Glibenklamid

Glibenklamid jest pochodną sulfonylomocznika drugiej generacji, która obniża stężenie glukozy we krwi, pobudzając trzustkę do uwalniania insuliny. Zależy to od aktywnych komórek beta lub od komórek beta, które glibenklamid może uczynić aktywnymi, jak w niektórych postaciach cukrzycy noworodkowej. Jest stosowany w postaci tabletek w cukrzycy typu 2 u dorosłych, dopuszczonych do obrotu na szczeblu krajowym, oraz w postaci zawiesiny doustnej Amglidia w cukrzycy noworodkowej, dopuszczonej do obrotu w procedurze centralnej. Poniższy opis farmakologii opiera się na unijnej SmPC leku Amglidia i na DrugBank. Stosowanie, dawkowanie, ostrzeżenia i działania niepożądane tabletek opierają się na francuskiej SmPC leku Daonil 5 mg (Sanofi Winthrop Industrie, ANSM).

Mechanizm działania

• Zamknięcie kanałów potasowych: przy niskim stężeniu glukozy kanał potasowy zależny od ATP w komórce beta jest otwarty, a potas opuszcza komórkę. Glibenklamid wiąże się z receptorem sulfonylomocznika (SUR1) kanału i zamyka go niezależnie od poziomu glukozy. Błona ulega wówczas depolaryzacji, otwierają się kanały wapniowe, a napływający wapń wyzwala uwalnianie ziarnistości insuliny.
• Odpowiedź insulinowa związana z posiłkiem: pobudzenie wydzielania insuliny po posiłku ma zasadnicze znaczenie. Odpowiedzi insuliny i peptydu C po posiłku pozostają nasilone po co najmniej 6 miesiącach leczenia, a w cukrzycy noworodkowej wywołanej zaburzeniami kanałów potasowych — przez wiele lat.
• Cukrzyca noworodkowa: pochodne sulfonylomocznika są skuteczne u pacjentów z mutacjami w genach kodujących kanał potasowy zależny od ATP w komórce beta oraz w przemijającej cukrzycy noworodkowej związanej z chromosomem 6q24. Opublikowane dane opisują powodzenie leczenia pochodnymi sulfonylomocznika u około 90% pacjentów z cukrzycą noworodkową związaną z mutacjami kanału K-ATP.
• Stężenie czynne: za minimalne stężenie niezbędne do działania uważa się 30–50 ng/ml.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: szybkie po podaniu doustnym; działanie rozpoczyna się w ciągu około 2,5 godziny i trwa do 15 godzin, chociaż okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi od 5 do 10 godzin. Wpływ pokarmu na wchłanianie zawiesiny nie był badany.
• W porównaniu z tabletkami: w porównaniu z rozkruszonymi tabletkami Daonil 5 mg zawiesiny Amglidia osiągały maksymalne stężenia około 0,5 godziny wcześniej (mediana 2,5 w porównaniu z 3 godzinami), przy wartości Cmax wyższej o około 40%. Względna biodostępność wynosiła 121,6% dla zawiesiny 0,6 mg/ml i 114,1% dla zawiesiny 6 mg/ml. Tabletki niezmikronizowane nie są biorównoważne z tabletkami zmikronizowanymi, nie ma danych z bezpośredniego porównania zawiesiny z tabletkami zmikronizowanymi i nie ustalono współczynnika przeliczeniowego między tabletkami zmikronizowanymi a zawiesiną.
• Dzieci: w modelowaniu populacyjnym stężenia w osoczu u dzieci o masie ciała 10–30 kg przyjmujących 0,9 mg dwa razy na dobę były o około 30–60% niższe niż u dorosłych przyjmujących 1,25 mg dwa razy na dobę. Stężenia rosną wraz ze zmniejszaniem się masy ciała i tylko nieznacznie przekraczały stężenia u dorosłych, u wolnych metabolizerów.
• Dystrybucja: około 99% wiąże się z albuminami osocza, co może wyjaśniać niektóre interakcje lekowe; wiązanie to nie jest łatwo wypierane przez leki o odczynie kwaśnym.
• Metabolizm: wątrobowy. Według DrugBank głównym enzymem jest CYP3A4, a następnie CYP2C9 i inne; powstają hydroksylowane metabolity, z których dwa są czynne.
• Eliminacja: okres półtrwania w fazie eliminacji od 5 do 10 godzin. Według DrugBank około połowa dawki jest wydalana z moczem, a połowa z kałem, głównie w postaci metabolitu 4-trans-hydroksy.

• Cukrzyca typu 2 (tabletki, pozwolenia krajowe): we francuskiej SmPC leku Daonil 5 mg — cukrzyca insulinoniezależna, razem z odpowiednią dietą, gdy sama dieta nie wystarcza do przywrócenia kontroli glikemii. Stosowanie jest zarezerwowane dla dorosłych. Inne krajowe produkty w postaci tabletek mogą inaczej formułować wskazanie i moce, dlatego obowiązuje SmPC stosowanego produktu.
• Cukrzyca noworodkowa (zawiesina doustna Amglidia): leczenie cukrzycy noworodkowej u noworodków, niemowląt i dzieci. Wykazano, że pochodne sulfonylomocznika są skuteczne u pacjentów z mutacjami w genach kodujących kanał potasowy zależny od ATP w komórce beta oraz w przemijającej cukrzycy noworodkowej związanej z chromosomem 6q24.

Tabletki (Daonil 5 mg):

• Nadwrażliwość na glibenklamid, na inne pochodne sulfonylomocznika lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Cukrzyca insulinozależna, w szczególności cukrzyca młodzieńcza, kwasica ketonowa cukrzycowa i stan przedśpiączkowy cukrzycowy.
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby.
• Porfiria.
• Leczenie mikonazolem (patrz Interakcje lekowe).
• Karmienie piersią.

Zawiesina doustna Amglidia:

• Nadwrażliwość na glibenklamid, na inne pochodne sulfonylomocznika lub sulfonamidy albo na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Kwasica ketonowa, którą leczy się ciągłym wlewem dożylnym insuliny i dożylnym podaniem fizjologicznego roztworu soli.
• Porfiria.
• Leczenie bozentanem.
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek.
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

Hipoglikemia jest najważniejszym działaniem niepożądanym glibenklamidu w obu zastosowaniach. Poniższe reakcje opierają się na SmPC każdego produktu.

Tabletki (Daonil 5 mg)

Hipoglikemia jest jedyną reakcją wymienioną jako bardzo częsta. SmPC grupuje pozostałe według klasyfikacji układów i narządów.

Bardzo częste (≥1/10)

• Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hipoglikemia, która może być przedłużona i ciężka oraz nie zawsze łatwo poddaje się wyrównaniu.

Częste (≥1/100 do <1/10)

• Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypki skórne i na błonach śluzowych (wysypki skórno-śluzówkowe).
• Zaburzenia żołądka i jelit: nudności; biegunka.
• Badania diagnostyczne: zwiększenie masy ciała, jak przy stosowaniu wszystkich pochodnych sulfonylomocznika.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100)

• Zaburzenia żołądka i jelit: dyskomfort w nadbrzuszu.

Częstość nieznana

• Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hiponatremia (pojedyncze przypadki).
• Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: świąd; wysypka plamisto-grudkowa; reakcje pęcherzowe; rumień wielopostaciowy; złuszczające zapalenie skóry; kilka przypadków nadwrażliwości na światło.
• Zaburzenia układu immunologicznego: nadwrażliwość, reakcje alergiczne lub rzekomoalergiczne; pojedyncze przypadki reakcji typu pokrzywki, które mogą przechodzić w zagrażający życiu skurcz oskrzeli, duszność, niedociśnienie lub wstrząs.
• Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, z możliwym cytolitycznym lub cholestatycznym zapaleniem wątroby, które wymaga przerwania leczenia i może przechodzić w zagrażającą życiu niewydolność wątroby.
• Zaburzenia krwi i układu chłonnego (zwykle ustępujące po przerwaniu leczenia): eozynofilia; leukopenia; umiarkowana lub ciężka małopłytkowość, która może objawiać się plamicą; agranulocytoza; niedokrwistość hemolityczna; aplazja szpiku kostnego; pancytopenia.
• Badania diagnostyczne: sporadyczne łagodne do umiarkowanych zwiększenia stężenia mocznika i kreatyniny we krwi.
• Zaburzenia oka: przemijające zaburzenia widzenia, takie jak niewyraźne widzenie lub zaburzenia akomodacji, głównie na początku leczenia, ze zmianami stężenia glukozy we krwi lub bez nich.
• Zaburzenia ogólne: działanie podobne do działania disulfiramu po spożyciu alkoholu z posiłkami.
• Zapalenie naczyń: wyjątkowo alergiczne skórne lub trzewne zapalenie naczyń, które może zagrażać życiu.

Reakcje wymagające pilnej pomocy medycznej obejmują ciężką lub przedłużoną hipoglikemię (może być konieczna opieka szpitalna i podawanie glukozy przez kilka dni), zagrażające życiu reakcje alergiczne, zapalenie wątroby, które może przechodzić w niewydolność wątroby, oraz zaburzenia krwi, takie jak agranulocytoza i pancytopenia. SmPC wymienia również kliniczną ekspresję porfirii (wątrobowej lub skórnej) u pacjentów z porfirią (patrz Przeciwwskazania).

Zawiesina doustna Amglidia (cukrzyca noworodkowa)

Podczas stosowania glibenklamidu (zawiesina doustna lub rozkruszone tabletki) u dzieci z cukrzycą noworodkową najczęstszymi działaniami niepożądanymi były hipoglikemia, przemijająca biegunka i ból brzucha, a najpoważniejszym była hipoglikemia. Profil bezpieczeństwa jest zgodny z profilem innych pochodnych sulfonylomocznika. Poniższe szczegóły pochodzą z małego badania otwartego (Neogli), w którym dziesięcioro dzieci przeniesiono na zawiesinę na 3 miesiące.

Bardzo częste (≥1/10): hipoglikemia; neutropenia; przemijająca biegunka; ból brzucha; wymioty; niestrawność; przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz; wysypka skórna.

Częste (≥1/100 do <1/10): niewyraźne widzenie; przebarwienie zębów.

• Hipoglikemia: dwa przypadki ciężkiej hipoglikemii uznano za związane z leczeniem i ustąpiły one po zastosowaniu środków objawowych.
• Zdarzenia żołądkowo-jelitowe: u dwojga dzieci wystąpił ból brzucha (u jednego z przemijającą biegunką i wymiotami), a u jednego niestrawność; leczenie kontynuowano i zdarzenia ustąpiły.
• Morfologia krwi: u jednego dziecka stwierdzono izolowaną, nieznacznie obniżoną liczbę neutrofilów (1,3 x 10³/µl, dolna granica normy 1,5 x 10³/µl).

Tabletki (Daonil 5 mg)

SmPC porządkuje interakcje według wymaganego postępowania. W większości z nich pacjent jest ostrzegany, samokontrola stężenia glukozy we krwi jest nasilana, a dawkę leku przeciwcukrzycowego można dostosować w trakcie i po zakończeniu innego leczenia.

• Mikonazol (przeciwwskazany): podawany ogólnie lub w postaci żelu do stosowania w jamie ustnej, nasila działanie hipoglikemizujące, z możliwymi epizodami hipoglikemii, a nawet śpiączką.
• Fenylobutazon (niezalecany): wszystkie postacie, także miejscowe, nasilają działanie hipoglikemizujące pochodnych sulfonylomocznika przez zmniejszenie ich metabolizmu wątrobowego. Preferuje się inny lek przeciwzapalny, wchodzący w mniej interakcji.
• Alkohol (niezalecany): działanie podobne do działania disulfiramu (uczucie ciepła, nagłe zaczerwienienie, wymioty, tachykardia) oraz silniejsza reakcja hipoglikemiczna w wyniku zahamowania reakcji kompensacyjnych, co może sprzyjać śpiączce hipoglikemicznej. Unika się napojów alkoholowych i leków zawierających alkohol.
• Danazol (niezalecany): jego działanie diabetogenne zwiększa stężenie glukozy we krwi. Jeśli nie można uniknąć tego skojarzenia, samokontrola stężenia glukozy we krwi i w moczu jest nasilana.
• Leki beta-adrenolityczne (środki ostrożności; z wyjątkiem esmololu): wszystkie mogą maskować kołatanie serca i tachykardię, dwa objawy hipoglikemii, a większość nieselektywnych zwiększa częstość i nasilenie hipoglikemii. Samokontrola jest nasilana, zwłaszcza na początku.
• Flukonazol (środki ostrożności): wydłuża okres półtrwania pochodnej sulfonylomocznika, w związku z czym mogą wystąpić epizody hipoglikemii. Dawkę pochodnej sulfonylomocznika może być konieczne dostosować w trakcie leczenia flukonazolem.
• Inhibitory ACE (środki ostrożności): mogą nasilać działanie hipoglikemizujące u chorych na cukrzycę leczonych pochodnymi sulfonylomocznika. Epizody hipoglikemii wydają się wyjątkowe.
• Klarytromycyna i erytromycyna (środki ostrożności): ryzyko hipoglikemii, ponieważ wzrasta wchłanianie i stężenie leku przeciwcukrzycowego w osoczu. Dawkę pochodnej sulfonylomocznika może być konieczne dostosować w trakcie leczenia.
• Chloropromazyna, lek neuroleptyczny (środki ostrożności): w dużych dawkach (powyżej 100 mg chloropromazyny na dobę) zwiększa stężenie glukozy we krwi przez zmniejszenie uwalniania insuliny. Dawkę leku przeciwcukrzycowego może być konieczne dostosować w trakcie i po zakończeniu leczenia lekiem neuroleptycznym.
• Glikokortykosteroidy i tetrakozaktyd (środki ostrożności): obejmuje się drogi ogólne i miejscowe (dostawowa, skórna, wlew doodbytniczy), a hydrokortyzon w terapii zastępczej stanowi wyjątek. Stężenie glukozy we krwi wzrasta, czasem z kwasicą ketonową, ponieważ zmniejsza się tolerancja węglowodanów. Samokontrola jest nasilana, zwłaszcza na początku.
• Agoniści receptorów beta-2 podawani dożylnie (środki ostrożności): rytodryna, salbutamol i terbutalina zwiększają stężenie glukozy we krwi. Kontrola stężenia glukozy we krwi i w moczu jest nasilana i może być konieczne przejście na insulinę.
• Bozentan (inne interakcje): jego działanie indukujące zmniejsza stężenia glibenklamidu w osoczu, w związku z czym skuteczność może się zmniejszyć, a przy tym skojarzeniu zgłaszano przypadki hepatotoksyczności. Kontroluje się stężenie glukozy we krwi i próby wątrobowe, a leczenie dostosowuje się w razie potrzeby.
• Analogi somatostatyny, oktreotyd i lanreotyd (inne interakcje): ryzyko hipoglikemii lub hiperglikemii, ponieważ zapotrzebowanie na pochodną sulfonylomocznika zmniejsza się lub zwiększa (na przykład przez mniejsze wydzielanie endogennego glukagonu). Samokontrola jest nasilana, a dawka dostosowywana w razie potrzeby.
• Kolesewelam (inne interakcje): podawany jednocześnie, zmniejszył AUC0-inf glibenklamidu o 32% i Cmax o 47%. Nie obserwowano interakcji, gdy kolesewelam podawano cztery godziny po glibenklamidzie, dlatego glibenklamid przyjmuje się co najmniej 4 godziny przed kolesewelamem.

Zawiesina doustna Amglidia

Nie przeprowadzono badań interakcji z produktem Amglidia. Hipoglikemia może wystąpić podczas stosowania innych leków, a inne leki mogą osłabiać działanie hipoglikemizujące; pełny wykaz podaje tabela 2 w SmPC.

• Bozentan: przeciwwskazany (zwiększa aktywność enzymów wątrobowych i zaburza kontrolę stężenia glukozy).
• Leki silnie wiążące się z białkami: doustne leki przeciwzakrzepowe, fenytoina, salicylany i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne silnie wiążą się z białkami i mogą nasilać działanie, wypierając glibenklamid z wiązania z białkami osocza.
• Nasilone działanie hipoglikemizujące (ryzyko hipoglikemii): inhibitory ACE, sterydy anaboliczne i męskie hormony płciowe, leki beta-adrenolityczne, biguanidy, chloramfenikol, klarytromycyna, pochodne kumaryny, cyklofosfamid, ifosfamid i fosfamidy, dyzopiramid, fenfluramina, fibraty, fluoksetyna, heparyna, insulina i inne doustne leki przeciwcukrzycowe, długo działające sulfonamidy, kotrimoksazol, inhibitory MAO, mikonazol, antybiotyki chinolonowe, tetracykliny, probenecyd, salicylany, okspentyfilina, oksyfenbutazon i trytokwalina.
• Osłabione działanie hipoglikemizujące (zwiększone stężenie glukozy we krwi): acetazolamid, adrenalina i inne leki sympatykomimetyczne, barbiturany, leki blokujące kanały wapniowe, cymetydyna, kortykosteroidy, diazoksyd, leki moczopędne, glukagon, izoniazyd, duże dawki leków przeczyszczających, kwas nikotynowy w dużych dawkach, estrogeny, progestageny, pochodne fenotiazyny, fenytoina, ryfampicyna i hormony tarczycy.
• Leki beta-adrenolityczne, klonidyna, guanetydyna i rezerpina: objawy przeciwregulacji adrenergicznej w odpowiedzi na hipoglikemię mogą być zmniejszone lub nieobecne, a objawy mogą być łagodniejsze lub nieobecne, gdy hipoglikemia rozwija się stopniowo lub przy neuropatii autonomicznej. Antagoniści receptorów H2, klonidyna i rezerpina mogą nasilać lub osłabiać działanie.
• Alkohol: ostre lub przewlekłe spożycie może osłabiać działanie lub niebezpiecznie je nasilać przez opóźnienie metabolicznej inaktywacji. Nietolerancja alkoholu i reakcje podobne do działania disulfiramu występują bardzo rzadko. Należy unikać alkoholu.
• Cyklosporyna: glibenklamid może zwiększać stężenia cyklosporyny w osoczu i jej toksyczność. Należy monitorować i dostosować dawkę cyklosporyny.
• Kolesewelam: wiąże glibenklamid i zmniejsza wchłanianie. Nie obserwowano interakcji, gdy glibenklamid przyjmowano co najmniej 4 godziny przed kolesewelamem, dlatego glibenklamid należy podawać co najmniej 4 godziny przed nim.
• Mleko: nie przeprowadzono badania interakcji z mlekiem, dlatego zawiesinę podaje się 15 minut przed karmieniem mlekiem.

Tabletki (cukrzyca typu 2): przyjmowane doustnie wyłącznie przez dorosłych, z dawką dostosowaną do każdego pacjenta, jak w przypadku każdego leku obniżającego stężenie glukozy. Dawki przyjmuje się przed śniadaniem i przed głównymi posiłkami. Przy przemijającej utracie kontroli glikemii u pacjenta, u którego zwykle uzyskuje się dobrą kontrolę dietą, może wystarczyć krótki cykl leczenia.

Amglidia (cukrzyca noworodkowa): leczenie musi rozpoczynać lekarz doświadczony w leczeniu pacjentów z cukrzycą o bardzo wczesnym początku. Zawiesina jest gotowa do użycia. Podaje się ją bezpośrednio do ust dziecka za pomocą dołączonej do opakowania skalowanej strzykawki doustnej, a butelki nie trzeba wstrząsać. Podaje się ją 15 minut przed karmieniem mlekiem. Należy unikać podawania przez zgłębnik do karmienia.

Tabletki: dawka początkowa i dostosowywanie dawki

• Dawka początkowa (poniżej 65 lat): pół tabletki (2,5 mg) na dobę, przyjmowane przed śniadaniem.
• Dostosowywanie dawki: dawkę zwykle zwiększa się co pół tabletki zależnie od odpowiedzi glikemicznej, dzieląc dawki przed 2 lub 3 głównymi posiłkami. Między kolejnymi krokami powinno upływać co najmniej kilka dni.
• Dawka podtrzymująca: maksimum to 3 tabletki (15 mg) na dobę, podzielone na 2 lub 3 dawki przed głównymi posiłkami.
• Niewymienne z produktem Amglidia: tabletki i zawiesina doustna to odrębne produkty przeznaczone do leczenia różnych chorób. Zawiesina zapewniała większą ekspozycję niż rozkruszone tabletki Daonil, a współczynnika przeliczeniowego między tabletkami zmikronizowanymi a zawiesiną nie ustalono.

Tabletki: szczególne grupy pacjentów

• Wiek 65 lat i więcej: dawki początkową i podtrzymującą dostosowuje się ostrożnie, aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii. Leczenie rozpoczyna się od najmniejszej dostępnej dawki i w razie potrzeby zwiększa stopniowo.
• Pacjenci niedożywieni, ze znacznym pogorszeniem stanu ogólnego, z nieregularnym spożyciem kalorii, z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby: rozpocząć od najmniejszej dawki i ściśle przestrzegać kolejnych stopni zwiększania dawki, aby uniknąć reakcji hipoglikemicznych. Ciężkie zaburzenia czynności nerek lub wątroby są przeciwwskazaniem.
• Zmiana z innego doustnego leku przeciwcukrzycowego: jak każda pochodna sulfonylomocznika, glibenklamid może zastąpić leczenie przeciwcukrzycowe bez okresu przejściowego. Przy zmianie z pochodnej sulfonylomocznika o dłuższym okresie półtrwania, takiej jak chloropropamid, pacjenta obserwuje się uważnie przez kilka tygodni, ponieważ działania mogą się nakładać i powodować hipoglikemię.
• Dzieci: tabletki są zarezerwowane dla dorosłych.

Amglidia: bezpieczeństwo dawkowania i wybór mocy

• Należy unikać błędów dawkowania wynikających z pomylenia miligramów (mg) z mililitrami (ml). Lekarz przepisujący lek podaje dawkę w ml i moc, która ma być stosowana, a moc i strzykawkę sprawdza się przed każdym podaniem.
• Strzykawkę (1 ml lub 5 ml) wybiera się na podstawie objętości dawki; strzykawkę 5 ml stosuje się dla objętości powyżej 1 ml, a podaje się objętość najbliższą obliczonej.
• Ze względu na zawartość benzoesanu sodu dawka dobowa nie może przekraczać 1 ml/kg/dobę, dlatego zawiesiny 0,6 mg/ml nie stosuje się powyżej 0,6 mg/kg/dobę.
• Mocy 0,6 mg/ml nie zaleca się także powyżej następujących dawek według masy ciała: do 10 kg — 0,6 mg/kg/dobę; 11–12 kg — 0,5; 13–15 kg — 0,4; 16–20 kg — 0,3. We wszystkich pozostałych przypadkach preferuje się moc 6 mg/ml.

Amglidia: dawka początkowa i dostosowywanie dawki

• Rozpocząć od 0,2 mg/kg na dobę w dwóch dawkach podzielonych przed karmieniem (w tym karmieniem z butelki) i zwiększać o 0,2 mg/kg/dobę do uzyskania niezależności od insuliny. Dziecko jest uważnie monitorowane w trakcie dostosowywania dawki.
• Rozpoczęcie leczenia w szpitalu: w dniu 1 rozpocząć od 0,2 mg/kg/dobę w dwóch dawkach, z insuliną podstawową i bolusową jak dotychczas. W dniu 2 można odstawić podskórną insulinę podstawową; przy pompie insulinowej zmniejszyć szybkość podstawową o 50% i dalej zmniejszać zależnie od glikemii włośniczkowej. Od dnia 2, jeśli glikemia włośniczkowa wynosi co najmniej 7 mmol/l, zwiększyć o 0,2 mg/kg/dobę; jeśli jest niższa niż 7 mmol/l, nie zwiększać i zmniejszyć bolusy insuliny przed posiłkami o 50%. Wartości przed obiadem i przed kolacją są lepszym wskaźnikiem odpowiedzi niż wartości przed śniadaniem. Powtarzać codziennie do uzyskania niezależności od insuliny, następnie dostosowywać do glikemii włośniczkowej. Jeśli w dniu 6 dziecko nadal otrzymuje insulinę, utrzymać dawkę przez co najmniej 4 tygodnie, co można robić ambulatoryjnie.
• Rozpoczęcie leczenia ambulatoryjnie: rozpocząć od 0,2 mg/kg/dobę w dwóch dawkach i zwiększać co tydzień o 0,2 mg/kg/dobę, zmniejszając, a następnie odstawiając insulinę w miarę zwiększania dawki. Od tygodnia 2, jeśli glikemia włośniczkowa wynosi co najmniej 7 mmol/l, zwiększyć o 0,2 mg/kg/dobę i zmniejszyć insulinę; jeśli jest niższa niż 7 mmol/l, zmniejszyć insulinę. Jeśli glukoza wzrasta po zmniejszeniu insuliny, zwiększyć o 0,2 mg/kg/dobę. Powtarzać co tydzień do uzyskania niezależności od insuliny.
• Brak wczesnej odpowiedzi: jeśli po 5–6 tygodniach nie ma odpowiedzi przy dawkach insuliny podobnych do początkowych, można wypróbować dawki do 2 mg/kg/dobę przez tydzień (w rzadkich przypadkach odstawianie insuliny trwało 4 miesiące). Jeśli zapotrzebowanie na insulinę wyraźnie maleje przy tej dawce, w wybranych przypadkach można kontynuować większą dawkę przez dłuższy czas.

Amglidia: dostosowywanie dawki i leczenie długoterminowe

• Zwykła dawka: oczekuje się, że średnia dawka dobowa u większości pacjentów wyniesie około 0,2 do 0,5 mg/kg/dobę. Okazjonalnie potrzebne są większe dawki, a w opublikowanych doniesieniach podawano do 2,8 mg/kg/dobę bez działań niepożądanych. Przy częściowej odpowiedzi na mniejsze dawki w wybranych przypadkach można wypróbować zwiększenie do 2,8 mg/kg/dobę.
• Częstsze dawkowanie: u niektórych dzieci kontrola jest lepsza przy 3 lub 4 dawkach na dobę.
• Brak poprawy: przerwać leczenie, jeśli nie ma poprawy (niezmieniona dawka insuliny, podobna kontrola glikemii i brak poprawy neurologicznej).
• Monitorowanie: w trakcie dostosowywania dawki glikemię włośniczkową sprawdza się cztery razy na dobę i przed snem; HbA1c sprawdza się co trzy miesiące. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego codzienne kontrole nie są już potrzebne, chyba że istnieje ryzyko zaburzeń równowagi metabolicznej.
• Spadek stężenia glukozy: stężenie glukozy może spadać przy stałej dawce. Aby uniknąć hipoglikemii, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia, zwłaszcza jeśli wartości spadają poniżej 4 mmol/l (72 mg/dl).
• Choroba współistniejąca: przy zakażeniach, urazie, wstrząsie lub znieczuleniu mogą być konieczne zmiany dawki. Insulina zastępuje glibenklamid przy dużych zabiegach chirurgicznych, a w wyjątkowej sytuacji stresowej (uraz, operacja, zakażenie z gorączką) może być konieczne czasowe przejście na insulinę.
• Bardzo duże stężenie glukozy: mogą wystąpić wartości powyżej 20 mmol/l (360 mg/dl), które czasem ustępują przy zwykłej dawce. Wymagane jest ścisłe monitorowanie i należy przywrócić normoglikemię (na przykład trzecią dawką dobową lub insuliną).

Amglidia: szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności nerek lub wątroby: przy łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach rozpocząć od najmniejszych poziomów dawek i uważnie obserwować, aby uniknąć hipoglikemii. Ciężkie zaburzenia są przeciwwskazaniem.
• Pacjenci z grupy ryzyka: u dzieci niedożywionych, u dzieci ze znaczną zmianą stanu ogólnego lub nieregularnym spożyciem kalorii oraz u dzieci z zaburzoną czynnością nerek lub wątroby rozpocząć od najmniejszych poziomów dawek.
• Osoby w podeszłym wieku: nie dotyczy, ponieważ lek jest wskazany u dzieci.

Amglidia: pominięta dawka

Pominięta dawka niesie ryzyko hiperglikemii. Natychmiast sprawdzić stężenie glukozy we krwi i podać dawkę jak najszybciej. Jeśli stężenie glukozy we krwi przekracza 16,5 mmol/l, sprawdzić obecność ketonurii lub ketonemii; jeśli obecne są ciała ketonowe, szybko podać wstrzyknięcie insuliny i skontaktować się z prowadzącym specjalistą.

Hipoglikemia

Podczas stosowania pochodnych sulfonylomocznika może wystąpić hipoglikemia. Może ona być ciężka i przedłużona, a może być konieczna hospitalizacja i podawanie glukozy przez kilka dni.

• Tabletki: ryzyko wydaje się większe przy stosowaniu glibenklamidu. Mogą pojawić się objawy przeciwregulacji adrenergicznej: pocenie się, wilgotna i zimna skóra, lęk, tachykardia, wysokie ciśnienie tętnicze, kołatanie serca, dławica piersiowa i zaburzenia rytmu serca. Ciężki napad hipoglikemii może przypominać udar. Objawy zwykle ustępują po spożyciu węglowodanów (cukru) lub po wyrównaniu hipoglikemii.
• Unikanie epizodów: konieczny jest staranny dobór pacjenta i dawki oraz odpowiednie poinformowanie pacjenta. Tabletki przepisuje się tylko wtedy, gdy pacjent prawdopodobnie będzie jadł regularnie, w szczególności będzie jadł śniadanie.

Czynniki ryzyka hipoglikemii (tabletki)

• Odmowa lub niezdolność pacjenta do współpracy, szczególnie u osób starszych.
• Niedożywienie, zły stan ogólny, nieregularne spożycie węglowodanów lub dieta niskokaloryczna.
• Brak równowagi między wysiłkiem fizycznym a spożyciem węglowodanów.
• Zaburzenia czynności nerek lub wątroby: farmakokinetyka lub farmakodynamika glibenklamidu może się zmienić, a hipoglikemia może być ciężka i przedłużona, dlatego musi być zapewnione odpowiednie postępowanie.
• Niewyrównane zaburzenia endokrynologiczne wpływające na metabolizm węglowodanów lub przeciwregulację hipoglikemii, takie jak niewydolność nadnerczy i niedoczynność przysadki.
• Wiek 65 lat lub więcej, czynnik ryzyka u pacjentów leczonych pochodnymi sulfonylomocznika; hipoglikemię może być trudno rozpoznać u osób starszych.
• Alkohol.
• Skojarzenia leków nasilających działanie hipoglikemizujące (patrz Interakcje lekowe). Hipoglikemię może być trudno rozpoznać u pacjentów przyjmujących leki beta-adrenolityczne i jest ona bardziej prawdopodobna, gdy łączy się kilka leków obniżających stężenie glukozy.

W tych sytuacjach dawki początkową i podtrzymującą dostosowuje się ostrożnie.

Utrata kontroli glikemii i wtórna nieskuteczność (tabletki)

• Gorączka, uraz, zakażenie lub operacja mogą zaburzyć kontrolę cukrzycy. Wówczas może być konieczne odstawienie tabletek i podanie insuliny.
• Działanie każdego doustnego leku obniżającego stężenie glukozy, w tym glibenklamidu, może u niektórych pacjentów słabnąć z czasem, z powodu postępu cukrzycy lub słabszej odpowiedzi. Nazywa się to wtórną nieskutecznością, w odróżnieniu od pierwotnej nieskuteczności, w której lek jest nieskuteczny od początku. Przed zaklasyfikowaniem pacjenta jako przypadku wtórnej nieskuteczności rozważa się dostosowanie dawki i przestrzeganie diety.

Śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych (tabletki)

Badania epidemiologiczne sugerują, że glibenklamid wiąże się z większym ryzykiem zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych niż metformina lub gliklazyd. Obserwowano to szczególnie u pacjentów z chorobą wieńcową.

Monitorowanie i informacje dla pacjenta (tabletki)

• Stężenie glukozy we krwi i w moczu monitoruje się okresowo. Pomiar hemoglobiny glikowanej może być użyteczny.
• Pacjent i rodzina są informowani o ryzyku hipoglikemii, jej objawach i leczeniu oraz o warunkach, które do niej predysponują, a także o pierwotnej i wtórnej nieskuteczności.
• Pacjent jest informowany o potencjalnych zagrożeniach i korzyściach związanych z leczeniem i z innymi sposobami leczenia oraz o znaczeniu przestrzegania diety, stosowania regularnego programu ćwiczeń i regularnego kontrolowania stężenia glukozy w moczu i/lub we krwi.

Niedobór G6PD

Zgłaszano przypadki ostrej hemolizy (niedokrwistości hemolitycznej) podczas stosowania glibenklamidu u pacjentów z niedoborem G6PD. SmPC tabletek nie zaleca przepisywania go takim pacjentom, a SmPC leku Amglidia stwierdza, że nie należy go przepisywać. Zdecydowanie zaleca się leczenie alternatywne, jeśli istnieje. Jeśli go nie ma, niebezpieczeństwo hemolizy waży się względem oczekiwanej korzyści, a pacjenta poddaje się badaniom przesiewowym w kierunku hemolizy.

Laktoza (tabletki)

Tabletki zawierają laktozę. Nie zaleca się ich u pacjentów z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy (rzadkie choroby dziedziczne).

Kwasica ketonowa i cukrzyca typu 1 (Amglidia)

Cukrzyca noworodkowa jest stanem zagrażającym życiu i przewlekle wyniszczającym. W ciężkich przypadkach wiąże się z kwasicą ketonową, która może prowadzić do zgonu. Glibenklamidu nie wolno stosować w leczeniu kwasicy ketonowej: ciągły wlew dożylny insuliny i dożylne podawanie fizjologicznego roztworu soli pozostają standardowym leczeniem. Nie należy go stosować w cukrzycy typu 1 insulinozależnej z objawami autoimmunologicznego zniszczenia komórek beta.

Błędy dawkowania (Amglidia)

Należy zachować szczególną ostrożność przy obliczaniu dawki i sprawdzać moc oraz strzykawkę przed każdym podaniem.

Biegunka, nudności i wymioty (Amglidia)

• Początkowa biegunka może wystąpić po zwiększeniu dawki, ale ustępuje, jeśli dawkę się utrzymuje.
• Przy nudnościach glikemia wydaje się utrzymywać, a insuliny nie trzeba wznawiać, dopóki dziecko nie będzie mogło przyjmować zawiesiny.
• Przy silnych wymiotach stosuje się szybko działającą insulinę do ich ustąpienia. Przy niewielkich wymiotach podaje się lek przeciwwymiotny i glibenklamid można kontynuować.

Monitorowanie (Amglidia)

Stężenie glukozy we krwi monitoruje się okresowo. Jeśli przekracza 16,5 mmol/l, sprawdzić obecność ketonów i w razie ich obecności szybko podać insulinę. Hemoglobinę glikowaną oznacza się co trzy miesiące. Dzieci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby wymagają okresowego monitorowania z powodu większego ryzyka hipoglikemii.

Sód i benzoesan (Amglidia)

Każdy ml zawiera 2,8 mg sodu (0,1% zalecanego przez WHO dziennego spożycia 2 g dla osoby dorosłej), co ma znaczenie dla pacjentów stosujących dietę z kontrolowaną zawartością sodu. Każdy ml zawiera także 5 mg benzoesanu. Benzoesan wypiera bilirubinę z albuminy, co może nasilać żółtaczkę noworodków i mogłoby prowadzić do żółtaczki jąder podstawy mózgu (złogi bilirubiny w tkance mózgowej).

Ciąża, karmienie piersią i płodność

Dwa dokumenty SmPC inaczej formułują te kwestie, dlatego każdy z nich przedstawiono osobno. Obowiązuje SmPC stosowanego produktu.

• Tabletki, ciąża: słabo kontrolowana cukrzyca, ciążowa lub trwała, zwiększa liczbę wad wrodzonych i śmiertelność okołoporodową, dlatego kontrola około czasu poczęcia powinna być jak najlepsza. Pochodne sulfonylomocznika są teratogenne u zwierząt w dużych dawkach, a obecnie brak istotnych lub wystarczających danych klinicznych do oceny możliwego działania wadotwórczego lub fetotoksycznego glibenklamidu w ciąży. Wyrównanie cukrzycy w ciąży wymaga insuliny, bez względu na typ cukrzycy. Pacjentkę leczoną doustnie przestawia się na insulinę, gdy tylko planowana jest ciąża lub gdy przypadkowo stwierdzi się ciążę narażoną na lek. Samo to nie jest powodem do zalecania przerwania ciąży, ale wymaga ostrożności i celowanego monitorowania prenatalnego. Zaleca się monitorowanie stężenia glukozy we krwi noworodka.
• Tabletki, karmienie piersią: przeciwwskazane, ponieważ nie ma danych o przenikaniu do mleka matki i istnieje ryzyko hipoglikemii u noworodka.
• Tabletki, płodność: SmPC podaje płodność jako niedotyczącą.
• Amglidia, ciąża: kobiety w wieku rozrodczym planujące ciążę należy przestawić z doustnego glibenklamidu na insulinę, a glibenklamidu nie należy podawać w czasie ciąży. Ograniczone opublikowane dane nie wskazują na zwiększenie liczby wad wrodzonych przy stosowaniu w pierwszym trymestrze ani na działanie fetotoksyczne w drugim i trzecim trymestrze, a badania na zwierzętach nie wskazują na potencjał teratogenny. Glibenklamid przenika przez łożysko głównie w niewielkich ilościach, z dużą zmiennością. U kobiet w ciąży zaleca się insulinę.
• Amglidia, karmienie piersią: opublikowane dane dotyczące 11 leczonych matek wskazują, że glibenklamid nie przenika do mleka ludzkiego, a u noworodków karmionych piersią nie zgłaszano hipoglikemii. Karmienie piersią wydaje się zgodne z leczeniem, ale wskazane jest monitorowanie stężenia glukozy we krwi niemowlęcia karmionego wyłącznie piersią.
• Amglidia, płodność: brak danych klinicznych.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Glibenklamid wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ może zwiększać ryzyko hipoglikemii, która zmniejsza czujność. SmPC leku Amglidia dodaje, że może to nie mieć znaczenia dla populacji docelowej, ale zmniejszona czujność może mieć znaczenie w ruchu drogowym (na przykład podczas jazdy na rowerze) lub podczas zabawy (na przykład na deskorolce). W przypadku tabletek obowiązuje SmPC produktu krajowego.

Tabletki (Daonil 5 mg): przechowywać w temperaturze nieprzekraczającej 25 °C.

Zawiesina doustna Amglidia: butelkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem; nie podano limitu temperatury. Po pierwszym otwarciu butelkę przechowywać szczelnie zamkniętą i zużyć zawiesinę w ciągu 30 dni. Butelka jest wykonana z brązowego szkła z zamknięciem zabezpieczającym przed dziećmi; każde opakowanie zawiera butelkę 30 ml, adapter oraz skalowaną strzykawkę doustną 1 ml lub 5 ml.

• Tabletki (Daonil 5 mg): 2 lata.
• Zawiesina doustna Amglidia: 3 lata w stanie nieotwartym; 30 dni po pierwszym otwarciu.

Wyłącznie na receptę (Rx). Tabletki glibenklamidu przyjmuje pacjent i są one dostarczane pacjentowi lub prowadzącej leczenie klinice na receptę, zgodnie z przepisami krajowymi. Leczenie produktem Amglidia rozpoczyna lekarz doświadczony w leczeniu cukrzycy o bardzo wczesnym początku. Podaje się go dziecku za pomocą dołączonej strzykawki doustnej, dlatego jest dostarczany rodzinie lub prowadzącej leczenie klinice na receptę.