Glibenclamide

Le glibenclamide est une sulfonylurée de deuxième génération qui abaisse la glycémie en stimulant le pancréas pour qu’il libère de l’insuline. Cela dépend de cellules bêta actives, ou de cellules bêta que le glibenclamide peut rendre actives, comme dans certaines formes de diabète néonatal. Il est utilisé en comprimés dans le diabète de type 2 de l’adulte, autorisés au niveau national, et sous forme de suspension buvable Amglidia dans le diabète néonatal, autorisée par la procédure centralisée. La pharmacologie ci-dessous suit le RCP européen d’Amglidia et DrugBank. L’utilisation, la posologie, les mises en garde et les effets indésirables des comprimés suivent le RCP français de Daonil 5 mg (Sanofi Winthrop Industrie, ANSM).

Mécanisme d’action

• Fermeture des canaux potassiques : lorsque la glycémie est basse, le canal potassique ATP-dépendant de la cellule bêta est ouvert et le potassium sort de la cellule. Le glibenclamide se lie au récepteur des sulfonylurées (SUR1) du canal et le ferme quel que soit le taux de glucose. La membrane se dépolarise alors, les canaux calciques s’ouvrent et le calcium qui entre déclenche la libération des granules d’insuline.
• Réponse insulinique liée au repas : la stimulation de la sécrétion d’insuline après un repas est d’une importance majeure. Les réponses de l’insuline et du peptide C après les repas restent renforcées après au moins 6 mois de traitement, et pendant de nombreuses années dans le diabète néonatal causé par des anomalies des canaux potassiques.
• Diabète néonatal : les sulfonylurées sont efficaces chez les patients porteurs de mutations des gènes codant le canal potassique ATP-dépendant de la cellule bêta et dans le diabète néonatal transitoire lié au chromosome 6q24. Des données publiées rapportent un succès du traitement par sulfonylurées chez environ 90 % des patients atteints de diabète néonatal associé à des mutations du canal K-ATP.
• Concentration active : la concentration minimale nécessaire à l’effet est considérée comme étant de 30–50 ng/ml.

Pharmacocinétique

• Absorption : rapide après administration orale ; l’effet débute en 2,5 heures environ et dure jusqu’à 15 heures, bien que la demi-vie d’élimination soit de 5 à 10 heures. L’effet des aliments sur l’absorption de la suspension n’a pas été étudié.
• Comparaison avec les comprimés : par rapport aux comprimés écrasés de Daonil 5 mg, les suspensions d’Amglidia ont atteint les concentrations maximales environ 0,5 heure plus tôt (médiane de 2,5 contre 3 heures), avec une Cmax supérieure d’environ 40 %. La biodisponibilité relative était de 121,6 % pour la suspension à 0,6 mg/ml et de 114,1 % pour celle à 6 mg/ml. Les comprimés non micronisés ne sont pas bioéquivalents aux comprimés micronisés, il n’existe pas de données comparatives directes entre la suspension et les comprimés micronisés, et aucun taux de conversion entre les comprimés micronisés et la suspension n’a été établi.
• Enfants : dans la modélisation de population, les taux plasmatiques chez les enfants de 10–30 kg recevant 0,9 mg deux fois par jour étaient inférieurs d’environ 30–60 % à ceux des adultes recevant 1,25 mg deux fois par jour. Les taux augmentent quand le poids corporel diminue et n’ont dépassé que légèrement ceux des adultes, chez les métaboliseurs lents.
• Distribution : liaison d’environ 99 % à l’albumine plasmatique, ce qui peut expliquer certaines interactions médicamenteuses ; cette liaison n’est pas facilement déplacée par les médicaments acides.
• Métabolisme : hépatique. Selon DrugBank, l’enzyme principale est le CYP3A4, suivie du CYP2C9 et d’autres, produisant des métabolites hydroxylés dont deux sont actifs.
• Élimination : demi-vie d’élimination de 5 à 10 heures. Selon DrugBank, environ la moitié de la dose est excrétée dans les urines et la moitié dans les fèces, principalement sous forme du métabolite 4-trans-hydroxy.

• Diabète sucré de type 2 (comprimés, autorisations nationales) : dans le RCP français de Daonil 5 mg, diabète non insulinodépendant, en complément d’un régime adapté, lorsque le régime seul ne suffit pas à rétablir le contrôle glycémique. L’utilisation est réservée à l’adulte. D’autres produits nationaux en comprimés peuvent formuler l’indication et les dosages différemment ; le RCP du produit utilisé s’applique donc.
• Diabète sucré néonatal (suspension buvable Amglidia) : traitement du diabète sucré néonatal chez les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants. Il a été démontré que les sulfonylurées sont efficaces chez les patients porteurs de mutations des gènes codant le canal potassique ATP-dépendant de la cellule bêta et dans le diabète sucré néonatal transitoire lié au chromosome 6q24.

Comprimés (Daonil 5 mg) :

• Hypersensibilité au glibenclamide, aux autres sulfonylurées ou à l’un des excipients.
• Diabète insulinodépendant, en particulier diabète juvénile, acidocétose diabétique et pré-coma diabétique.
• Insuffisance rénale sévère ou insuffisance hépatique sévère.
• Porphyrie.
• Traitement par le miconazole (voir Interactions médicamenteuses).
• Allaitement.

Suspension buvable Amglidia :

• Hypersensibilité au glibenclamide, aux autres sulfonylurées ou aux sulfamides, ou à l’un des excipients.
• Acidocétose, qui est traitée par insuline intraveineuse continue et sérum physiologique intraveineux.
• Porphyrie.
• Traitement par le bosentan.
• Insuffisance rénale sévère.
• Insuffisance hépatique sévère.

L’hypoglycémie est l’effet indésirable le plus important du glibenclamide dans les deux utilisations. Les réactions ci-dessous suivent le RCP de chaque produit.

Comprimés (Daonil 5 mg)

L’hypoglycémie est la seule réaction listée comme très fréquente. Le RCP regroupe les autres par classe de système d’organes.

Très fréquents (≥1/10)

• Troubles du métabolisme et de la nutrition : hypoglycémie, qui peut être prolongée et sévère et n’est pas toujours facile à corriger.

Fréquents (≥1/100 à <1/10)

• Affections de la peau et du tissu sous-cutané : éruptions cutanées et des muqueuses (éruptions cutanéo-muqueuses).
• Affections gastro-intestinales : nausées ; diarrhée.
• Investigations : prise de poids, comme avec toutes les sulfonylurées.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100)

• Affections gastro-intestinales : gêne épigastrique.

Fréquence indéterminée

• Troubles du métabolisme et de la nutrition : hyponatrémie (cas isolés).
• Affections de la peau et du tissu sous-cutané : prurit ; éruption maculopapuleuse ; réactions bulleuses ; érythème polymorphe ; dermatite exfoliative ; quelques cas de photosensibilité.
• Affections du système immunitaire : hypersensibilité, réactions allergiques ou pseudo-allergiques ; cas isolés de réactions de type urticaire pouvant évoluer vers un bronchospasme, une dyspnée, une hypotension ou un choc engageant le pronostic vital.
• Affections hépatobiliaires : élévation des enzymes hépatiques, avec possible hépatite cytolytique ou cholestatique imposant l’arrêt du traitement et pouvant évoluer vers une insuffisance hépatique engageant le pronostic vital.
• Affections hématologiques et du système lymphatique (généralement réversibles à l’arrêt du traitement) : éosinophilie ; leucopénie ; thrombopénie modérée ou sévère, pouvant se manifester par un purpura ; agranulocytose ; anémie hémolytique ; aplasie médullaire ; pancytopénie.
• Investigations : élévations occasionnelles, légères à modérées, de l’urée et de la créatinine sanguines.
• Affections oculaires : troubles visuels transitoires tels qu’une vision floue ou des troubles de l’accommodation, principalement en début de traitement, avec ou sans variations de la glycémie.
• Troubles généraux : effet de type disulfirame en cas de consommation d’alcool pendant les repas.
• Vascularite : exceptionnellement, vascularite allergique cutanée ou viscérale, pouvant engager le pronostic vital.

Les réactions nécessitant une prise en charge médicale rapide comprennent l’hypoglycémie sévère ou prolongée (des soins hospitaliers et du glucose pendant plusieurs jours peuvent être nécessaires), les réactions allergiques engageant le pronostic vital, l’hépatite pouvant évoluer vers l’insuffisance hépatique et les troubles sanguins tels que l’agranulocytose et la pancytopénie. Le RCP mentionne aussi l’expression clinique d’une porphyrie (hépatique ou cutanée) chez les patients atteints de porphyrie (voir Contre-indications).

Suspension buvable Amglidia (diabète néonatal)

Avec le glibenclamide (suspension buvable ou comprimés écrasés) chez des enfants atteints de diabète néonatal, les effets indésirables les plus fréquents ont été l’hypoglycémie, la diarrhée transitoire et les douleurs abdominales, et le plus grave a été l’hypoglycémie. Le profil de sécurité est conforme à celui des autres sulfonylurées. Les détails ci-dessous proviennent d’une petite étude ouverte (Neogli) dans laquelle dix enfants ont été passés à la suspension pendant 3 mois.

Très fréquents (≥1/10) : hypoglycémie ; neutropénie ; diarrhée transitoire ; douleurs abdominales ; vomissements ; dyspepsie ; augmentation transitoire des transaminases ; éruption cutanée.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : vision floue ; décoloration des dents.

• Hypoglycémie : deux cas d’hypoglycémie sévère ont été considérés comme liés au traitement et ont disparu avec des mesures symptomatiques.
• Événements gastro-intestinaux : deux enfants ont eu des douleurs abdominales (l’un avec une diarrhée et des vomissements transitoires) et un enfant a eu une dyspepsie ; le traitement a été poursuivi et les événements ont disparu.
• Numération sanguine : un enfant a présenté un taux de neutrophiles isolé, légèrement bas (1,3 x 10³/µl, limite inférieure de la normale 1,5 x 10³/µl).

Comprimés (Daonil 5 mg)

Le RCP classe les interactions selon la conduite à tenir. Pour la plupart d’entre elles, le patient est averti, l’autosurveillance de la glycémie est renforcée et la dose de l’antidiabétique peut être ajustée pendant et après l’autre traitement.

• Miconazole (contre-indiqué) : par voie systémique ou sous forme de gel buccal, il augmente l’effet hypoglycémiant, avec de possibles épisodes d’hypoglycémie voire un coma.
• Phénylbutazone (déconseillée) : toutes les formes, y compris locales, augmentent l’effet hypoglycémiant des sulfonylurées en réduisant leur métabolisme hépatique. Un autre anti-inflammatoire, moins sujet aux interactions, est préféré.
• Alcool (déconseillé) : effet de type disulfirame (chaleur, bouffées vasomotrices, vomissements, tachycardie) et réaction hypoglycémique plus forte par inhibition des réactions de compensation, ce qui peut favoriser le coma hypoglycémique. Les boissons alcoolisées et les médicaments contenant de l’alcool sont évités.
• Danazol (déconseillé) : son effet diabétogène augmente la glycémie. Si l’association ne peut être évitée, l’autosurveillance de la glycémie et de la glycosurie est renforcée.
• Bêta-bloquants (précautions ; sauf l’esmolol) : tous peuvent masquer les palpitations et la tachycardie, deux symptômes de l’hypoglycémie, et la plupart des bêta-bloquants non cardiosélectifs augmentent la fréquence et la sévérité de l’hypoglycémie. L’autosurveillance est renforcée, surtout au début.
• Fluconazole (précautions) : il allonge la demi-vie de la sulfonylurée, de sorte que des épisodes d’hypoglycémie peuvent survenir. La dose de la sulfonylurée peut devoir être ajustée pendant le traitement par le fluconazole.
• Inhibiteurs de l’ECA (précautions) : ils peuvent augmenter l’effet hypoglycémiant chez les patients diabétiques traités par sulfonylurées. Les épisodes d’hypoglycémie semblent exceptionnels.
• Clarithromycine et érythromycine (précautions) : risque d’hypoglycémie, car l’absorption et les concentrations plasmatiques de l’antidiabétique augmentent. La dose de la sulfonylurée peut devoir être ajustée pendant le traitement.
• Chlorpromazine, un neuroleptique (précautions) : à fortes doses (plus de 100 mg de chlorpromazine par jour), elle élève la glycémie en réduisant la libération d’insuline. La dose de l’antidiabétique peut devoir être ajustée pendant et après le traitement par le neuroleptique.
• Glucocorticoïdes et tétracosactide (précautions) : les voies systémique et locale (intra-articulaire, cutanée, lavement rectal) sont concernées, et l’hydrocortisone en traitement substitutif fait exception. La glycémie augmente, parfois avec une acidocétose, parce que la tolérance aux glucides diminue. L’autosurveillance est renforcée, surtout au début.
• Bêta-2 agonistes par voie intraveineuse (précautions) : la ritodrine, le salbutamol et la terbutaline élèvent la glycémie. La surveillance de la glycémie et de la glycosurie est renforcée, et un passage à l’insuline peut être nécessaire.
• Bosentan (autres interactions) : son effet inducteur diminue les concentrations plasmatiques de glibenclamide, de sorte que l’efficacité peut baisser, et des cas d’hépatotoxicité ont été rapportés avec l’association. La glycémie et les tests hépatiques sont surveillés, et le traitement est adapté si nécessaire.
• Analogues de la somatostatine, octréotide et lanréotide (autres interactions) : risque d’hypoglycémie ou d’hyperglycémie, car le besoin en sulfonylurée diminue ou augmente (par exemple par une moindre sécrétion endogène de glucagon). L’autosurveillance est renforcée et la dose ajustée si nécessaire.
• Colésévélam (autres interactions) : administré en même temps, il a diminué l’ASC0-inf du glibenclamide de 32 % et la Cmax de 47 %. Aucune interaction n’a été observée lorsque le colésévélam était administré quatre heures après le glibenclamide ; le glibenclamide est donc pris au moins 4 heures avant le colésévélam.

Suspension buvable Amglidia

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec Amglidia. Une hypoglycémie peut survenir avec d’autres médicaments, et d’autres médicaments peuvent affaiblir l’effet hypoglycémiant ; le tableau 2 du RCP donne la liste complète.

• Bosentan : contre-indiqué (il élève les enzymes hépatiques et perturbe le contrôle de la glycémie).
• Médicaments fortement liés aux protéines : les anticoagulants oraux, la phénytoïne, les salicylés et les autres anti-inflammatoires non stéroïdiens sont fortement liés aux protéines et peuvent potentialiser l’effet en déplaçant le glibenclamide de ses liaisons aux protéines plasmatiques.
• Effet hypoglycémiant augmenté (risque d’hypoglycémie) : inhibiteurs de l’ECA, stéroïdes anabolisants et hormones sexuelles masculines, bêta-bloquants, biguanides, chloramphénicol, clarithromycine, dérivés de la coumarine, cyclophosphamide, ifosfamide et phosphamides, disopyramide, fenfluramine, fibrates, fluoxétine, héparine, insuline et autres antidiabétiques oraux, sulfamides à action prolongée, cotrimoxazole, inhibiteurs de la MAO, miconazole, antibiotiques de la famille des quinolones, tétracyclines, probénécide, salicylés, oxpentifylline, oxyphenbutazone et tritoqualine.
• Effet hypoglycémiant affaibli (glycémie élevée) : acétazolamide, adrénaline et autres sympathomimétiques, barbituriques, inhibiteurs calciques, cimétidine, corticoïdes, diazoxide, diurétiques, glucagon, isoniazide, laxatifs à fortes doses, acide nicotinique à forte dose, œstrogènes, progestatifs, dérivés de la phénothiazine, phénytoïne, rifampicine et hormones thyroïdiennes.
• Bêta-bloquants, clonidine, guanéthidine et réserpine : les signes de contre-régulation adrénergique à l’hypoglycémie peuvent être réduits ou absents, et les symptômes peuvent être plus légers ou absents lorsque l’hypoglycémie se développe progressivement ou en cas de neuropathie autonome. Les antagonistes des récepteurs H2, la clonidine et la réserpine peuvent potentialiser ou affaiblir l’effet.
• Alcool : une prise aiguë ou chronique peut affaiblir l’effet ou le potentialiser de façon dangereuse en retardant l’inactivation métabolique. L’intolérance à l’alcool et les réactions de type disulfirame surviennent très rarement. L’alcool doit être évité.
• Ciclosporine : le glibenclamide peut augmenter les concentrations plasmatiques de ciclosporine et sa toxicité. Surveiller et ajuster la dose de ciclosporine.
• Colésévélam : il lie le glibenclamide et réduit l’absorption. Aucune interaction n’a été observée lorsque le glibenclamide était pris au moins 4 heures avant le colésévélam ; il faut donc donner le glibenclamide au moins 4 heures avant lui.
• Lait : aucune étude d’interaction avec le lait n’a été réalisée ; la suspension est donc donnée 15 minutes avant une prise de lait.

Comprimés (diabète de type 2) : pris par voie orale, uniquement par des adultes, avec une dose adaptée à chaque patient, comme pour tout médicament hypoglycémiant. Les doses sont prises avant le petit-déjeuner et avant les repas principaux. En cas de perte transitoire du contrôle glycémique, une cure courte peut suffire chez un patient habituellement bien contrôlé par le régime.

Amglidia (diabète néonatal) : le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de patients atteints de diabète à début très précoce. La suspension est prête à l’emploi. Elle est administrée directement dans la bouche de l’enfant avec la seringue orale graduée fournie dans la boîte, et il n’est pas nécessaire d’agiter le flacon. Elle est administrée 15 minutes avant une prise de lait. L’administration par sonde d’alimentation doit être évitée.

Comprimés : dose initiale et titration

• Dose initiale (moins de 65 ans) : un demi-comprimé (2,5 mg) par jour, pris avant le petit-déjeuner.
• Titration : la dose est généralement augmentée par paliers d’un demi-comprimé selon la réponse glycémique, les doses étant réparties avant les 2 ou 3 repas principaux. Chaque palier doit être séparé du suivant par plusieurs jours au moins.
• Entretien : le maximum est de 3 comprimés (15 mg) par jour, répartis en 2 ou 3 prises avant les repas principaux.
• Non interchangeable avec Amglidia : les comprimés et la suspension buvable sont des produits distincts destinés à des affections différentes. La suspension a donné une exposition plus élevée que les comprimés de Daonil écrasés, et aucun taux de conversion entre les comprimés micronisés et la suspension n’a été établi.

Comprimés : populations particulières

• Âge de 65 ans et plus : les doses initiale et d’entretien sont adaptées avec prudence pour réduire le risque d’hypoglycémie. Le traitement débute à la plus petite dose disponible et est augmenté progressivement si nécessaire.
• Patients dénutris, altération marquée de l’état général, apport calorique irrégulier, insuffisance rénale ou hépatique : commencer à la dose la plus faible et respecter strictement les paliers de dose, afin d’éviter les réactions hypoglycémiques. L’insuffisance rénale ou hépatique sévère est une contre-indication.
• Passage d’un autre antidiabétique oral : comme avec toute sulfonylurée, le glibenclamide peut prendre le relais d’un traitement antidiabétique sans période de transition. Lors du passage d’une sulfonylurée à demi-vie plus longue, telle que le chlorpropamide, le patient est suivi de près pendant plusieurs semaines, car les effets peuvent se chevaucher et provoquer une hypoglycémie.
• Enfants : les comprimés sont réservés à l’adulte.

Amglidia : sécurité de la posologie et choix du dosage

• Les erreurs de dose dues à une confusion entre milligrammes (mg) et millilitres (ml) doivent être évitées. Le prescripteur indique la dose en ml et le dosage à utiliser, et le dosage et la seringue sont vérifiés avant chaque administration.
• La seringue (1 ml ou 5 ml) est choisie selon le volume par dose ; la seringue de 5 ml est utilisée pour les volumes supérieurs à 1 ml, et le volume le plus proche de celui calculé est administré.
• En raison de la teneur en benzoate de sodium, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 1 ml/kg/jour ; la suspension à 0,6 mg/ml n’est donc pas utilisée au-delà de 0,6 mg/kg/jour.
• Le dosage à 0,6 mg/ml n’est pas non plus recommandé au-delà des doses suivantes selon le poids corporel : jusqu’à 10 kg, 0,6 mg/kg/jour ; 11–12 kg, 0,5 ; 13–15 kg, 0,4 ; 16–20 kg, 0,3. Dans tous les autres cas, le dosage à 6 mg/ml est préféré.

Amglidia : dose initiale et titration

• Commencer à 0,2 mg/kg par jour en deux prises fractionnées avant l’alimentation (y compris au biberon), et augmenter de 0,2 mg/kg/jour jusqu’à l’indépendance vis-à-vis de l’insuline. L’enfant est étroitement surveillé pendant la titration.
• Instauration à l’hôpital : le jour 1, commencer à 0,2 mg/kg/jour en deux prises, avec l’insuline basale et en bolus comme auparavant. Le jour 2, l’insuline basale sous-cutanée peut être arrêtée ; avec une pompe à insuline, réduire le débit basal de 50 % puis le réduire davantage selon la glycémie capillaire. À partir du jour 2, si la glycémie capillaire est d’au moins 7 mmol/l, augmenter de 0,2 mg/kg/jour ; si elle est inférieure à 7 mmol/l, ne pas augmenter et réduire de 50 % les bolus d’insuline avant les repas. Les valeurs avant le déjeuner et avant le dîner sont un meilleur marqueur de la réponse que les valeurs avant le petit-déjeuner. Répéter chaque jour jusqu’à l’indépendance vis-à-vis de l’insuline, puis ajuster selon la glycémie capillaire. Si l’enfant est encore sous insuline au jour 6, maintenir la dose pendant au moins 4 semaines, ce qui peut se faire en ambulatoire.
• Instauration en ambulatoire : commencer à 0,2 mg/kg/jour en deux prises et augmenter chaque semaine de 0,2 mg/kg/jour, en réduisant puis en arrêtant l’insuline à mesure que la dose augmente. À partir de la semaine 2, si la glycémie capillaire est d’au moins 7 mmol/l, augmenter de 0,2 mg/kg/jour et réduire l’insuline ; si elle est inférieure à 7 mmol/l, réduire l’insuline. Si la glycémie augmente après une réduction d’insuline, augmenter de 0,2 mg/kg/jour. Répéter chaque semaine jusqu’à l’indépendance vis-à-vis de l’insuline.
• Absence de réponse précoce : s’il n’y a pas de réponse après 5 à 6 semaines avec des doses d’insuline similaires à celles du début, des doses allant jusqu’à 2 mg/kg/jour pendant une semaine peuvent être essayées (dans de rares cas, le sevrage de l’insuline a pris 4 mois). Si les besoins en insuline diminuent nettement à cette dose, une dose plus élevée peut être poursuivie sur une période prolongée dans des cas sélectionnés.

Amglidia : ajustement de la dose et prise en charge à long terme

• Dose habituelle : la dose quotidienne moyenne devrait être d’environ 0,2 à 0,5 mg/kg/jour chez la plupart des patients. Des doses plus élevées sont parfois nécessaires, et jusqu’à 2,8 mg/kg/jour ont été administrés dans des publications sans effets indésirables. En cas de réponse partielle à des doses plus faibles, une augmentation jusqu’à 2,8 mg/kg/jour peut être essayée dans des cas sélectionnés.
• Administration plus fréquente : certains enfants ont un meilleur contrôle avec 3 ou 4 prises par jour.
• Absence d’amélioration : arrêter s’il n’y a pas d’amélioration (dose d’insuline inchangée, contrôle glycémique similaire et absence d’amélioration neurologique).
• Surveillance : pendant la titration, la glycémie capillaire est vérifiée quatre fois par jour et au coucher ; l’HbA1c est vérifiée tous les trois mois. Une fois l’état d’équilibre atteint, les contrôles quotidiens ne sont plus nécessaires, sauf lorsqu’un déséquilibre métabolique est à craindre.
• Baisse de la glycémie : la glycémie peut baisser à dose fixe. Pour éviter l’hypoglycémie, envisager de réduire la dose ou d’arrêter, certainement si les valeurs passent sous 4 mmol/l (72 mg/dl).
• Maladie intercurrente : des changements de dose peuvent être nécessaires en cas d’infection, de traumatisme, de choc ou d’anesthésie. L’insuline remplace le glibenclamide pour une chirurgie majeure, et lors d’un stress exceptionnel (traumatisme, chirurgie, infection fébrile) un passage temporaire à l’insuline peut être nécessaire.
• Glycémie très élevée : des valeurs supérieures à 20 mmol/l (360 mg/dl) peuvent survenir et se résolvent parfois avec la dose habituelle. Une surveillance étroite est requise, et l’euglycémie doit être rétablie (par exemple par une troisième dose quotidienne ou de l’insuline).

Amglidia : populations particulières

• Insuffisance rénale ou hépatique : en cas d’insuffisance légère à modérée, commencer aux niveaux de dose les plus faibles et suivre de près pour éviter l’hypoglycémie. L’insuffisance sévère est une contre-indication.
• Patients à risque : chez les enfants dénutris, ceux présentant un changement marqué de l’état général ou un apport calorique irrégulier, et ceux dont la fonction rénale ou hépatique est altérée, commencer aux niveaux de dose les plus faibles.
• Sujets âgés : sans objet, le médicament étant indiqué chez l’enfant.

Amglidia : dose oubliée

Une dose oubliée comporte un risque d’hyperglycémie. Vérifier immédiatement la glycémie et administrer la dose dès que possible. Si la glycémie dépasse 16,5 mmol/l, rechercher une cétonurie ou une cétonémie ; en présence de corps cétoniques, administrer rapidement une injection d’insuline et contacter le spécialiste qui suit l’enfant.

Hypoglycémie

Une hypoglycémie peut survenir avec les sulfonylurées. Elle peut être sévère et prolongée, et une hospitalisation et du glucose pendant plusieurs jours peuvent être nécessaires.

• Comprimés : le risque semble plus élevé avec le glibenclamide. Des signes de contre-régulation adrénergique peuvent apparaître : sueurs, peau moite, anxiété, tachycardie, hypertension artérielle, palpitations, angine de poitrine et arythmie cardiaque. Une crise d’hypoglycémie sévère peut ressembler à un accident vasculaire cérébral. Les symptômes disparaissent généralement après la prise de glucides (sucre) ou une fois l’hypoglycémie corrigée.
• Éviter les épisodes : une sélection prudente du patient et de la dose, ainsi qu’une information adéquate du patient, sont nécessaires. Les comprimés ne sont prescrits que si le patient est susceptible de manger régulièrement, en particulier de prendre un petit-déjeuner.

Facteurs de risque d’hypoglycémie (comprimés)

• Refus ou incapacité du patient à coopérer, en particulier chez les personnes âgées.
• Dénutrition, mauvais état général, apport irrégulier en glucides ou régime hypocalorique.
• Un déséquilibre entre l’exercice physique et l’apport en glucides.
• Insuffisance rénale ou hépatique : la pharmacocinétique ou la pharmacodynamie du glibenclamide peut changer, et l’hypoglycémie peut être sévère et prolongée, de sorte qu’une prise en charge appropriée doit être en place.
• Troubles endocriniens non compensés affectant le métabolisme des glucides ou la contre-régulation de l’hypoglycémie, tels que l’insuffisance surrénalienne et l’hypopituitarisme.
• Âge de 65 ans ou plus, facteur de risque chez les patients traités par sulfonylurées ; l’hypoglycémie peut être difficile à reconnaître chez les personnes âgées.
• Alcool.
• Associations de médicaments qui augmentent l’effet hypoglycémiant (voir Interactions médicamenteuses). L’hypoglycémie peut être difficile à reconnaître chez les patients prenant des bêta-bloquants, et elle est plus probable lorsque plusieurs agents hypoglycémiants sont associés.

Dans ces situations, les doses initiale et d’entretien sont adaptées avec prudence.

Perte du contrôle glycémique et échec secondaire (comprimés)

• La fièvre, un traumatisme, une infection ou une chirurgie peuvent perturber le contrôle du diabète. Il peut alors être nécessaire d’arrêter les comprimés et d’administrer de l’insuline.
• L’effet de tout médicament hypoglycémiant oral, y compris le glibenclamide, peut s’estomper avec le temps chez certains patients, par progression du diabète ou par diminution de la réponse. On parle d’échec secondaire, par opposition à l’échec primaire, où le médicament est inefficace d’emblée. L’ajustement de la dose et le respect du régime sont envisagés avant de classer un patient en échec secondaire.

Mortalité cardiovasculaire (comprimés)

Des études épidémiologiques suggèrent que le glibenclamide est associé à un risque plus élevé de décès cardiovasculaire que la metformine ou le gliclazide. Cela a été observé en particulier chez des patients atteints de maladie coronarienne.

Surveillance et information du patient (comprimés)

• La glycémie et la glycosurie sont surveillées périodiquement. Le dosage de l’hémoglobine glyquée peut être utile.
• Le patient et sa famille sont informés des risques d’hypoglycémie, de ses symptômes et de son traitement, ainsi que des conditions qui y prédisposent, de même que de l’échec primaire et secondaire.
• Le patient est informé des risques et des bénéfices potentiels du traitement et des autres traitements, ainsi que de l’importance de respecter le régime, de suivre un programme régulier d’exercice physique et de surveiller régulièrement la glycosurie et/ou la glycémie.

Déficit en G6PD

Des cas d’hémolyse aiguë (anémie hémolytique) ont été rapportés avec le glibenclamide chez des patients présentant un déficit en G6PD. Le RCP des comprimés ne recommande pas de le leur prescrire, et le RCP d’Amglidia indique qu’il ne doit pas leur être prescrit. Un traitement alternatif est fortement recommandé s’il en existe un. S’il n’y en a pas, le risque d’hémolyse est mis en balance avec le bénéfice attendu, et un dépistage d’hémolyse est réalisé chez le patient.

Lactose (comprimés)

Les comprimés contiennent du lactose. Ils ne sont pas conseillés chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

Acidocétose et diabète de type 1 (Amglidia)

Le diabète néonatal est une affection engageant le pronostic vital et invalidante de façon chronique. Dans les cas sévères, il est associé à une acidocétose, qui peut conduire au décès. Le glibenclamide ne doit pas être utilisé pour traiter l’acidocétose : l’insuline intraveineuse continue et le sérum physiologique intraveineux restent le traitement standard. Il ne doit pas être utilisé dans le diabète de type 1 insulinodépendant avec des signes de destruction auto-immune des cellules bêta.

Erreurs de dose (Amglidia)

Une attention particulière doit être portée au calcul de la dose, et le dosage et la seringue doivent être vérifiés avant chaque administration.

Diarrhée, nausées et vomissements (Amglidia)

• Une diarrhée initiale peut suivre une augmentation de dose mais disparaît si la dose est maintenue.
• En cas de nausées, la glycémie semble se maintenir et il n’est pas nécessaire de reprendre l’insuline jusqu’à ce que l’enfant puisse prendre la suspension.
• En cas de vomissements importants, une insuline à action rapide est utilisée jusqu’à leur arrêt. En cas de vomissements légers, un antiémétique est administré et le glibenclamide peut être poursuivi.

Surveillance (Amglidia)

La glycémie est surveillée périodiquement. Si elle dépasse 16,5 mmol/l, rechercher des cétones et administrer rapidement de l’insuline s’il y en a. L’hémoglobine glyquée est mesurée tous les trois mois. Les enfants atteints d’insuffisance rénale ou hépatique nécessitent une surveillance périodique en raison du risque plus élevé d’hypoglycémie.

Sodium et benzoate (Amglidia)

Chaque ml contient 2,8 mg de sodium (0,1 % de l’apport quotidien recommandé par l’OMS, qui est de 2 g pour un adulte), ce qui est à prendre en compte chez les patients suivant un régime contrôlé en sodium. Chaque ml contient également 5 mg de benzoate. Le benzoate déplace la bilirubine de l’albumine, ce qui peut aggraver l’ictère néonatal et pourrait évoluer vers un ictère nucléaire (dépôts de bilirubine dans le tissu cérébral).

Grossesse, allaitement et fertilité

Les deux RCP formulent ces points différemment ; chacun est donc présenté séparément. Le RCP du produit utilisé s’applique.

• Comprimés, grossesse : un diabète mal contrôlé, gestationnel ou permanent, augmente les malformations congénitales et la mortalité périnatale ; le contrôle doit donc être aussi bon que possible autour de la conception. Les sulfonylurées sont tératogènes chez l’animal à fortes doses, et il n’existe actuellement pas de données cliniques pertinentes ou suffisantes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique du glibenclamide pendant la grossesse. Le rééquilibrage du diabète pendant la grossesse nécessite de l’insuline, quel que soit le type de diabète. Une patiente sous traitement oral est passée à l’insuline dès qu’une grossesse est envisagée, ou lorsqu’une grossesse exposée au médicament est découverte fortuitement. Cela ne constitue pas à soi seul une raison de conseiller une interruption de grossesse, mais cela impose de la prudence et une surveillance prénatale ciblée. Une surveillance de la glycémie du nouveau-né est recommandée.
• Comprimés, allaitement : contre-indiqué, car il n’existe pas de données sur le passage dans le lait maternel et il existe un risque d’hypoglycémie néonatale.
• Comprimés, fertilité : le RCP indique que la fertilité est sans objet.
• Amglidia, grossesse : les femmes en âge de procréer qui envisagent une grossesse doivent passer du glibenclamide oral à l’insuline, et le glibenclamide ne doit pas être administré pendant la grossesse. Des données publiées limitées ne montrent pas d’augmentation des malformations congénitales avec une utilisation au premier trimestre ni d’effets fœtotoxiques aux deuxième et troisième trimestres, et les études chez l’animal n’indiquent pas de potentiel tératogène. Le glibenclamide traverse le placenta, le plus souvent en petites quantités, avec une forte variabilité. L’insuline est recommandée chez la femme enceinte.
• Amglidia, allaitement : des données publiées portant sur 11 mères traitées indiquent que le glibenclamide n’est pas excrété dans le lait maternel, et aucune hypoglycémie n’a été rapportée chez les nouveau-nés allaités. L’allaitement semble compatible, mais il est conseillé de surveiller la glycémie d’un nourrisson exclusivement allaité.
• Amglidia, fertilité : aucune donnée clinique n’est disponible.

Effet sur la conduite

Le glibenclamide a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, car il peut augmenter le risque d’hypoglycémie, qui diminue la vigilance. Le RCP d’Amglidia ajoute que cela peut ne pas être pertinent pour sa population cible, mais qu’une vigilance réduite peut avoir son importance dans la circulation routière (par exemple à vélo) ou dans le jeu (par exemple en skateboard). Pour les comprimés, le RCP du produit national s’applique.

Comprimés (Daonil 5 mg) : conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Suspension buvable Amglidia : conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière ; aucune limite de température n’est indiquée. Après la première ouverture, garder le flacon bien fermé et utiliser la suspension dans les 30 jours. Le flacon est en verre brun avec une fermeture de sécurité enfant ; chaque boîte contient un flacon de 30 ml, un adaptateur et une seringue orale graduée de 1 ml ou de 5 ml.

• Comprimés (Daonil 5 mg) : 2 ans.
• Suspension buvable Amglidia : 3 ans avant ouverture ; 30 jours après la première ouverture.

Sur prescription uniquement (Rx). Les comprimés de glibenclamide sont pris par le patient et sont fournis au patient ou à la clinique qui le traite sur prescription, selon les règles nationales. Amglidia est instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge du diabète à début très précoce. Il est administré à l’enfant avec la seringue orale fournie, il est donc fourni à la famille ou à la clinique qui le traite sur prescription.