Glibenclamide

Il glibenclamide è una sulfonilurea di seconda generazione che riduce la glicemia stimolando il pancreas a rilasciare insulina. Ciò dipende da cellule beta attive, o da cellule beta che il glibenclamide può rendere attive, come in alcune forme di diabete neonatale. È usato come compresse per il diabete di tipo 2 negli adulti, autorizzate a livello nazionale, e come sospensione orale di Amglidia per il diabete neonatale, autorizzata a livello centralizzato. La farmacologia riportata di seguito segue l’RCP europeo di Amglidia e DrugBank. L’uso, la posologia, le avvertenze e gli effetti indesiderati delle compresse seguono l’RCP francese di Daonil 5 mg (Sanofi Winthrop Industrie, ANSM).

Meccanismo d’azione

• Chiusura dei canali del potassio: a bassi livelli di glucosio il canale del potassio ATP-sensibile della cellula beta è aperto e il potassio esce dalla cellula. Il glibenclamide si lega al recettore delle sulfoniluree (SUR1) del canale e lo chiude indipendentemente dal livello di glucosio. La membrana si depolarizza quindi, i canali del calcio si aprono e il calcio che entra innesca il rilascio dei granuli di insulina.
• Risposta insulinica correlata ai pasti: la stimolazione della secrezione di insulina dopo un pasto è di importanza fondamentale. Le risposte dell’insulina e del peptide C dopo i pasti restano potenziate dopo almeno 6 mesi di trattamento, e per molti anni nel diabete neonatale causato da disturbi dei canali del potassio.
• Diabete neonatale: le sulfoniluree sono efficaci nei pazienti con mutazioni nei geni che codificano il canale del potassio ATP-sensibile della cellula beta e nel diabete neonatale transitorio correlato al cromosoma 6q24. I dati pubblicati riportano un successo del trattamento con sulfoniluree in circa il 90% dei pazienti con diabete neonatale associato a mutazioni del canale K-ATP.
• Concentrazione attiva: la concentrazione minima per l’effetto è considerata pari a 30–50 ng/ml.

Farmacocinetica

• Assorbimento: rapido dopo somministrazione orale; l’effetto inizia entro circa 2,5 ore e dura fino a 15 ore, sebbene l’emivita di eliminazione sia da 5 a 10 ore. L’effetto del cibo sull’assorbimento della sospensione non è stato studiato.
• Confronto con le compresse: rispetto alle compresse di Daonil 5 mg frantumate, le sospensioni di Amglidia hanno raggiunto le concentrazioni di picco circa 0,5 ore prima (mediana 2,5 contro 3 ore), con una Cmax superiore di circa il 40%. La biodisponibilità relativa è stata del 121,6% per la sospensione da 0,6 mg/ml e del 114,1% per quella da 6 mg/ml. Le compresse non micronizzate non sono bioequivalenti a quelle micronizzate, non esistono dati di confronto diretto tra la sospensione e le compresse micronizzate e non è stato stabilito alcun tasso di conversione tra le compresse micronizzate e la sospensione.
• Bambini: nella modellizzazione di popolazione, i livelli plasmatici nei bambini di 10–30 kg che assumevano 0,9 mg due volte al giorno erano inferiori di circa il 30–60% rispetto agli adulti che assumevano 1,25 mg due volte al giorno. I livelli aumentano al diminuire del peso corporeo e hanno superato solo di poco i livelli degli adulti, nei metabolizzatori lenti.
• Distribuzione: circa il 99% è legato all’albumina plasmatica, il che può spiegare alcune interazioni farmacologiche; il legame non viene spostato facilmente dai medicinali acidi.
• Metabolismo: epatico. Secondo DrugBank l’enzima principale è il CYP3A4, seguito dal CYP2C9 e da altri, con produzione di metaboliti idrossilati, due dei quali sono attivi.
• Eliminazione: emivita di eliminazione da 5 a 10 ore. Secondo DrugBank circa metà della dose viene escreta nelle urine e metà nelle feci, principalmente come metabolita 4-trans-idrossi.

• Diabete mellito di tipo 2 (compresse, autorizzazioni nazionali): nell’RCP francese di Daonil 5 mg, diabete non insulino-dipendente, insieme a una dieta adeguata, quando la dieta da sola non è sufficiente a ripristinare il controllo glicemico. L’uso è riservato agli adulti. Altri prodotti nazionali in compresse possono formulare l’indicazione e i dosaggi in modo diverso, pertanto si applica l’RCP del prodotto in uso.
• Diabete mellito neonatale (sospensione orale di Amglidia): trattamento del diabete mellito neonatale in neonati, lattanti e bambini. È stato dimostrato che le sulfoniluree sono efficaci nei pazienti con mutazioni nei geni che codificano il canale del potassio ATP-sensibile della cellula beta e nel diabete mellito neonatale transitorio correlato al cromosoma 6q24.

Compresse (Daonil 5 mg):

• Ipersensibilità al glibenclamide, ad altre sulfoniluree o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Diabete insulino-dipendente, in particolare diabete giovanile, chetoacidosi diabetica e pre-coma diabetico.
• Compromissione renale grave o compromissione epatica grave.
• Porfiria.
• Trattamento con miconazolo (vedere Interazioni farmacologiche).
• Allattamento.

Sospensione orale di Amglidia:

• Ipersensibilità al glibenclamide, ad altre sulfoniluree o sulfonamidi, o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Chetoacidosi, che viene trattata con insulina per via endovenosa continua e soluzione fisiologica per via endovenosa.
• Porfiria.
• Trattamento con bosentan.
• Compromissione renale grave.
• Compromissione epatica grave.

L’ipoglicemia è l’effetto indesiderato più importante del glibenclamide in entrambi gli usi. Le reazioni riportate di seguito seguono l’RCP di ciascun prodotto.

Compresse (Daonil 5 mg)

L’ipoglicemia è l’unica reazione elencata come molto comune. L’RCP raggruppa le altre per classificazione per sistemi e organi.

Molto comuni (≥1/10)

• Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipoglicemia, che può essere prolungata e grave e non è sempre facile da correggere.

Comuni (≥1/100, <1/10)

• Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee e delle mucose (eruzioni mucocutanee).
• Patologie gastrointestinali: nausea; diarrea.
• Esami diagnostici: aumento di peso, come con tutte le sulfoniluree.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100)

• Patologie gastrointestinali: fastidio epigastrico.

Non nota

• Disturbi del metabolismo e della nutrizione: iponatriemia (casi isolati).
• Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: prurito; eruzione maculopapulare; reazioni bollose; eritema multiforme; dermatite esfoliativa; alcuni casi di fotosensibilità.
• Disturbi del sistema immunitario: ipersensibilità, reazioni allergiche o pseudoallergiche; casi isolati di reazioni di tipo orticarioide che possono evolvere in broncospasmo, dispnea, ipotensione o shock pericolosi per la vita.
• Patologie epatobiliari: aumento degli enzimi epatici, con possibile epatite citolitica o colestatica che richiede la sospensione del trattamento e può evolvere in insufficienza epatica pericolosa per la vita.
• Patologie del sistema emolinfopoietico (generalmente reversibili con la sospensione del trattamento): eosinofilia; leucopenia; trombocitopenia moderata o grave, che può manifestarsi come porpora; agranulocitosi; anemia emolitica; aplasia midollare; pancitopenia.
• Esami diagnostici: occasionali aumenti da lievi a moderati di urea e creatinina nel sangue.
• Patologie dell’occhio: disturbi visivi transitori come visione offuscata o disturbi dell’accomodazione, soprattutto all’inizio del trattamento, con o senza variazioni della glicemia.
• Patologie sistemiche: un effetto simile al disulfiram se si beve alcol durante i pasti.
• Vasculite: eccezionalmente, vasculite allergica cutanea o viscerale, che può essere pericolosa per la vita.

Le reazioni che richiedono tempestiva attenzione medica comprendono l’ipoglicemia grave o prolungata (possono essere necessari ricovero ospedaliero e glucosio per diversi giorni), le reazioni allergiche pericolose per la vita, l’epatite che può evolvere in insufficienza epatica e i disturbi ematici come agranulocitosi e pancitopenia. L’RCP elenca inoltre l’espressione clinica della porfiria (epatica o cutanea) nei pazienti con porfiria (vedere Controindicazioni).

Sospensione orale di Amglidia (diabete neonatale)

Con glibenclamide (sospensione orale o compresse frantumate) nei bambini con diabete neonatale, gli effetti indesiderati più frequenti sono stati ipoglicemia, diarrea transitoria e dolore addominale, e il più grave è stato l’ipoglicemia. Il profilo di sicurezza è in linea con quello delle altre sulfoniluree. I dettagli riportati di seguito provengono da un piccolo studio in aperto (Neogli) in cui dieci bambini sono stati passati alla sospensione per 3 mesi.

Molto comuni (≥1/10): ipoglicemia; neutropenia; diarrea transitoria; dolore addominale; vomito; dispepsia; aumento transitorio delle transaminasi; eruzione cutanea.

Comuni (≥1/100, <1/10): visione offuscata; scolorimento dei denti.

• Ipoglicemia: due casi di ipoglicemia grave sono stati considerati correlati al trattamento e si sono risolti con misure sintomatiche.
• Eventi gastrointestinali: due bambini hanno avuto dolore addominale (uno con diarrea e vomito transitori) e uno ha avuto dispepsia; il trattamento è stato proseguito e gli eventi si sono risolti.
• Emocromo: un bambino ha avuto una conta dei neutrofili isolata, leggermente bassa (1,3 x 10³/µl, limite inferiore della norma 1,5 x 10³/µl).

Compresse (Daonil 5 mg)

L’RCP ordina le interazioni in base all’azione richiesta. Per la maggior parte di esse il paziente viene avvisato, l’automonitoraggio della glicemia viene intensificato e la dose dell’antidiabetico può essere aggiustata durante e dopo l’altro trattamento.

• Miconazolo (controindicato): per via sistemica o come gel orale, aumenta l’effetto ipoglicemizzante, con possibili episodi ipoglicemici o persino coma.
• Fenilbutazone (non raccomandato): tutte le forme, comprese quelle locali, aumentano l’effetto ipoglicemizzante delle sulfoniluree riducendone il metabolismo epatico. Si preferisce un altro antinfiammatorio con meno interazioni.
• Alcol (non raccomandato): un effetto simile al disulfiram (calore, rossore, vomito, tachicardia) e una reazione ipoglicemica più forte per inibizione delle reazioni compensatorie, che può favorire il coma ipoglicemico. Si evitano le bevande alcoliche e i medicinali contenenti alcol.
• Danazolo (non raccomandato): il suo effetto diabetogeno aumenta la glicemia. Se l’associazione non può essere evitata, si intensifica l’automonitoraggio del glucosio nel sangue e nelle urine.
• Beta-bloccanti (precauzioni; escluso l’esmololo): tutti possono mascherare palpitazioni e tachicardia, due sintomi dell’ipoglicemia, e la maggior parte di quelli non cardioselettivi aumenta la frequenza e la gravità dell’ipoglicemia. L’automonitoraggio viene intensificato, soprattutto all’inizio.
• Fluconazolo (precauzioni): prolunga l’emivita della sulfonilurea, per cui possono verificarsi episodi ipoglicemici. Può essere necessario aggiustare la dose della sulfonilurea durante il trattamento con fluconazolo.
• ACE-inibitori (precauzioni): possono aumentare l’effetto ipoglicemizzante nei pazienti diabetici trattati con sulfoniluree. Gli episodi ipoglicemici sembrano eccezionali.
• Claritromicina ed eritromicina (precauzioni): rischio di ipoglicemia, perché l’assorbimento e le concentrazioni plasmatiche dell’antidiabetico aumentano. Può essere necessario aggiustare la dose della sulfonilurea durante il trattamento.
• Clorpromazina, un neurolettico (precauzioni): ad alte dosi (oltre 100 mg di clorpromazina al giorno) aumenta la glicemia riducendo il rilascio di insulina. Può essere necessario aggiustare la dose dell’antidiabetico durante e dopo il trattamento con il neurolettico.
• Glucocorticoidi e tetracosactide (precauzioni): sono comprese le vie sistemica e locale (intra-articolare, cutanea, clistere rettale) e fa eccezione l’idrocortisone come terapia sostitutiva. La glicemia aumenta, talvolta con chetoacidosi, perché diminuisce la tolleranza ai carboidrati. L’automonitoraggio viene intensificato, soprattutto all’inizio.
• Beta-2 agonisti per via endovenosa (precauzioni): ritodrina, salbutamolo e terbutalina aumentano la glicemia. Il monitoraggio del glucosio nel sangue e nelle urine viene intensificato e può essere necessario passare all’insulina.
• Bosentan (altre interazioni): il suo effetto induttore riduce le concentrazioni plasmatiche di glibenclamide, per cui l’efficacia può diminuire, e con l’associazione sono stati segnalati casi di epatotossicità. Si monitorano la glicemia e i test di funzionalità epatica e il trattamento viene adattato secondo necessità.
• Analoghi della somatostatina, octreotide e lanreotide (altre interazioni): rischio di ipoglicemia o iperglicemia, poiché il fabbisogno di sulfonilurea diminuisce o aumenta (ad esempio per una minore secrezione endogena di glucagone). L’automonitoraggio viene intensificato e la dose aggiustata se necessario.
• Colesevelam (altre interazioni): somministrato contemporaneamente, ha ridotto l’AUC0-inf del glibenclamide del 32% e la Cmax del 47%. Non è stata osservata alcuna interazione quando il colesevelam è stato somministrato quattro ore dopo il glibenclamide, quindi il glibenclamide viene assunto almeno 4 ore prima del colesevelam.

Sospensione orale di Amglidia

Non sono stati condotti studi di interazione con Amglidia. L’ipoglicemia può verificarsi con altri medicinali, e altri medicinali possono indebolire l’effetto ipoglicemizzante; la tabella 2 dell’RCP riporta l’elenco completo.

• Bosentan: controindicato (aumenta gli enzimi epatici e altera il controllo della glicemia).
• Medicinali legati alle proteine: anticoagulanti orali, fenitoina, salicilati e altri medicinali antinfiammatori non steroidei sono fortemente legati alle proteine e possono potenziare l’effetto spostando il glibenclamide dalle proteine plasmatiche.
• Aumento dell’effetto ipoglicemizzante (rischio di ipoglicemia): ACE-inibitori, steroidi anabolizzanti e ormoni sessuali maschili, beta-bloccanti, biguanidi, cloramfenicolo, claritromicina, derivati cumarinici, ciclofosfamide, ifosfamide e fosfamidi, disopiramide, fenfluramina, fibrati, fluoxetina, eparina, insulina e altri antidiabetici orali, sulfonamidi a lunga durata d’azione, cotrimossazolo, inibitori delle MAO, miconazolo, antibiotici chinolonici, tetracicline, probenecid, salicilati, ossipentifillina, ossifenbutazone e tritoqualina.
• Indebolimento dell’effetto ipoglicemizzante (glicemia elevata): acetazolamide, adrenalina e altri simpaticomimetici, barbiturici, bloccanti dei canali del calcio, cimetidina, corticosteroidi, diazossido, diuretici, glucagone, isoniazide, grandi dosi di lassativi, acido nicotinico ad alte dosi, estrogeni, progestinici, derivati fenotiazinici, fenitoina, rifampicina e ormoni tiroidei.
• Beta-bloccanti, clonidina, guanetidina e reserpina: i segni della controregolazione adrenergica all’ipoglicemia possono essere ridotti o assenti e i sintomi possono essere più lievi o assenti quando l’ipoglicemia si sviluppa gradualmente o in presenza di neuropatia autonomica. Gli antagonisti dei recettori H2, la clonidina e la reserpina possono potenziare o indebolire l’effetto.
• Alcol: l’assunzione acuta o cronica può indebolire l’effetto o potenziarlo in modo pericoloso ritardando l’inattivazione metabolica. L’intolleranza all’alcol e le reazioni simili al disulfiram si verificano molto raramente. L’alcol deve essere evitato.
• Ciclosporina: il glibenclamide può aumentare le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina e la sua tossicità. Monitorare e aggiustare la dose di ciclosporina.
• Colesevelam: lega il glibenclamide e riduce l’assorbimento. Non è stata osservata alcuna interazione quando il glibenclamide è stato assunto almeno 4 ore prima del colesevelam, quindi il glibenclamide va somministrato almeno 4 ore prima.
• Latte: non è stato condotto alcuno studio di interazione con il latte, quindi la sospensione viene somministrata 15 minuti prima di una poppata di latte.

Compresse (diabete di tipo 2): assunte per via orale, solo dagli adulti, con la dose adattata a ciascun paziente, come per qualsiasi medicinale ipoglicemizzante. Le dosi vengono assunte prima della colazione e prima dei pasti principali. In caso di perdita transitoria del controllo glicemico, un ciclo breve può essere sufficiente per un paziente solitamente ben controllato con la dieta.

Amglidia (diabete neonatale): il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento di pazienti con diabete a esordio molto precoce. La sospensione è pronta per l’uso. Viene somministrata direttamente nella bocca del bambino con la siringa orale graduata fornita nella confezione e non è necessario agitare il flacone. Viene somministrata 15 minuti prima di una poppata di latte. Si deve evitare di somministrarla attraverso una sonda di alimentazione.

Compresse: dose iniziale e titolazione

• Dose iniziale (sotto i 65 anni): mezza compressa (2,5 mg) al giorno, assunta prima della colazione.
• Titolazione: la dose viene solitamente aumentata a gradini di mezza compressa in base alla risposta glicemica, con le dosi suddivise prima dei 2 o 3 pasti principali. Ogni gradino dovrebbe essere distanziato dal successivo di almeno diversi giorni.
• Mantenimento: il massimo è di 3 compresse (15 mg) al giorno, suddivise in 2 o 3 dosi prima dei pasti principali.
• Non intercambiabili con Amglidia: le compresse e la sospensione orale sono prodotti separati per condizioni diverse. La sospensione ha dato un’esposizione più alta rispetto alle compresse di Daonil frantumate e non è stato stabilito alcun tasso di conversione tra le compresse micronizzate e la sospensione.

Compresse: popolazioni speciali

• Età pari o superiore a 65 anni: le dosi iniziale e di mantenimento vengono adattate con cautela per ridurre il rischio di ipoglicemia. Il trattamento inizia con la dose più piccola disponibile e viene aumentato gradualmente se necessario.
• Pazienti denutriti, marcato peggioramento delle condizioni generali, apporto calorico irregolare, compromissione renale o epatica: iniziare con la dose più bassa e rispettare rigorosamente i gradini di dose, per evitare reazioni ipoglicemiche. La compromissione renale o epatica grave è una controindicazione.
• Passaggio da un altro antidiabetico orale: come con qualsiasi sulfonilurea, il glibenclamide può subentrare a un trattamento antidiabetico senza un periodo di transizione. Quando si passa da una sulfonilurea con emivita più lunga, come la clorpropamide, il paziente viene seguito attentamente per diverse settimane, perché gli effetti possono sovrapporsi e causare ipoglicemia.
• Bambini: le compresse sono riservate agli adulti.

Amglidia: sicurezza del dosaggio e scelta della concentrazione

• Si devono evitare errori di dosaggio dovuti alla confusione tra milligrammi (mg) e millilitri (ml). Il medico prescrittore indica la dose in ml e la concentrazione da usare, e la concentrazione e la siringa vengono controllate prima di ogni somministrazione.
• La siringa (da 1 ml o da 5 ml) viene scelta in base al volume per dose; la siringa da 5 ml viene usata per volumi superiori a 1 ml e si somministra il volume più vicino a quello calcolato.
• A causa del contenuto di sodio benzoato, la dose giornaliera non deve superare 1 ml/kg/die, quindi la sospensione da 0,6 mg/ml non viene usata oltre 0,6 mg/kg/die.
• La concentrazione da 0,6 mg/ml non è inoltre raccomandata oltre queste dosi in base al peso corporeo: fino a 10 kg, 0,6 mg/kg/die; 11–12 kg, 0,5; 13–15 kg, 0,4; 16–20 kg, 0,3. In tutti gli altri casi si preferisce la concentrazione da 6 mg/ml.

Amglidia: dose iniziale e titolazione

• Iniziare con 0,2 mg/kg al giorno in due dosi suddivise prima dell’alimentazione (compresa l’alimentazione con biberon) e aumentare di 0,2 mg/kg/die fino al raggiungimento dell’indipendenza dall’insulina. Il bambino viene monitorato attentamente durante la titolazione.
• Avvio in ospedale: il giorno 1 iniziare con 0,2 mg/kg/die in due dosi, con insulina basale e in bolo come in precedenza. Il giorno 2 l’insulina basale sottocutanea può essere sospesa; con un microinfusore di insulina, ridurre la velocità basale del 50% e ridurla ulteriormente in base alla glicemia capillare. Dal giorno 2, se la glicemia capillare è di almeno 7 mmol/l, aumentare di 0,2 mg/kg/die; se è inferiore a 7 mmol/l, non aumentare e ridurre del 50% i boli di insulina pre-pasto. I valori prima di pranzo e prima di cena sono un marcatore di risposta migliore rispetto ai valori prima di colazione. Ripetere ogni giorno fino all’indipendenza dall’insulina, quindi aggiustare in base alla glicemia capillare. Se al giorno 6 il bambino è ancora in terapia con insulina, mantenere la dose per almeno 4 settimane, cosa che può essere fatta in regime ambulatoriale.
• Avvio in regime ambulatoriale: iniziare con 0,2 mg/kg/die in due dosi e aumentare ogni settimana di 0,2 mg/kg/die, riducendo e poi sospendendo l’insulina all’aumentare della dose. Dalla settimana 2, se la glicemia capillare è di almeno 7 mmol/l aumentare di 0,2 mg/kg/die e ridurre l’insulina; se è inferiore a 7 mmol/l ridurre l’insulina. Se la glicemia aumenta dopo una riduzione dell’insulina, aumentare di 0,2 mg/kg/die. Ripetere ogni settimana fino all’indipendenza dall’insulina.
• Nessuna risposta precoce: se non vi è risposta dopo 5–6 settimane con dosi di insulina simili a quelle iniziali, si possono provare dosi fino a 2 mg/kg/die per una settimana (in rari casi lo svezzamento dall’insulina ha richiesto 4 mesi). Se il fabbisogno di insulina diminuisce chiaramente a quella dose, in casi selezionati si può proseguire con una dose più alta per un periodo prolungato.

Amglidia: aggiustamento della dose e gestione a lungo termine

• Dose abituale: si prevede che la dose giornaliera media sia da 0,2 a 0,5 mg/kg/die nella maggior parte dei pazienti. Occasionalmente sono necessarie dosi più alte e in segnalazioni pubblicate sono stati somministrati fino a 2,8 mg/kg/die senza reazioni avverse. Con una risposta parziale a dosi più basse, in casi selezionati si può provare un aumento fino a 2,8 mg/kg/die.
• Somministrazione più frequente: alcuni bambini hanno un controllo migliore con 3 o 4 dosi al giorno.
• Nessun miglioramento: sospendere se non vi è miglioramento (dose di insulina invariata, controllo glicemico simile e nessun miglioramento neurologico).
• Monitoraggio: durante la titolazione la glicemia capillare viene controllata quattro volte al giorno e prima di coricarsi; l’HbA1c viene controllata ogni tre mesi. Una volta raggiunto lo stato stazionario, i controlli giornalieri non sono più necessari, salvo dove vi sia il rischio di squilibrio metabolico.
• Glicemia in calo: la glicemia può diminuire a dose fissa. Per evitare l’ipoglicemia, considerare di ridurre la dose o di sospendere, certamente se i valori scendono sotto 4 mmol/l (72 mg/dl).
• Malattia intercorrente: possono essere necessarie modifiche della dose in caso di infezioni, traumi, shock o anestesia. L’insulina sostituisce il glibenclamide per gli interventi chirurgici maggiori e, in caso di stress eccezionale (trauma, intervento chirurgico, infezione febbrile), può essere necessario un passaggio temporaneo all’insulina.
• Glicemia molto alta: possono verificarsi valori superiori a 20 mmol/l (360 mg/dl) che talvolta si risolvono con la dose abituale. È richiesto un monitoraggio attento e l’euglicemia deve essere ripristinata (ad esempio con una terza dose giornaliera o con insulina).

Amglidia: popolazioni speciali

• Compromissione renale o epatica: in caso di compromissione da lieve a moderata, iniziare con i livelli di dose più bassi e seguire attentamente per evitare l’ipoglicemia. La compromissione grave è una controindicazione.
• Pazienti a rischio: nei bambini malnutriti, in quelli con un marcato cambiamento delle condizioni generali o un apporto calorico irregolare e in quelli con funzionalità renale o epatica compromessa, iniziare con i livelli di dose più bassi.
• Anziani: non applicabile, poiché il medicinale è indicato per i bambini.

Amglidia: dose dimenticata

Una dose dimenticata comporta un rischio di iperglicemia. Controllare subito la glicemia e somministrare la dose il prima possibile. Se la glicemia supera 16,5 mmol/l, verificare la presenza di chetonuria o chetonemia; se sono presenti corpi chetonici, somministrare rapidamente un’iniezione di insulina e contattare lo specialista curante.

Ipoglicemia

Con le sulfoniluree può verificarsi ipoglicemia. Può essere grave e prolungata e possono essere necessari il ricovero ospedaliero e il glucosio per diversi giorni.

• Compresse: il rischio sembra più elevato con il glibenclamide. Possono comparire segni di controregolazione adrenergica: sudorazione, cute umida e fredda, ansia, tachicardia, pressione arteriosa elevata, palpitazioni, angina pectoris e aritmia cardiaca. Un grave attacco ipoglicemico può somigliare a un ictus. I sintomi di solito scompaiono dopo l’assunzione di carboidrati (zucchero) o una volta corretta l’ipoglicemia.
• Evitare gli episodi: sono necessarie un’attenta selezione del paziente e della dose e una corretta informazione del paziente. Le compresse vengono prescritte solo se è probabile che il paziente mangi regolarmente, in particolare che faccia colazione.

Fattori di rischio per l’ipoglicemia (compresse)

• Rifiuto o incapacità del paziente a collaborare, in particolare nelle persone anziane.
• Denutrizione, cattive condizioni generali, apporto irregolare di carboidrati o dieta ipocalorica.
• Uno squilibrio tra esercizio fisico e apporto di carboidrati.
• Compromissione renale o epatica: la farmacocinetica o la farmacodinamica del glibenclamide può cambiare e l’ipoglicemia può essere grave e prolungata, quindi deve essere predisposta una gestione appropriata.
• Disturbi endocrini non compensati che influenzano il metabolismo dei carboidrati o la controregolazione dell’ipoglicemia, come l’insufficienza surrenalica e l’ipopituitarismo.
• Età di 65 anni o più, un fattore di rischio nei pazienti trattati con sulfoniluree; l’ipoglicemia può essere difficile da riconoscere nelle persone anziane.
• Alcol.
• Associazioni di medicinali che aumentano l’effetto ipoglicemizzante (vedere Interazioni farmacologiche). L’ipoglicemia può essere difficile da riconoscere nei pazienti che assumono beta-bloccanti ed è più probabile quando si associano più agenti ipoglicemizzanti.

In queste situazioni le dosi iniziale e di mantenimento vengono adattate con cautela.

Perdita del controllo glicemico e fallimento secondario (compresse)

• Febbre, trauma, infezione o intervento chirurgico possono alterare il controllo del diabete. Può quindi essere necessario sospendere le compresse e somministrare insulina.
• L’effetto di qualsiasi medicinale ipoglicemizzante orale, glibenclamide compreso, può attenuarsi nel tempo in alcuni pazienti, per progressione del diabete o per una risposta più debole. Questo viene chiamato fallimento secondario, in contrapposizione al fallimento primario, in cui il medicinale è inefficace fin dall’inizio. L’aggiustamento della dose e l’aderenza alla dieta vengono considerati prima di classificare un paziente come fallimento secondario.

Mortalità cardiovascolare (compresse)

Studi epidemiologici suggeriscono che il glibenclamide è associato a un rischio più elevato di morte cardiovascolare rispetto a metformina o gliclazide. Ciò è stato osservato in particolare nei pazienti con malattia coronarica.

Monitoraggio e informazione del paziente (compresse)

• La glicemia e la glicosuria vengono monitorate periodicamente. La misurazione dell’emoglobina glicosilata può essere utile.
• Il paziente e la famiglia vengono informati sui rischi dell’ipoglicemia, sui suoi sintomi e sul suo trattamento e sulle condizioni che vi predispongono, nonché sul fallimento primario e secondario.
• Il paziente viene informato dei potenziali rischi e benefici del trattamento e di altri trattamenti e dell’importanza di rispettare la dieta, seguire un programma regolare di esercizio fisico e monitorare regolarmente il glucosio nelle urine e/o nel sangue.

Deficit di G6PD

Sono stati segnalati casi di emolisi acuta (anemia emolitica) con glibenclamide in pazienti con deficit di G6PD. L’RCP delle compresse non raccomanda di prescriverlo a questi pazienti e l’RCP di Amglidia afferma che non deve essere prescritto. Si raccomanda vivamente un trattamento alternativo, se esiste. Se non ve ne sono, il pericolo di emolisi viene bilanciato con il beneficio atteso e il paziente viene sottoposto a screening per l’emolisi.

Lattosio (compresse)

Le compresse contengono lattosio. Non sono consigliate nei pazienti con intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio (malattie ereditarie rare).

Chetoacidosi e diabete di tipo 1 (Amglidia)

Il diabete neonatale è una condizione pericolosa per la vita e cronicamente debilitante. Nei casi gravi è associato a chetoacidosi, che può portare alla morte. Il glibenclamide non deve essere usato per trattare la chetoacidosi: l’insulina per via endovenosa continua e la soluzione fisiologica per via endovenosa restano il trattamento standard. Non deve essere usato nel diabete di tipo 1 insulino-dipendente con evidenza di distruzione autoimmune delle cellule beta.

Errori di dosaggio (Amglidia)

Prestare particolare attenzione al calcolo della dose e controllare la concentrazione e la siringa prima di ogni somministrazione.

Diarrea, nausea e vomito (Amglidia)

• Una diarrea iniziale può seguire un aumento della dose ma si risolve se la dose viene mantenuta.
• In caso di nausea, la glicemia sembra essere mantenuta e non è necessario riprendere l’insulina finché il bambino non è in grado di assumere la sospensione.
• In caso di vomito importante si usa un’insulina ad azione rapida fino alla sua cessazione. In caso di vomito lieve si somministra un antiemetico e il glibenclamide può proseguire.

Monitoraggio (Amglidia)

La glicemia viene monitorata periodicamente. Se supera 16,5 mmol/l, verificare la presenza di chetoni e somministrare rapidamente insulina se sono presenti. L’emoglobina glicosilata viene misurata ogni tre mesi. I bambini con compromissione renale o epatica necessitano di un monitoraggio periodico a causa del maggiore rischio di ipoglicemia.

Sodio e benzoato (Amglidia)

Ogni ml contiene 2,8 mg di sodio (lo 0,1% dell’assunzione giornaliera raccomandata dall’OMS di 2 g per un adulto), un dato rilevante per i pazienti che seguono una dieta a controllo di sodio. Ogni ml contiene inoltre 5 mg di benzoato. Il benzoato sposta la bilirubina dall’albumina, il che può aumentare l’ittero neonatale e potrebbe evolvere in kernittero (depositi di bilirubina nel tessuto cerebrale).

Gravidanza, allattamento e fertilità

I due RCP formulano questi punti in modo diverso, quindi ciascuno è riportato separatamente. Si applica l’RCP del prodotto in uso.

• Compresse, gravidanza: un diabete mal controllato, gestazionale o permanente, aumenta le malformazioni congenite e la mortalità perinatale, quindi il controllo dovrebbe essere il migliore possibile intorno al concepimento. Le sulfoniluree sono teratogene negli animali ad alte dosi e attualmente non esistono dati clinici pertinenti o sufficienti per valutare un possibile effetto malformativo o fetotossico del glibenclamide in gravidanza. Il riequilibrio del diabete in gravidanza richiede insulina, qualunque sia il tipo di diabete. Una paziente in trattamento orale viene passata all’insulina non appena si pianifica una gravidanza, o quando si scopre per caso una gravidanza esposta al medicinale. Questo da solo non è un motivo per consigliare l’interruzione della gravidanza, ma richiede cautela e un monitoraggio prenatale mirato. Si raccomanda il monitoraggio della glicemia del neonato.
• Compresse, allattamento: controindicato, perché non vi sono dati sul passaggio nel latte materno e vi è un rischio di ipoglicemia neonatale.
• Compresse, fertilità: l’RCP indica la fertilità come non applicabile.
• Amglidia, gravidanza: le donne in età fertile che pianificano una gravidanza devono passare dal glibenclamide orale all’insulina e il glibenclamide non deve essere somministrato durante la gravidanza. Dati pubblicati limitati non mostrano un aumento delle malformazioni congenite con l’uso nel primo trimestre né effetti fetotossici nel secondo e nel terzo trimestre, e gli studi sugli animali non indicano un potenziale teratogeno. Il glibenclamide attraversa la placenta per lo più in piccole quantità, con elevata variabilità. L’insulina è raccomandata nelle donne in gravidanza.
• Amglidia, allattamento: dati pubblicati su 11 madri trattate indicano che il glibenclamide non è escreto nel latte materno e non è stata segnalata ipoglicemia nei neonati allattati al seno. L’allattamento sembra compatibile, ma è consigliabile monitorare la glicemia di un lattante allattato esclusivamente al seno.
• Amglidia, fertilità: non sono disponibili dati clinici.

Effetti sulla guida

Il glibenclamide ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari perché può aumentare il rischio di ipoglicemia, che riduce la vigilanza. L’RCP di Amglidia aggiunge che ciò può non essere rilevante per la sua popolazione target, ma che una ridotta vigilanza può avere importanza nel traffico stradale (ad esempio andando in bicicletta) o nel gioco (ad esempio con lo skateboard). Per le compresse si applica l’RCP del prodotto nazionale.

Compresse (Daonil 5 mg): conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.

Sospensione orale di Amglidia: conservare il flacone nella confezione esterna per proteggerlo dalla luce; non è indicato alcun limite di temperatura. Dopo la prima apertura, tenere il flacone ben chiuso e usare la sospensione entro 30 giorni. Il flacone è di vetro marrone con chiusura a prova di bambino; ogni confezione contiene un flacone da 30 ml, un adattatore e una siringa orale graduata da 1 ml o da 5 ml.

• Compresse (Daonil 5 mg): 2 anni.
• Sospensione orale di Amglidia: 3 anni se non aperta; 30 giorni dopo la prima apertura.

Solo su prescrizione medica (Rx). Le compresse di glibenclamide vengono assunte dal paziente e sono fornite al paziente o alla clinica curante su prescrizione, secondo le norme nazionali. Amglidia viene iniziato da un medico esperto nel trattamento del diabete a esordio molto precoce. Viene somministrato al bambino con la siringa orale in dotazione, quindi viene fornito alla famiglia o alla clinica curante su prescrizione.