mg duas vezes por dia. Os níveis aumentam com um peso corporal menor e ultrapassaram apenas ligeiramente os dos adultos, nos metabolizadores lentos.
• Distribuição: cerca de 99 % ligada à albumina plasmática, o que pode explicar certas interações medicamentosas; a ligação não é facilmente deslocada por medicamentos ácidos.
• Metabolismo: hepático. Segundo o DrugBank, a enzima principal é a CYP3A4, seguida da CYP2C9 e de outras, produzindo metabolitos hidroxilados, dois dos quais são ativos.
• Eliminação: semivida de eliminação de 5 a 10 horas. Segundo o DrugBank, cerca de metade da dose é excretada na urina e metade nas fezes, principalmente como metabolito 4-trans-hidroxi.

• Diabetes mellitus tipo 2 (comprimidos, autorizações nacionais): no RCM francês de Daonil 5 mg, diabetes não insulinodependente, em conjunto com uma dieta adequada, quando a dieta, por si só, não é suficiente para restabelecer o controlo glicémico. A utilização está reservada a adultos. Outros produtos nacionais em comprimidos podem formular a indicação e as dosagens de forma diferente, pelo que se aplica o RCM do produto utilizado.
• Diabetes mellitus neonatal (suspensão oral Amglidia): tratamento da diabetes mellitus neonatal em recém-nascidos, lactentes e crianças. Foi demonstrado que as sulfonilureias são eficazes em doentes com mutações nos genes que codificam o canal de potássio sensível ao ATP da célula beta e na diabetes mellitus neonatal transitória relacionada com o cromossoma 6q24.

Comprimidos (Daonil 5 mg):

• Hipersensibilidade à glibenclamida, a outras sulfonilureias ou a qualquer um dos excipientes.
• Diabetes insulinodependente, em particular diabetes juvenil, cetoacidose diabética e pré-coma diabético.
• Compromisso renal grave ou compromisso hepático grave.
• Porfiria.
• Tratamento com miconazol (ver Interações medicamentosas).
• Amamentação.

Suspensão oral Amglidia:

• Hipersensibilidade à glibenclamida, a outras sulfonilureias ou sulfonamidas, ou a qualquer um dos excipientes.
• Cetoacidose, que é tratada com insulina intravenosa contínua e soro fisiológico intravenoso.
• Porfiria.
• Tratamento com bosentano.
• Compromisso renal grave.
• Compromisso hepático grave.

A hipoglicemia é o efeito indesejável mais importante da glibenclamida em ambas as utilizações. As reações descritas abaixo baseiam-se no RCM de cada produto.

Comprimidos (Daonil 5 mg)

A hipoglicemia é a única reação listada como muito frequente. O RCM agrupa as restantes por classe de sistemas de órgãos.

Muito frequentes (≥1/10)

• Doenças do metabolismo e da nutrição: hipoglicemia, que pode ser prolongada e grave e nem sempre é fácil de corrigir.

Frequentes (≥1/100 a <1/10)

• Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: erupções cutâneas e das mucosas (erupções mucocutâneas).
• Doenças gastrointestinais: náuseas; diarreia.
• Exames complementares de diagnóstico: aumento de peso, como com todas as sulfonilureias.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100)

• Doenças gastrointestinais: desconforto epigástrico.

Desconhecido

• Doenças do metabolismo e da nutrição: hiponatremia (casos isolados).
• Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: prurido; erupção maculopapular; reações bolhosas; eritema multiforme; dermatite esfoliativa; alguns casos de fotossensibilidade.
• Doenças do sistema imunitário: hipersensibilidade, reações alérgicas ou pseudoalérgicas; casos isolados de reações do tipo urticária que podem evoluir para broncospasmo, dispneia, hipotensão ou choque com risco de vida.
• Afeções hepatobiliares: aumento das enzimas hepáticas, com possível hepatite citolítica ou colestática que obriga à suspensão do tratamento e pode evoluir para insuficiência hepática com risco de vida.
• Doenças do sangue e do sistema linfático (geralmente reversíveis com a suspensão do tratamento): eosinofilia; leucopenia; trombocitopenia moderada ou grave, que pode manifestar-se como púrpura; agranulocitose; anemia hemolítica; aplasia medular; pancitopenia.
• Exames complementares de diagnóstico: aumentos ocasionais, ligeiros a moderados, da ureia e da creatinina no sangue.
• Afeções oculares: perturbações visuais transitórias, como visão turva ou alterações da acomodação, principalmente no início do tratamento, com ou sem alterações da glicemia.
• Perturbações gerais: um efeito semelhante ao do dissulfiram se for ingerido álcool às refeições.
• Vasculite: excecionalmente, vasculite alérgica cutânea ou visceral, que pode pôr a vida em risco.

As reações que necessitam de atenção médica imediata incluem a hipoglicemia grave ou prolongada (podem ser necessários cuidados hospitalares e glicose durante vários dias), as reações alérgicas com risco de vida, a hepatite que pode evoluir para insuficiência hepática e as alterações sanguíneas como a agranulocitose e a pancitopenia. O RCM refere também a expressão clínica da porfiria (hepática ou cutânea) em doentes com porfiria (ver Contraindicações).

Suspensão oral Amglidia (diabetes neonatal)

Com a glibenclamida (suspensão oral ou comprimidos esmagados) em crianças com diabetes neonatal, os efeitos indesejáveis mais frequentes foram hipoglicemia, diarreia transitória e dor abdominal, e o mais grave foi a hipoglicemia. O perfil de segurança está em linha com o de outras sulfonilureias. Os pormenores abaixo provêm de um pequeno estudo aberto (Neogli) em que dez crianças passaram para a suspensão durante 3 meses.

Muito frequentes (≥1/10): hipoglicemia; neutropenia; diarreia transitória; dor abdominal; vómitos; dispepsia; aumento transitório das transaminases; erupção cutânea.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): visão turva; descoloração dos dentes.

• Hipoglicemia: dois casos de hipoglicemia grave foram considerados relacionados com o tratamento e resolveram-se com medidas sintomáticas.
• Acontecimentos gastrointestinais: duas crianças tiveram dor abdominal (uma com diarreia e vómitos transitórios) e uma teve dispepsia; o tratamento foi continuado e os acontecimentos resolveram-se.
• Hemograma: uma criança teve uma contagem de neutrófilos isolada, ligeiramente baixa (1,3 x 10³/µl, limite inferior do normal 1,5 x 10³/µl).

Comprimidos (Daonil 5 mg)

O RCM ordena as interações segundo a ação necessária. Na maioria delas, o doente é avisado, a automonitorização da glicemia é intensificada e a dose do antidiabético pode ser ajustada durante e após o outro tratamento.

• Miconazol (contraindicado): por via sistémica ou como gel oral, aumenta o efeito hipoglicemiante, com possíveis episódios de hipoglicemia ou mesmo coma.
• Fenilbutazona (não recomendada): todas as formas, incluindo as locais, aumentam o efeito hipoglicemiante das sulfonilureias ao reduzir o seu metabolismo hepático. Prefere-se outro anti-inflamatório com menos interações.
• Álcool (não recomendado): um efeito semelhante ao do dissulfiram (calor, rubor, vómitos, taquicardia) e uma reação hipoglicémica mais forte por inibição das reações compensatórias, o que pode favorecer o coma hipoglicémico. Evitam-se as bebidas alcoólicas e os medicamentos que contêm álcool.
• Danazol (não recomendado): o seu efeito diabetogénico aumenta a glicemia. Se a associação não puder ser evitada, intensifica-se a automonitorização da glicose no sangue e na urina.
• Bloqueadores beta (precauções; exceto esmolol): todos podem mascarar as palpitações e a taquicardia, dois sintomas da hipoglicemia, e a maioria dos não cardiosseletivos aumenta a frequência e a gravidade da hipoglicemia. A automonitorização é intensificada, especialmente no início.
• Fluconazol (precauções): prolonga a semivida da sulfonilureia, pelo que podem ocorrer episódios de hipoglicemia. Pode ser necessário ajustar a dose da sulfonilureia durante o tratamento com fluconazol.
• Inibidores da ECA (precauções): podem aumentar o efeito hipoglicemiante em doentes diabéticos tratados com sulfonilureias. Os episódios de hipoglicemia parecem excecionais.
• Claritromicina e eritromicina (precauções): risco de hipoglicemia, porque a absorção e as concentrações plasmáticas do antidiabético aumentam. Pode ser necessário ajustar a dose da sulfonilureia durante o tratamento.
• Clorpromazina, um neuroléptico (precauções): em doses elevadas (mais de 100 mg de clorpromazina por dia) aumenta a glicemia ao reduzir a libertação de insulina. Pode ser necessário ajustar a dose do antidiabético durante e após o tratamento com o neuroléptico.
• Glucocorticoides e tetracosactido (precauções): abrangem-se as vias sistémica e local (intra-articular, cutânea, clister retal), e a hidrocortisona como terapêutica de substituição constitui exceção. A glicemia aumenta, por vezes com cetoacidose, porque a tolerância aos hidratos de carbono diminui. A automonitorização é intensificada, especialmente no início.
• Agonistas beta-2 por via intravenosa (precauções): a ritodrina, o salbutamol e a terbutalina aumentam a glicemia. A monitorização da glicose no sangue e na urina é intensificada, podendo ser necessário passar para insulina.
• Bosentano (outras interações): o seu efeito indutor reduz as concentrações plasmáticas de glibenclamida, pelo que a eficácia pode diminuir, e foram notificados casos de hepatotoxicidade com a associação. A glicemia e as provas hepáticas são monitorizadas e o tratamento é adaptado conforme necessário.
• Análogos da somatostatina, octreotido e lanreotido (outras interações): risco de hipoglicemia ou de hiperglicemia, pois a necessidade de sulfonilureia diminui ou aumenta (por exemplo, por menor secreção endógena de glucagon). A automonitorização é intensificada e a dose ajustada se necessário.
• Colesevelam (outras interações): administrado em simultâneo, reduziu a AUC0-inf da glibenclamida em 32 % e a Cmax em 47 %. Não foi observada interação quando o colesevelam foi administrado quatro horas após a glibenclamida, pelo que a glibenclamida é tomada pelo menos 4 horas antes do colesevelam.

Suspensão oral Amglidia

Não foram realizados estudos de interação com Amglidia. Pode ocorrer hipoglicemia com outros medicamentos, e outros medicamentos podem enfraquecer o efeito hipoglicemiante; a tabela 2 do RCM apresenta a lista completa.

• Bosentano: contraindicado (aumenta as enzimas hepáticas e perturba o controlo da glicose).
• Medicamentos ligados às proteínas: os anticoagulantes orais, a fenitoína, os salicilatos e outros medicamentos anti-inflamatórios não esteroides têm forte ligação às proteínas e podem potenciar o efeito ao deslocar a glibenclamida das proteínas plasmáticas.
• Efeito hipoglicemiante aumentado (risco de hipoglicemia): inibidores da ECA, esteroides anabolizantes e hormonas sexuais masculinas, bloqueadores beta, biguanidas, cloranfenicol, claritromicina, derivados da cumarina, ciclofosfamida, ifosfamida e fosfamidas, disopiramida, fenfluramina, fibratos, fluoxetina, heparina, insulina e outros antidiabéticos orais, sulfonamidas de ação prolongada, cotrimoxazol, inibidores da MAO, miconazol, antibióticos quinolónicos, tetraciclinas, probenecida, salicilatos, oxpentifilina, oxifenbutazona e tritoqualina.
• Efeito hipoglicemiante enfraquecido (glicemia aumentada): acetazolamida, adrenalina e outros simpaticomiméticos, barbitúricos, bloqueadores dos canais de cálcio, cimetidina, corticosteroides, diazóxido, diuréticos, glucagon, isoniazida, doses elevadas de laxantes, ácido nicotínico em doses elevadas, estrogénios, progestagénios, derivados da fenotiazina, fenitoína, rifampicina e hormonas tiroideias.
• Bloqueadores beta, clonidina, guanetidina e reserpina: os sinais de contrarregulação adrenérgica da hipoglicemia podem estar reduzidos ou ausentes, e os sintomas podem ser mais ligeiros ou estar ausentes quando a hipoglicemia se desenvolve gradualmente ou na neuropatia autonómica. Os antagonistas dos recetores H2, a clonidina e a reserpina podem potenciar ou enfraquecer o efeito.
• Álcool: a ingestão aguda ou crónica pode enfraquecer o efeito ou potenciá-lo de forma perigosa ao atrasar a inativação metabólica. A intolerância ao álcool e as reações do tipo dissulfiram ocorrem muito raramente. O álcool deve ser evitado.
• Ciclosporina: a glibenclamida pode aumentar as concentrações plasmáticas de ciclosporina e a sua toxicidade. Monitorizar e ajustar a dose de ciclosporina.
• Colesevelam: liga-se à glibenclamida e reduz a absorção. Não foi observada interação quando a glibenclamida foi tomada pelo menos 4 horas antes do colesevelam, pelo que a glibenclamida deve ser administrada pelo menos 4 horas antes.
• Leite: não foi realizado nenhum estudo de interação com leite, pelo que a suspensão é administrada 15 minutos antes de uma refeição de leite.

Comprimidos (diabetes tipo 2): tomados por via oral, apenas por adultos, com a dose adaptada a cada doente, como para qualquer medicamento hipoglicemiante. As doses são tomadas antes do pequeno-almoço e antes das refeições principais. Numa perda transitória do controlo glicémico, um tratamento curto pode ser suficiente para um doente que habitualmente está bem controlado com a dieta.

Amglidia (diabetes neonatal): o tratamento tem de ser iniciado por um médico com experiência no tratamento de doentes com diabetes de início muito precoce. A suspensão está pronta a usar. É administrada diretamente na boca da criança com a seringa oral graduada fornecida na embalagem, e não é necessário agitar o frasco. É administrada 15 minutos antes de uma refeição de leite. Deve evitar-se a administração por sonda de alimentação.

Comprimidos: dose inicial e titulação

• Dose inicial (menos de 65 anos): meio comprimido (2,5 mg) por dia, tomado antes do pequeno-almoço.
• Titulação: a dose é habitualmente aumentada em passos de meio comprimido de acordo com a resposta glicémica, com as doses divididas antes das 2 ou 3 refeições principais. Cada passo deve estar separado do seguinte por vários dias, pelo menos.
• Manutenção: o máximo é de 3 comprimidos (15 mg) por dia, divididos em 2 ou 3 doses antes das refeições principais.
• Não permutáveis com Amglidia: os comprimidos e a suspensão oral são produtos distintos para doenças diferentes. A suspensão deu uma exposição mais elevada do que os comprimidos de Daonil esmagados, e não foi estabelecida nenhuma taxa de conversão entre os comprimidos micronizados e a suspensão.

Comprimidos: populações especiais

• Idade igual ou superior a 65 anos: as doses inicial e de manutenção são adaptadas com precaução para reduzir o risco de hipoglicemia. O tratamento começa com a menor dose disponível e é aumentado gradualmente, se necessário.
• Doentes subnutridos, deterioração acentuada do estado geral, ingestão calórica irregular, compromisso renal ou hepático: começar com a dose mais baixa e respeitar rigorosamente os passos de dose, para evitar reações hipoglicémicas. O compromisso renal ou hepático grave é uma contraindicação.
• Mudança de outro antidiabético oral: como com qualquer sulfonilureia, a glibenclamida pode substituir um tratamento antidiabético sem período de transição. Ao mudar de uma sulfonilureia com semivida mais longa, como a clorpropamida, o doente é seguido de perto durante várias semanas, porque os efeitos podem sobrepor-se e causar hipoglicemia.
• Crianças: os comprimidos estão reservados a adultos.

Amglidia: segurança da dosagem e escolha da concentração

• Devem evitar-se erros de dosagem por confusão entre miligramas (mg) e mililitros (ml). O prescritor indica a dose em ml e a concentração a utilizar, e a concentração e a seringa são verificadas antes de cada administração.
• A seringa (de 1 ml ou de 5 ml) é escolhida de acordo com o volume por dose; a seringa de 5 ml é utilizada para volumes superiores a 1 ml, e é administrado o volume mais próximo do calculado.
• Devido ao teor de benzoato de sódio, a dose diária não deve exceder 1 ml/kg/dia, pelo que a suspensão de 0,6 mg/ml não é utilizada acima de 0,6 mg/kg/dia.
• A concentração de 0,6 mg/ml também não é recomendada acima destas doses por peso corporal: até 10 kg, 0,6 mg/kg/dia; 11–12 kg, 0,5; 13–15 kg, 0,4; 16–20 kg, 0,3. Em todos os outros casos, prefere-se a concentração de 6 mg/ml.

Amglidia: dose inicial e titulação

• Começar com 0,2 mg/kg por dia em duas doses fracionadas antes da alimentação (incluindo a alimentação por biberão) e aumentar em 0,2 mg/kg/dia até se atingir a independência da insulina. A criança é monitorizada de perto durante a titulação.
• Início no hospital: no dia 1, começar com 0,2 mg/kg/dia em duas doses, com insulina basal e em bólus como anteriormente. No dia 2, a insulina basal subcutânea pode ser suspensa; com uma bomba de insulina, reduzir a taxa basal em 50 % e reduzir mais de acordo com a glicemia capilar. A partir do dia 2, se a glicemia capilar for de, pelo menos, 7 mmol/l, aumentar em 0,2 mg/kg/dia; se for inferior a 7 mmol/l, não aumentar e reduzir em 50 % os bólus de insulina antes das refeições. Os valores antes do almoço e antes do jantar são um melhor marcador da resposta do que os valores antes do pequeno-almoço. Repetir diariamente até à independência da insulina, depois ajustar de acordo com a glicemia capilar. Se a criança ainda estiver a fazer insulina no dia 6, manter a dose durante pelo menos 4 semanas, o que pode ser feito em ambulatório.
• Início em ambulatório: começar com 0,2 mg/kg/dia em duas doses e aumentar todas as semanas em 0,2 mg/kg/dia, reduzindo e depois suspendendo a insulina à medida que a dose aumenta. A partir da semana 2, se a glicemia capilar for de, pelo menos, 7 mmol/l, aumentar em 0,2 mg/kg/dia e reduzir a insulina; se for inferior a 7 mmol/l, reduzir a insulina. Se a glicose subir após uma redução da insulina, aumentar em 0,2 mg/kg/dia. Repetir todas as semanas até à independência da insulina.
• Sem resposta precoce: se não houver resposta após 5 a 6 semanas com doses de insulina semelhantes às do início, podem ser experimentadas doses até 2 mg/kg/dia durante uma semana (em casos raros, o desmame da insulina demorou 4 meses). Se as necessidades de insulina diminuírem claramente com essa dose, em casos selecionados pode continuar-se uma dose mais elevada durante um período prolongado.

Amglidia: ajuste da dose e tratamento a longo prazo

• Dose habitual: espera-se que a dose diária média seja de cerca de 0,2 a 0,5 mg/kg/dia na maioria dos doentes. Ocasionalmente são necessárias doses mais elevadas, e em relatos publicados foram administrados até 2,8 mg/kg/dia sem reações adversas. Com uma resposta parcial a doses mais baixas, em casos selecionados pode tentar-se um aumento até 2,8 mg/kg/dia.
• Administração mais frequente: algumas crianças têm melhor controlo com 3 ou 4 doses por dia.
• Sem melhoria: parar se não houver melhoria (dose de insulina inalterada, controlo glicémico semelhante e nenhuma melhoria neurológica).
• Monitorização: durante a titulação, a glicemia capilar é verificada quatro vezes por dia e ao deitar; a HbA1c é verificada a cada três meses. Uma vez atingido o estado estacionário, as verificações diárias deixam de ser necessárias, exceto quando existe risco de desequilíbrio metabólico.
• Descida da glicose: a glicose pode descer com uma dose fixa. Para evitar a hipoglicemia, considerar reduzir a dose ou parar, certamente se os valores ficarem abaixo de 4 mmol/l (72 mg/dl).
• Doença intercorrente: podem ser necessárias alterações da dose com infeções, traumatismo, choque ou anestesia. A insulina substitui a glibenclamida em cirurgia major, e em situação de stresse excecional (traumatismo, cirurgia, infeção febril) pode ser necessária uma mudança temporária para insulina.
• Glicose muito elevada: podem ocorrer valores acima de 20 mmol/l (360 mg/dl) que por vezes se resolvem com a dose habitual. É necessária uma monitorização rigorosa, e a euglicemia tem de ser restabelecida (por exemplo, com uma terceira dose diária ou insulina).

Amglidia: populações especiais

• Compromisso renal ou hepático: no compromisso ligeiro a moderado, começar com os níveis de dose mais baixos e seguir de perto para evitar a hipoglicemia. O compromisso grave é uma contraindicação.
• Doentes em risco: em crianças desnutridas, nas que apresentam uma alteração acentuada do estado geral ou ingestão calórica irregular e nas que têm a função renal ou hepática comprometida, começar com os níveis de dose mais baixos.
• Idosos: não aplicável, uma vez que o medicamento é indicado para crianças.

Amglidia: dose esquecida

Uma dose esquecida acarreta um risco de hiperglicemia. Verificar de imediato a glicemia e administrar a dose o mais depressa possível. Se a glicemia exceder 16,5 mmol/l, verificar se há cetonúria ou cetonemia; se houver corpos cetónicos, administrar rapidamente uma injeção de insulina e contactar o especialista assistente.

Hipoglicemia

Pode ocorrer hipoglicemia com as sulfonilureias. Pode ser grave e prolongada, e podem ser necessários hospitalização e glicose durante vários dias.

• Comprimidos: o risco parece ser mais elevado com a glibenclamida. Podem surgir sinais de contrarregulação adrenérgica: suores, pele fria e húmida, ansiedade, taquicardia, tensão arterial elevada, palpitações, angina de peito e arritmia cardíaca. Uma crise grave de hipoglicemia pode parecer um acidente vascular cerebral. Os sintomas desaparecem habitualmente depois de se tomarem hidratos de carbono (açúcar) ou quando a hipoglicemia é corrigida.
• Evitar episódios: são necessárias uma seleção cuidadosa do doente e da dose, e informação adequada ao doente. Os comprimidos só são prescritos se for provável que o doente se alimente regularmente, em particular que tome o pequeno-almoço.

Fatores de risco para a hipoglicemia (comprimidos)

• Recusa ou incapacidade do doente para cooperar, particularmente em pessoas idosas.
• Subnutrição, mau estado geral, ingestão irregular de hidratos de carbono ou dieta hipocalórica.
• Um desequilíbrio entre o exercício físico e a ingestão de hidratos de carbono.
• Compromisso renal ou hepático: a farmacocinética ou a farmacodinâmica da glibenclamida pode alterar-se, e a hipoglicemia pode ser grave e prolongada, pelo que tem de existir um tratamento adequado.
• Doenças endócrinas não compensadas que afetam o metabolismo dos hidratos de carbono ou a contrarregulação da hipoglicemia, como a insuficiência suprarrenal e o hipopituitarismo.
• Idade igual ou superior a 65 anos, um fator de risco em doentes tratados com sulfonilureias; a hipoglicemia pode ser difícil de reconhecer em pessoas idosas.
• Álcool.
• Associações de medicamentos que aumentam o efeito hipoglicemiante (ver Interações medicamentosas). A hipoglicemia pode ser difícil de reconhecer em doentes que tomam bloqueadores beta, e é mais provável quando se associam vários agentes hipoglicemiantes.

Nestas situações, as doses inicial e de manutenção são adaptadas com precaução.

Perda do controlo glicémico e falência secundária (comprimidos)

• A febre, o traumatismo, a infeção ou a cirurgia podem perturbar o controlo da diabetes. Pode então ser necessário parar os comprimidos e administrar insulina.
• O efeito de qualquer medicamento hipoglicemiante oral, incluindo a glibenclamida, pode esmorecer com o tempo em alguns doentes, por progressão da diabetes ou por uma resposta mais fraca. Isto chama-se falência secundária, por oposição à falência primária, em que o medicamento é ineficaz desde o início. O ajuste da dose e o cumprimento da dieta são considerados antes de um doente ser classificado como falência secundária.

Mortalidade cardiovascular (comprimidos)

Estudos epidemiológicos sugerem que a glibenclamida está associada a um risco mais elevado de morte cardiovascular do que a metformina ou a gliclazida. Isto foi observado particularmente em doentes com doença das artérias coronárias.

Monitorização e informação ao doente (comprimidos)

• A glicose no sangue e a glicose na urina são monitorizadas periodicamente. A medição da hemoglobina glicosilada pode ser útil.
• O doente e a família são informados dos riscos da hipoglicemia, dos seus sintomas e tratamento e das condições que predispõem para ela, bem como da falência primária e secundária.
• O doente é informado dos potenciais riscos e benefícios do tratamento e de outros tratamentos, e da importância de cumprir a dieta, seguir um programa regular de exercício e monitorizar regularmente a glicose na urina e/ou no sangue.

Deficiência de G6PD

Foram notificados casos de hemólise aguda (anemia hemolítica) com glibenclamida em doentes com deficiência de G6PD. O RCM dos comprimidos não recomenda a sua prescrição a estes doentes, e o RCM de Amglidia refere que não deve ser prescrita. Recomenda-se vivamente um tratamento alternativo, se existir. Se não houver, o perigo de hemólise é ponderado em relação ao benefício esperado, e o doente é rastreado quanto a hemólise.

Lactose (comprimidos)

Os comprimidos contêm lactose. Não são aconselhados em doentes com intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou malabsorção de glucose-galactose (doenças hereditárias raras).

Cetoacidose e diabetes tipo 1 (Amglidia)

A diabetes neonatal é uma doença com risco de vida e cronicamente debilitante. Nos casos graves está associada a cetoacidose, que pode levar à morte. A glibenclamida não deve ser utilizada para tratar a cetoacidose: a insulina intravenosa contínua e o soro fisiológico intravenoso continuam a ser o tratamento padrão. Não deve ser utilizada na diabetes tipo 1 insulinodependente com evidência de destruição autoimune das células beta.

Erros de dosagem (Amglidia)

Deve ter-se especial cuidado no cálculo da dose, e a concentração e a seringa devem ser verificadas antes de cada administração.

Diarreia, náuseas e vómitos (Amglidia)

• Pode surgir uma diarreia inicial após um aumento da dose, mas resolve-se se a dose for mantida.
• Com náuseas, a glicemia parece manter-se e não é necessário reiniciar a insulina até a criança conseguir tomar a suspensão.
• Com vómitos intensos, utiliza-se uma insulina de ação rápida até estes cessarem. Com vómitos ligeiros, administra-se um antiemético e a glibenclamida pode continuar.

Monitorização (Amglidia)

A glicemia é monitorizada periodicamente. Se exceder 16,5 mmol/l, verificar a presença de cetonas e administrar rapidamente insulina se estiverem presentes. A hemoglobina glicosilada é medida a cada três meses. As crianças com compromisso renal ou hepático necessitam de monitorização periódica devido ao maior risco de hipoglicemia.

Sódio e benzoato (Amglidia)

Cada ml contém 2,8 mg de sódio (0,1 % da ingestão diária recomendada pela OMS de 2 g para um adulto), relevante para doentes com uma dieta controlada em sódio. Cada ml contém também 5 mg de benzoato. O benzoato desloca a bilirrubina da albumina, o que pode aumentar a icterícia neonatal e poderia evoluir para kernicterus (depósitos de bilirrubina no tecido cerebral).

Gravidez, amamentação e fertilidade

Os dois RCM formulam estes pontos de forma diferente, pelo que cada um é apresentado em separado. Aplica-se o RCM do produto utilizado.

• Comprimidos, gravidez: uma diabetes mal controlada, gestacional ou permanente, aumenta as malformações congénitas e a mortalidade perinatal, pelo que o controlo deve ser o melhor possível em torno da conceção. As sulfonilureias são teratogénicas em animais em doses elevadas, e atualmente não existem dados clínicos relevantes ou suficientes para avaliar um possível efeito malformativo ou fetotóxico da glibenclamida na gravidez. O reequilíbrio da diabetes na gravidez requer insulina, qualquer que seja o tipo de diabetes. Uma doente em tratamento oral passa para insulina logo que se planeia uma gravidez, ou quando se descobre por acaso uma gravidez exposta ao medicamento. Isto, por si só, não é motivo para aconselhar a interrupção da gravidez, mas exige precaução e uma vigilância pré-natal direcionada. Recomenda-se a monitorização da glicemia do recém-nascido.
• Comprimidos, amamentação: contraindicada, porque não existem dados sobre a passagem para o leite materno e existe um risco de hipoglicemia neonatal.
• Comprimidos, fertilidade: o RCM indica a fertilidade como não aplicável.
• Amglidia, gravidez: as mulheres com potencial para engravidar que planeiem uma gravidez devem passar da glibenclamida oral para a insulina, e a glibenclamida não deve ser administrada durante a gravidez. Dados publicados limitados não mostram aumento das malformações congénitas com a utilização no primeiro trimestre nem efeitos fetotóxicos no segundo e terceiro trimestres, e os estudos em animais não indicam potencial teratogénico. A glibenclamida atravessa a placenta sobretudo em pequenas quantidades, com grande variabilidade. A insulina é recomendada em mulheres grávidas.
• Amglidia, amamentação: dados publicados de 11 mães tratadas indicam que a glibenclamida não é excretada no leite humano, e não foi notificada hipoglicemia em recém-nascidos amamentados. A amamentação parece compatível, mas é aconselhável monitorizar a glicemia de um lactente exclusivamente amamentado.
• Amglidia, fertilidade: não estão disponíveis dados clínicos.

Efeitos sobre a condução

A glibenclamida tem uma influência moderada sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas, porque pode aumentar o risco de hipoglicemia, que reduz o estado de alerta. O RCM de Amglidia acrescenta que isto pode não ser relevante para a sua população-alvo, mas que a redução do estado de alerta pode ter importância no trânsito (por exemplo, ao andar de bicicleta) ou nas brincadeiras (por exemplo, ao andar de skate). Para os comprimidos, aplica-se o RCM do produto nacional.

Comprimidos (Daonil 5 mg): conservar a uma temperatura não superior a 25 °C.

Suspensão oral Amglidia: manter o frasco na embalagem exterior para proteger da luz; não é indicado nenhum limite de temperatura. Após a primeira abertura, manter o frasco bem fechado e utilizar a suspensão no prazo de 30 dias. O frasco é de vidro castanho com fecho à prova de crianças; cada embalagem contém um frasco de 30 ml, um adaptador e uma seringa oral graduada de 1 ml ou de 5 ml.

• Comprimidos (Daonil 5 mg): 2 anos.
• Suspensão oral Amglidia: 3 anos antes de aberta; 30 dias após a primeira abertura.

Apenas mediante receita médica (Rx). Os comprimidos de glibenclamida são tomados pelo doente e são fornecidos ao doente ou à clínica que o trata mediante receita, de acordo com as regras nacionais. Amglidia é iniciada por um médico com experiência no tratamento da diabetes de início muito precoce. É administrada à criança com a seringa oral fornecida, pelo que é fornecida à família ou à clínica que a trata mediante receita.