Glibenclamid

Glibenclamid ist ein Sulfonylharnstoff der zweiten Generation, der den Blutzucker senkt, indem er die Bauchspeicheldrüse zur Freisetzung von Insulin anregt. Dies setzt aktive Betazellen voraus oder Betazellen, die Glibenclamid aktivieren kann, wie bei einigen Formen des neonatalen Diabetes. Es wird als Tabletten bei Typ-2-Diabetes bei Erwachsenen angewendet, national zugelassen, und als Amglidia Suspension zum Einnehmen bei neonatalem Diabetes, zentral zugelassen. Die nachstehende Pharmakologie folgt der EU-Fachinformation von Amglidia und DrugBank. Anwendung, Dosierung, Warnhinweise und Nebenwirkungen der Tabletten folgen der französischen Fachinformation von Daonil 5 mg (Sanofi Winthrop Industrie, ANSM).

Wirkmechanismus

• Verschluss der Kaliumkanäle: Bei niedriger Glukose ist der ATP-sensitive Kaliumkanal der Betazelle offen, und Kalium verlässt die Zelle. Glibenclamid bindet an den Sulfonylharnstoff-Rezeptor (SUR1) des Kanals und verschließt ihn unabhängig vom Glukosespiegel. Die Membran depolarisiert dann, Calciumkanäle öffnen sich, und das einströmende Calcium löst die Freisetzung von Insulingranula aus.
• Mahlzeitenbezogene Insulinantwort: Die Stimulation der Insulinsekretion nach einer Mahlzeit ist von großer Bedeutung. Die Insulin- und C-Peptid-Antworten nach Mahlzeiten bleiben nach mindestens 6 Monaten Behandlung erhöht, bei neonatalem Diabetes durch Störungen der Kaliumkanäle über viele Jahre.
• Neonataler Diabetes: Sulfonylharnstoffe sind wirksam bei Patienten mit Mutationen in den Genen, die für den ATP-sensitiven Kaliumkanal der Betazelle kodieren, und bei mit Chromosom 6q24 assoziiertem transientem neonatalem Diabetes. Veröffentlichte Daten berichten über einen Behandlungserfolg mit Sulfonylharnstoffen bei etwa 90 % der Patienten mit neonatalem Diabetes, der mit K-ATP-Kanal-Mutationen einhergeht.
• Wirksame Konzentration: Die Mindestkonzentration für die Wirkung wird mit 30–50 ng/ml angenommen.

Pharmakokinetik

• Resorption: schnell nach oraler Gabe; die Wirkung setzt nach etwa 2,5 Stunden ein und hält bis zu 15 Stunden an, obwohl die Eliminationshalbwertszeit 5 bis 10 Stunden beträgt. Die Wirkung von Nahrung auf die Resorption der Suspension wurde nicht untersucht.
• Im Vergleich zu Tabletten: Im Vergleich zu zerstoßenen Daonil-5-mg-Tabletten erreichten die Amglidia-Suspensionen Spitzenkonzentrationen etwa 0,5 Stunden früher (Median 2,5 gegenüber 3 Stunden) bei einer um etwa 40 % höheren Cmax. Die relative Bioverfügbarkeit betrug 121,6 % für die Suspension mit 0,6 mg/ml und 114,1 % für die mit 6 mg/ml. Nicht mikronisierte Tabletten sind nicht bioäquivalent zu mikronisierten, es gibt keine direkten Vergleichsdaten zwischen der Suspension und mikronisierten Tabletten, und eine Umrechnungsrate zwischen mikronisierten Tabletten und der Suspension wurde nicht festgelegt.
• Kinder: In der Populationsmodellierung waren die Plasmaspiegel bei Kindern mit 10–30 kg unter 0,9 mg zweimal täglich etwa 30–60 % niedriger als bei Erwachsenen unter 1,25 mg zweimal täglich. Die Spiegel steigen mit geringerem Körpergewicht und überstiegen die Spiegel von Erwachsenen nur geringfügig, bei langsamen Metabolisierern.
• Verteilung: zu etwa 99 % an Plasmaalbumin gebunden, was bestimmte Wechselwirkungen erklären kann; die Bindung wird durch saure Arzneimittel nicht leicht verdrängt.
• Metabolismus: hepatisch. Laut DrugBank ist das Hauptenzym CYP3A4, gefolgt von CYP2C9 und anderen; es entstehen hydroxylierte Metaboliten, von denen zwei aktiv sind.
• Elimination: Eliminationshalbwertszeit 5 bis 10 Stunden. Laut DrugBank wird etwa die Hälfte der Dosis im Urin und die Hälfte in den Fäzes ausgeschieden, hauptsächlich als 4-trans-Hydroxy-Metabolit.

• Diabetes mellitus Typ 2 (Tabletten, nationale Zulassungen): In der französischen Fachinformation von Daonil 5 mg: nicht insulinabhängiger Diabetes, zusammen mit einer geeigneten Diät, wenn die Diät allein nicht ausreicht, um die glykämische Kontrolle wiederherzustellen. Die Anwendung ist Erwachsenen vorbehalten. Andere nationale Tablettenprodukte können die Indikation und die Stärken anders formulieren, daher gilt die Fachinformation des jeweils verwendeten Produkts.
• Neonataler Diabetes mellitus (Amglidia Suspension zum Einnehmen): Behandlung des neonatalen Diabetes mellitus bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern. Für Sulfonylharnstoffe wurde gezeigt, dass sie bei Patienten mit Mutationen in den Genen, die für den ATP-sensitiven Kaliumkanal der Betazelle kodieren, und bei mit Chromosom 6q24 assoziiertem transientem neonatalem Diabetes mellitus wirksam sind.

Tabletten (Daonil 5 mg):

• Überempfindlichkeit gegen Glibenclamid, andere Sulfonylharnstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Insulinabhängiger Diabetes, insbesondere juveniler Diabetes, diabetische Ketoazidose und diabetisches Präkoma.
• Schwere Niereninsuffizienz oder schwere Leberinsuffizienz.
• Porphyrie.
• Behandlung mit Miconazol (siehe Wechselwirkungen).
• Stillzeit.

Amglidia Suspension zum Einnehmen:

• Überempfindlichkeit gegen Glibenclamid, andere Sulfonylharnstoffe oder Sulfonamide oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Ketoazidose, die mit kontinuierlich intravenös verabreichtem Insulin und intravenöser physiologischer Kochsalzlösung behandelt wird.
• Porphyrie.
• Behandlung mit Bosentan.
• Schwere Niereninsuffizienz.
• Schwere Leberinsuffizienz.

Hypoglykämie ist die wichtigste Nebenwirkung von Glibenclamid bei beiden Anwendungen. Die nachstehenden Reaktionen folgen der Fachinformation des jeweiligen Produkts.

Tabletten (Daonil 5 mg)

Hypoglykämie ist die einzige Reaktion, die als sehr häufig aufgeführt ist. Die Fachinformation ordnet die übrigen nach Systemorganklassen.

Sehr häufig (≥1/10)

• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Hypoglykämie, die anhaltend und schwer sein kann und nicht immer leicht zu beheben ist.

Häufig (≥1/100 bis <1/10)

• Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Haut- und Schleimhautausschläge (mukokutane Eruptionen).
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Übelkeit; Diarrhö.
• Untersuchungen: Gewichtszunahme, wie bei allen Sulfonylharnstoffen.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100)

• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Oberbauchbeschwerden.

Nicht bekannt

• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Hyponatriämie (Einzelfälle).
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Pruritus; makulopapulöser Ausschlag; bullöse Reaktionen; Erythema multiforme; exfoliative Dermatitis; einige Fälle von Photosensibilität.
• Erkrankungen des Immunsystems: Überempfindlichkeit, allergische oder pseudoallergische Reaktionen; Einzelfälle von Reaktionen vom Urtikaria-Typ, die zu lebensbedrohlichem Bronchospasmus, Dyspnoe, Hypotonie oder Schock fortschreiten können.
• Leber- und Gallenerkrankungen: erhöhte Leberenzyme, mit möglicher zytolytischer oder cholestatischer Hepatitis, die ein Absetzen der Behandlung erfordert und zu lebensbedrohlichem Leberversagen fortschreiten kann.
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (in der Regel nach Absetzen der Behandlung reversibel): Eosinophilie; Leukopenie; mäßige oder schwere Thrombozytopenie, die sich als Purpura zeigen kann; Agranulozytose; hämolytische Anämie; Knochenmarkaplasie; Panzytopenie.
• Untersuchungen: gelegentliche leichte bis mäßige Anstiege von Harnstoff und Kreatinin im Blut.
• Augenerkrankungen: vorübergehende Sehstörungen wie verschwommenes Sehen oder Akkommodationsstörungen, hauptsächlich zu Beginn der Behandlung, mit oder ohne Veränderungen des Blutzuckers.
• Allgemeine Erkrankungen: ein Disulfiram-ähnlicher Effekt, wenn zu den Mahlzeiten Alkohol getrunken wird.
• Vaskulitis: ausnahmsweise allergische kutane oder viszerale Vaskulitis, die lebensbedrohlich sein kann.

Reaktionen, die umgehend ärztliche Aufmerksamkeit erfordern, sind schwere oder anhaltende Hypoglykämie (Krankenhausbehandlung und mehrtägige Glukosegabe können erforderlich sein), lebensbedrohliche allergische Reaktionen, Hepatitis, die zu Leberversagen fortschreiten kann, und Bluterkrankungen wie Agranulozytose und Panzytopenie. Die Fachinformation führt außerdem die klinische Manifestation einer Porphyrie (hepatisch oder kutan) bei Patienten mit Porphyrie auf (siehe Gegenanzeigen).

Amglidia Suspension zum Einnehmen (neonataler Diabetes)

Bei Kindern mit neonatalem Diabetes waren unter Glibenclamid (Suspension zum Einnehmen oder zerstoßene Tabletten) die häufigsten Nebenwirkungen Hypoglykämie, vorübergehende Diarrhö und Bauchschmerzen, und die schwerwiegendste war Hypoglykämie. Das Sicherheitsprofil entspricht dem anderer Sulfonylharnstoffe. Die nachstehenden Einzelheiten stammen aus einer kleinen offenen Studie (Neogli), in der zehn Kinder für 3 Monate auf die Suspension umgestellt wurden.

Sehr häufig (≥1/10): Hypoglykämie; Neutropenie; vorübergehende Diarrhö; Bauchschmerzen; Erbrechen; Dyspepsie; vorübergehender Anstieg der Transaminasen; Hautausschlag.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): verschwommenes Sehen; Zahnverfärbung.

• Hypoglykämie: Zwei Fälle schwerer Hypoglykämie wurden als behandlungsbedingt eingestuft und klangen mit symptomatischen Maßnahmen ab.
• Gastrointestinale Ereignisse: Zwei Kinder hatten Bauchschmerzen (eines davon mit vorübergehender Diarrhö und Erbrechen) und eines hatte Dyspepsie; die Behandlung wurde fortgesetzt, und die Ereignisse klangen ab.
• Blutbild: Ein Kind hatte eine isolierte, leicht erniedrigte Neutrophilenzahl (1,3 x 10³/µl, untere Normgrenze 1,5 x 10³/µl).

Tabletten (Daonil 5 mg)

Die Fachinformation ordnet die Wechselwirkungen nach der erforderlichen Maßnahme. Bei den meisten wird der Patient gewarnt, die Blutzucker-Selbstkontrolle verstärkt, und die Dosis des Antidiabetikums kann während und nach der anderen Behandlung angepasst werden.

• Miconazol (kontraindiziert): Auf systemischem Weg oder als Mundgel verstärkt es die blutzuckersenkende Wirkung, mit möglichen hypoglykämischen Episoden oder sogar Koma.
• Phenylbutazon (nicht empfohlen): Alle Darreichungsformen, auch lokale, verstärken die blutzuckersenkende Wirkung von Sulfonylharnstoffen, indem sie deren hepatischen Metabolismus vermindern. Ein anderes entzündungshemmendes Arzneimittel mit geringerem Wechselwirkungspotenzial wird bevorzugt.
• Alkohol (nicht empfohlen): ein Disulfiram-ähnlicher Effekt (Wärmegefühl, Hautrötung, Erbrechen, Tachykardie) und eine stärkere hypoglykämische Reaktion durch Hemmung der Gegenregulation, was ein hypoglykämisches Koma begünstigen kann. Alkoholische Getränke und alkoholhaltige Arzneimittel werden vermieden.
• Danazol (nicht empfohlen): Seine diabetogene Wirkung erhöht den Blutzucker. Wenn die Kombination nicht vermieden werden kann, wird die Selbstkontrolle von Blut- und Harnzucker verstärkt.
• Betablocker (Vorsichtsmaßnahmen; außer Esmolol): Alle können Herzklopfen und Tachykardie, zwei Symptome der Hypoglykämie, maskieren, und die meisten nicht kardioselektiven erhöhen Häufigkeit und Schwere von Hypoglykämien. Die Selbstkontrolle wird verstärkt, besonders zu Beginn.
• Fluconazol (Vorsichtsmaßnahmen): Es verlängert die Halbwertszeit des Sulfonylharnstoffs, sodass hypoglykämische Episoden auftreten können. Die Dosis des Sulfonylharnstoffs muss während der Behandlung mit Fluconazol gegebenenfalls angepasst werden.
• ACE-Hemmer (Vorsichtsmaßnahmen): Sie können die blutzuckersenkende Wirkung bei mit Sulfonylharnstoffen behandelten Diabetikern verstärken. Hypoglykämische Episoden scheinen außergewöhnlich selten zu sein.
• Clarithromycin und Erythromycin (Vorsichtsmaßnahmen): Hypoglykämierisiko, da Resorption und Plasmakonzentrationen des Antidiabetikums steigen. Die Dosis des Sulfonylharnstoffs muss während der Behandlung gegebenenfalls angepasst werden.
• Chlorpromazin, ein Neuroleptikum (Vorsichtsmaßnahmen): In hohen Dosen (über 100 mg Chlorpromazin täglich) erhöht es den Blutzucker, indem es die Insulinfreisetzung vermindert. Die Dosis des Antidiabetikums muss während und nach der Behandlung mit dem Neuroleptikum gegebenenfalls angepasst werden.
• Glukokortikoide und Tetracosactid (Vorsichtsmaßnahmen): Erfasst sind systemische und lokale Anwendungswege (intraartikulär, kutan, rektaler Einlauf), ausgenommen ist Hydrocortison als Ersatztherapie. Der Blutzucker steigt, manchmal mit Ketoazidose, weil die Kohlenhydrattoleranz sinkt. Die Selbstkontrolle wird verstärkt, besonders zu Beginn.
• Intravenöse Beta-2-Agonisten (Vorsichtsmaßnahmen): Ritodrin, Salbutamol und Terbutalin erhöhen den Blutzucker. Die Kontrolle von Blut- und Harnzucker wird verstärkt, und eine Umstellung auf Insulin kann erforderlich sein.
• Bosentan (sonstige Wechselwirkungen): Seine induzierende Wirkung senkt die Plasmakonzentrationen von Glibenclamid, sodass die Wirksamkeit nachlassen kann, und unter der Kombination wurden Fälle von Hepatotoxizität berichtet. Blutzucker und Leberwerte werden überwacht und die Behandlung bei Bedarf angepasst.
• Somatostatin-Analoga, Octreotid und Lanreotid (sonstige Wechselwirkungen): Risiko einer Hypoglykämie oder Hyperglykämie, da der Bedarf an Sulfonylharnstoff sinkt oder steigt (zum Beispiel durch eine geringere endogene Glukagonsekretion). Die Selbstkontrolle wird verstärkt und die Dosis bei Bedarf angepasst.
• Colesevelam (sonstige Wechselwirkungen): Bei gleichzeitiger Gabe senkte es die AUC0-inf von Glibenclamid um 32 % und die Cmax um 47 %. Es wurde keine Wechselwirkung beobachtet, wenn Colesevelam vier Stunden nach Glibenclamid gegeben wurde, daher wird Glibenclamid mindestens 4 Stunden vor Colesevelam eingenommen.

Amglidia Suspension zum Einnehmen

Mit Amglidia wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Hypoglykämie kann unter anderen Arzneimitteln auftreten, und andere Arzneimittel können die blutzuckersenkende Wirkung abschwächen; Tabelle 2 der Fachinformation enthält die vollständige Liste.

• Bosentan: kontraindiziert (es erhöht die Leberenzyme und stört die Glukosekontrolle).
• Proteingebundene Arzneimittel: Orale Antikoagulanzien, Phenytoin, Salicylate und andere nichtsteroidale Antirheumatika sind in hohem Maße proteingebunden und können die Wirkung verstärken, indem sie Glibenclamid aus der Plasmaproteinbindung verdrängen.
• Verstärkte blutzuckersenkende Wirkung (Hypoglykämierisiko): ACE-Hemmer, anabole Steroide und männliche Sexualhormone, Betablocker, Biguanide, Chloramphenicol, Clarithromycin, Cumarin-Derivate, Cyclophosphamid, Ifosfamid und Phosphamide, Disopyramid, Fenfluramin, Fibrate, Fluoxetin, Heparin, Insulin und andere orale Antidiabetika, lang wirkende Sulfonamide, Cotrimoxazol, MAO-Hemmer, Miconazol, Chinolon-Antibiotika, Tetracycline, Probenecid, Salicylate, Oxpentifyllin, Oxyphenbutazon und Tritoqualin.
• Abgeschwächte blutzuckersenkende Wirkung (erhöhter Blutzucker): Acetazolamid, Adrenalin und andere Sympathomimetika, Barbiturate, Calciumkanalblocker, Cimetidin, Kortikosteroide, Diazoxid, Diuretika, Glukagon, Isoniazid, große Dosen von Abführmitteln, hoch dosierte Nikotinsäure, Östrogene, Gestagene, Phenothiazin-Derivate, Phenytoin, Rifampicin und Schilddrüsenhormone.
• Betablocker, Clonidin, Guanethidin und Reserpin: Die Zeichen der adrenergen Gegenregulation auf eine Hypoglykämie können abgeschwächt sein oder fehlen, und die Symptome können milder sein oder fehlen, wenn sich die Hypoglykämie allmählich entwickelt oder bei autonomer Neuropathie. H2-Rezeptor-Antagonisten, Clonidin und Reserpin können die Wirkung verstärken oder abschwächen.
• Alkohol: Akute oder chronische Einnahme kann die Wirkung abschwächen oder durch verzögerte metabolische Inaktivierung gefährlich verstärken. Alkoholunverträglichkeit und Disulfiram-ähnliche Reaktionen treten sehr selten auf. Alkohol sollte vermieden werden.
• Ciclosporin: Glibenclamid kann die Plasmakonzentrationen von Ciclosporin und dessen Toxizität erhöhen. Überwachen und die Ciclosporin-Dosis anpassen.
• Colesevelam: Es bindet Glibenclamid und verringert die Resorption. Es wurde keine Wechselwirkung beobachtet, wenn Glibenclamid mindestens 4 Stunden vor Colesevelam eingenommen wurde, daher Glibenclamid mindestens 4 Stunden vor Colesevelam geben.
• Milch: Es wurde keine Wechselwirkungsstudie mit Milch durchgeführt, daher wird die Suspension 15 Minuten vor einer Milchmahlzeit gegeben.

Tabletten (Typ-2-Diabetes): zum Einnehmen, nur bei Erwachsenen, mit einer an jeden Patienten angepassten Dosis, wie bei jedem blutzuckersenkenden Arzneimittel. Die Dosen werden vor dem Frühstück und vor den Hauptmahlzeiten eingenommen. Bei einem vorübergehenden Verlust der glykämischen Kontrolle kann bei einem Patienten, der durch Diät üblicherweise gut eingestellt ist, eine kurze Behandlung ausreichen.

Amglidia (neonataler Diabetes): Die Behandlung muss von einer Ärztin oder einem Arzt begonnen werden, die bzw. der in der Behandlung von Patienten mit sehr früh beginnendem Diabetes erfahren ist. Die Suspension ist gebrauchsfertig. Sie wird mit der im Umkarton mitgelieferten graduierten Dosierspritze zum Einnehmen direkt in den Mund des Kindes gegeben, und die Flasche muss nicht geschüttelt werden. Sie wird 15 Minuten vor einer Milchmahlzeit gegeben. Die Gabe über eine Ernährungssonde sollte vermieden werden.

Tabletten: Anfangsdosis und Titration

• Anfangsdosis (unter 65 Jahren): eine halbe Tablette (2,5 mg) täglich, vor dem Frühstück eingenommen.
• Titration: Die Dosis wird in der Regel entsprechend dem glykämischen Ansprechen in Schritten von einer halben Tablette gesteigert, wobei die Dosen auf die 2 oder 3 Hauptmahlzeiten verteilt werden. Zwischen den einzelnen Schritten sollten mindestens mehrere Tage liegen.
• Erhaltungsdosis: Das Maximum sind 3 Tabletten (15 mg) täglich, aufgeteilt auf 2 oder 3 Dosen vor den Hauptmahlzeiten.
• Nicht austauschbar mit Amglidia: Die Tabletten und die Suspension zum Einnehmen sind getrennte Produkte für unterschiedliche Erkrankungen. Die Suspension führte zu einer höheren Exposition als zerstoßene Daonil-Tabletten, und eine Umrechnungsrate zwischen mikronisierten Tabletten und der Suspension wurde nicht festgelegt.

Tabletten: Besondere Patientengruppen

• Ab 65 Jahren: Die Anfangs- und Erhaltungsdosen werden vorsichtig angepasst, um das Hypoglykämierisiko zu senken. Die Behandlung beginnt mit der kleinsten verfügbaren Dosis und wird bei Bedarf schrittweise gesteigert.
• Unterernährte Patienten, deutliche Verschlechterung des Allgemeinzustands, unregelmäßige Kalorienzufuhr, Nieren- oder Leberinsuffizienz: mit der niedrigsten Dosis beginnen und die Dosisschritte streng einhalten, um hypoglykämische Reaktionen zu vermeiden. Schwere Nieren- oder Leberinsuffizienz ist eine Gegenanzeige.
• Umstellung von einem anderen oralen Antidiabetikum: Wie jeder Sulfonylharnstoff kann Glibenclamid ohne Übergangsphase an die Stelle einer antidiabetischen Behandlung treten. Bei der Umstellung von einem Sulfonylharnstoff mit längerer Halbwertszeit, wie Chlorpropamid, wird der Patient mehrere Wochen lang engmaschig beobachtet, weil sich die Wirkungen überlappen und eine Hypoglykämie verursachen können.
• Kinder: Die Tabletten sind Erwachsenen vorbehalten.

Amglidia: Dosierungssicherheit und Wahl der Stärke

• Dosierungsfehler durch Verwechslung von Milligramm (mg) und Milliliter (ml) müssen vermieden werden. Die verschreibende Person gibt die Dosis in ml und die zu verwendende Stärke an, und Stärke und Spritze werden vor jeder Gabe überprüft.
• Die Spritze (1 ml oder 5 ml) wird nach dem Volumen pro Dosis gewählt; die 5-ml-Spritze wird für Volumina über 1 ml verwendet, und es wird das Volumen gegeben, das dem berechneten am nächsten kommt.
• Wegen des Gehalts an Natriumbenzoat darf die Tagesdosis 1 ml/kg/Tag nicht überschreiten, sodass die Suspension mit 0,6 mg/ml nicht über 0,6 mg/kg/Tag hinaus verwendet wird.
• Die Stärke 0,6 mg/ml wird zudem oberhalb dieser Dosen nach Körpergewicht nicht empfohlen: bis 10 kg 0,6 mg/kg/Tag; 11–12 kg 0,5; 13–15 kg 0,4; 16–20 kg 0,3. In allen anderen Fällen wird die Stärke 6 mg/ml bevorzugt.

Amglidia: Anfangsdosis und Titration

• Beginn mit 0,2 mg/kg pro Tag in zwei aufgeteilten Dosen vor dem Füttern (einschließlich Flaschenernährung) und Steigerung um 0,2 mg/kg/Tag, bis Insulinunabhängigkeit erreicht ist. Das Kind wird während der Titration engmaschig überwacht.
• Einleitung im Krankenhaus: An Tag 1 mit 0,2 mg/kg/Tag in zwei Dosen beginnen, mit Basal- und Bolusinsulin wie zuvor. An Tag 2 kann das subkutane Basalinsulin abgesetzt werden; bei einer Insulinpumpe die Basalrate um 50 % senken und je nach kapillarem Blutzucker weiter reduzieren. Ab Tag 2: Wenn der kapillare Blutzucker mindestens 7 mmol/l beträgt, um 0,2 mg/kg/Tag steigern; liegt er unter 7 mmol/l, nicht steigern und die Insulinboli vor den Mahlzeiten um 50 % reduzieren. Die Werte vor dem Mittagessen und vor dem Abendessen sind ein besserer Marker für das Ansprechen als die Werte vor dem Frühstück. Täglich wiederholen bis zur Insulinunabhängigkeit, danach an den kapillaren Blutzucker anpassen. Wenn das Kind an Tag 6 noch Insulin erhält, die Dosis mindestens 4 Wochen lang beibehalten, was ambulant erfolgen kann.
• Ambulante Einleitung: Mit 0,2 mg/kg/Tag in zwei Dosen beginnen und jede Woche um 0,2 mg/kg/Tag steigern, wobei Insulin mit steigender Dosis reduziert und dann abgesetzt wird. Ab Woche 2: Wenn der kapillare Blutzucker mindestens 7 mmol/l beträgt, um 0,2 mg/kg/Tag steigern und Insulin reduzieren; liegt er unter 7 mmol/l, Insulin reduzieren. Steigt der Blutzucker nach einer Insulinreduktion, um 0,2 mg/kg/Tag steigern. Wöchentlich wiederholen bis zur Insulinunabhängigkeit.
• Kein frühes Ansprechen: Wenn nach 5 bis 6 Wochen bei ähnlichen Insulindosen wie zu Beginn kein Ansprechen vorliegt, können Dosen bis zu 2 mg/kg/Tag für eine Woche versucht werden (in seltenen Fällen dauerte die Entwöhnung vom Insulin 4 Monate). Wenn der Insulinbedarf bei dieser Dosis deutlich sinkt, kann in ausgewählten Fällen eine höhere Dosis über einen längeren Zeitraum fortgesetzt werden.

Amglidia: Dosisanpassung und Langzeitbehandlung

• Übliche Dosis: Die mittlere Tagesdosis liegt bei den meisten Patienten voraussichtlich bei etwa 0,2 bis 0,5 mg/kg/Tag. Gelegentlich sind höhere Dosen erforderlich, und in veröffentlichten Berichten wurden bis zu 2,8 mg/kg/Tag ohne Nebenwirkungen gegeben. Bei einem partiellen Ansprechen auf niedrigere Dosen kann in ausgewählten Fällen eine Steigerung bis auf 2,8 mg/kg/Tag versucht werden.
• Häufigere Gabe: Manche Kinder sind mit 3 oder 4 Dosen täglich besser eingestellt.
• Keine Besserung: Absetzen, wenn keine Besserung eintritt (unveränderte Insulindosis, ähnliche glykämische Kontrolle und keine Besserung der Neurologie).
• Überwachung: Während der Titration wird der kapillare Blutzucker viermal täglich und vor dem Schlafengehen kontrolliert; der HbA1c wird alle drei Monate bestimmt. Sobald der Steady State erreicht ist, sind tägliche Kontrollen nicht mehr nötig, außer wenn ein metabolisches Ungleichgewicht droht.
• Sinkender Blutzucker: Der Blutzucker kann bei fester Dosis sinken. Um eine Hypoglykämie zu vermeiden, sollte eine Dosisreduktion oder das Absetzen erwogen werden, sicher dann, wenn die Werte unter 4 mmol/l (72 mg/dl) fallen.
• Interkurrente Erkrankung: Bei Infektionen, Trauma, Schock oder Anästhesie können Dosisänderungen erforderlich sein. Bei großen Operationen ersetzt Insulin das Glibenclamid, und bei außergewöhnlicher Belastung (Trauma, Operation, fieberhafte Infektion) kann eine vorübergehende Umstellung auf Insulin erforderlich sein.
• Sehr hoher Blutzucker: Werte über 20 mmol/l (360 mg/dl) können auftreten und klingen manchmal unter der üblichen Dosis ab. Eine engmaschige Überwachung ist erforderlich, und die Euglykämie muss wiederhergestellt werden (zum Beispiel durch eine dritte Tagesdosis oder Insulin).

Amglidia: Besondere Patientengruppen

• Nieren- oder Leberinsuffizienz: Bei leichter bis mäßiger Insuffizienz mit den niedrigsten Dosisstufen beginnen und engmaschig beobachten, um eine Hypoglykämie zu vermeiden. Schwere Insuffizienz ist eine Gegenanzeige.
• Risikopatienten: Bei mangelernährten Kindern, bei Kindern mit deutlicher Veränderung des Allgemeinzustands oder unregelmäßiger Kalorienzufuhr und bei Kindern mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion mit den niedrigsten Dosisstufen beginnen.
• Ältere Patienten: nicht zutreffend, da das Arzneimittel für Kinder angezeigt ist.

Amglidia: Versäumte Dosis

Eine versäumte Dosis birgt das Risiko einer Hyperglykämie. Den Blutzucker sofort kontrollieren und die Dosis so bald wie möglich geben. Wenn der Blutzucker 16,5 mmol/l übersteigt, auf Ketonurie oder Ketonämie prüfen; sind Ketonkörper vorhanden, rasch eine Insulininjektion geben und die behandelnde Fachärztin oder den behandelnden Facharzt kontaktieren.

Hypoglykämie

Unter Sulfonylharnstoffen kann eine Hypoglykämie auftreten. Sie kann schwer und anhaltend sein, und eine Krankenhausaufnahme sowie mehrtägige Glukosegabe können erforderlich sein.

• Tabletten: Das Risiko scheint bei Glibenclamid höher zu sein. Es können Zeichen der adrenergen Gegenregulation auftreten: Schwitzen, feuchtkalte Haut, Angst, Tachykardie, Bluthochdruck, Herzklopfen, Angina pectoris und Herzrhythmusstörungen. Ein schwerer hypoglykämischer Anfall kann einem Schlaganfall ähneln. Die Symptome klingen in der Regel ab, nachdem Kohlenhydrate (Zucker) aufgenommen wurden oder sobald die Hypoglykämie behoben ist.
• Vermeidung von Episoden: Eine sorgfältige Auswahl des Patienten und der Dosis sowie eine angemessene Aufklärung des Patienten sind erforderlich. Die Tabletten werden nur verordnet, wenn der Patient voraussichtlich regelmäßig isst, insbesondere frühstückt.

Risikofaktoren für Hypoglykämie (Tabletten)

• Verweigerung oder Unfähigkeit des Patienten zur Mitarbeit, insbesondere bei älteren Menschen.
• Unterernährung, schlechter Allgemeinzustand, unregelmäßige Kohlenhydratzufuhr oder kalorienarme Ernährung.
• Ein Ungleichgewicht zwischen körperlicher Belastung und Kohlenhydratzufuhr.
• Nieren- oder Leberinsuffizienz: Die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Glibenclamid kann sich ändern, und eine Hypoglykämie kann schwer und anhaltend sein, sodass eine angemessene Versorgung gewährleistet sein muss.
• Nicht kompensierte endokrine Störungen, die den Kohlenhydratstoffwechsel oder die Gegenregulation der Hypoglykämie beeinflussen, wie Nebenniereninsuffizienz und Hypopituitarismus.
• Alter ab 65 Jahren, ein Risikofaktor bei mit Sulfonylharnstoffen behandelten Patienten; eine Hypoglykämie kann bei älteren Menschen schwer zu erkennen sein.
• Alkohol.
• Kombinationen von Arzneimitteln, die die blutzuckersenkende Wirkung verstärken (siehe Wechselwirkungen). Eine Hypoglykämie kann bei Patienten, die Betablocker einnehmen, schwer zu erkennen sein und ist wahrscheinlicher, wenn mehrere blutzuckersenkende Wirkstoffe kombiniert werden.

In diesen Situationen werden die Anfangs- und Erhaltungsdosen vorsichtig angepasst.

Verlust der glykämischen Kontrolle und Sekundärversagen (Tabletten)

• Fieber, Trauma, Infektion oder Operation können die Diabeteskontrolle stören. Es kann dann erforderlich sein, die Tabletten abzusetzen und Insulin zu geben.
• Die Wirkung jedes oralen blutzuckersenkenden Arzneimittels, Glibenclamid eingeschlossen, kann bei manchen Patienten mit der Zeit nachlassen, durch ein Fortschreiten des Diabetes oder ein schwächeres Ansprechen. Dies wird als Sekundärversagen bezeichnet, im Gegensatz zum Primärversagen, bei dem das Arzneimittel von Anfang an unwirksam ist. Dosisanpassung und Einhaltung der Diät werden in Betracht gezogen, bevor ein Patient als Sekundärversager eingestuft wird.

Kardiovaskuläre Mortalität (Tabletten)

Epidemiologische Studien legen nahe, dass Glibenclamid mit einem höheren Risiko für kardiovaskulär bedingten Tod verbunden ist als Metformin oder Gliclazid. Dies wurde besonders bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit beobachtet.

Überwachung und Patienteninformation (Tabletten)

• Blutzucker und Harnzucker werden regelmäßig kontrolliert. Die Bestimmung des glykosylierten Hämoglobins kann nützlich sein.
• Der Patient und seine Familie werden über die Risiken einer Hypoglykämie, ihre Symptome und Behandlung und die Bedingungen, die dazu prädisponieren, sowie über Primär- und Sekundärversagen aufgeklärt.
• Der Patient wird über die möglichen Risiken und Vorteile der Behandlung und anderer Behandlungen informiert sowie über die Bedeutung der Einhaltung der Diät, eines regelmäßigen Bewegungsprogramms und der regelmäßigen Kontrolle von Harn- und/oder Blutzucker.

G6PD-Mangel

Bei Patienten mit G6PD-Mangel wurden unter Glibenclamid Fälle von akuter Hämolyse (hämolytische Anämie) berichtet. Die Fachinformation der Tabletten empfiehlt nicht, es ihnen zu verordnen, und die Fachinformation von Amglidia besagt, dass es nicht verordnet werden sollte. Eine alternative Behandlung wird nachdrücklich empfohlen, falls es eine gibt. Gibt es keine, wird die Gefahr einer Hämolyse gegen den erwarteten Nutzen abgewogen, und der Patient wird auf Hämolyse untersucht.

Lactose (Tabletten)

Die Tabletten enthalten Lactose. Sie werden Patienten mit Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption (seltene erbliche Erkrankungen) nicht empfohlen.

Ketoazidose und Typ-1-Diabetes (Amglidia)

Neonataler Diabetes ist eine lebensbedrohliche und chronisch schwächende Erkrankung. In schweren Fällen geht er mit einer Ketoazidose einher, die zum Tod führen kann. Glibenclamid darf nicht zur Behandlung einer Ketoazidose angewendet werden: Kontinuierlich intravenös verabreichtes Insulin und intravenöse physiologische Kochsalzlösung bleiben die Standardbehandlung. Es sollte bei insulinabhängigem Typ-1-Diabetes mit Hinweis auf eine autoimmune Zerstörung der Betazellen nicht angewendet werden.

Dosierungsfehler (Amglidia)

Bei der Berechnung der Dosis ist besondere Sorgfalt geboten; Stärke und Spritze sind vor jeder Gabe zu prüfen.

Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen (Amglidia)

• Nach einer Dosissteigerung kann zunächst eine Diarrhö auftreten, die sich bei Beibehaltung der Dosis legt.
• Bei Übelkeit scheint der Blutzucker aufrechterhalten zu werden, und Insulin muss nicht wieder begonnen werden, bis das Kind die Suspension einnehmen kann.
• Bei starkem Erbrechen wird ein schnell wirkendes Insulin angewendet, bis es aufhört. Bei leichtem Erbrechen wird ein Antiemetikum gegeben, und Glibenclamid kann fortgesetzt werden.

Überwachung (Amglidia)

Der Blutzucker wird regelmäßig kontrolliert. Übersteigt er 16,5 mmol/l, wird auf Ketone geprüft und bei deren Vorhandensein rasch Insulin gegeben. Das glykosylierte Hämoglobin wird alle drei Monate bestimmt. Kinder mit Nieren- oder Leberinsuffizienz benötigen wegen des höheren Hypoglykämierisikos eine regelmäßige Überwachung.

Natrium und Benzoat (Amglidia)

Jeder ml enthält 2,8 mg Natrium (0,1 % der von der WHO empfohlenen Tageszufuhr von 2 g für einen Erwachsenen), relevant für Patienten unter natriumkontrollierter Diät. Jeder ml enthält außerdem 5 mg Benzoat. Benzoat verdrängt Bilirubin aus der Albuminbindung, was den Neugeborenenikterus verstärken kann und sich zu einem Kernikterus (Bilirubinablagerungen im Hirngewebe) entwickeln könnte.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

Die beiden Fachinformationen formulieren diese Punkte unterschiedlich, daher wird jede für sich dargestellt. Es gilt die Fachinformation des verwendeten Produkts.

• Tabletten, Schwangerschaft: Ein schlecht eingestellter Diabetes, ob Gestationsdiabetes oder dauerhaft bestehender Diabetes, erhöht angeborene Fehlbildungen und die perinatale Mortalität, daher sollte die Kontrolle um die Empfängnis herum so gut wie möglich sein. Sulfonylharnstoffe sind in hohen Dosen im Tierversuch teratogen, und derzeit gibt es keine relevanten oder ausreichenden klinischen Daten, um eine mögliche fehlbildende oder fetotoxische Wirkung von Glibenclamid in der Schwangerschaft zu beurteilen. Die Neueinstellung des Diabetes in der Schwangerschaft erfordert Insulin, unabhängig von der Diabetesform. Eine Patientin unter oraler Behandlung wird auf Insulin umgestellt, sobald eine Schwangerschaft geplant ist oder wenn eine gegenüber dem Arzneimittel exponierte Schwangerschaft zufällig entdeckt wird. Dies allein ist kein Grund, einen Schwangerschaftsabbruch zu empfehlen, erfordert jedoch Vorsicht und eine gezielte pränatale Überwachung. Eine Überwachung des Blutzuckers des Neugeborenen wird empfohlen.
• Tabletten, Stillzeit: kontraindiziert, da keine Daten zum Übergang in die Muttermilch vorliegen und ein Risiko für eine neonatale Hypoglykämie besteht.
• Tabletten, Fertilität: Die Fachinformation führt die Fertilität als nicht zutreffend auf.
• Amglidia, Schwangerschaft: Frauen im gebärfähigen Alter, die eine Schwangerschaft planen, sollten von oralem Glibenclamid auf Insulin umgestellt werden, und Glibenclamid sollte während der Schwangerschaft nicht gegeben werden. Begrenzte veröffentlichte Daten zeigen keine Zunahme angeborener Fehlbildungen bei Anwendung im ersten Trimester und keine fetotoxischen Wirkungen im zweiten und dritten Trimester, und Tierstudien weisen nicht auf ein teratogenes Potenzial hin. Glibenclamid passiert die Plazenta meist in geringen Mengen, mit hoher Variabilität. Insulin wird bei Schwangeren empfohlen.
• Amglidia, Stillzeit: Veröffentlichte Daten von 11 behandelten Müttern weisen darauf hin, dass Glibenclamid nicht in die Muttermilch übergeht, und bei gestillten Neugeborenen wurde keine Hypoglykämie berichtet. Stillen scheint vereinbar zu sein, aber eine Kontrolle des Blutzuckers eines voll gestillten Säuglings ist ratsam.
• Amglidia, Fertilität: Es liegen keine klinischen Daten vor.

Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit

Glibenclamid hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, da es das Risiko einer Hypoglykämie erhöhen kann, die die Aufmerksamkeit herabsetzt. Die Fachinformation von Amglidia ergänzt, dass dies für die Zielpopulation möglicherweise nicht relevant ist, eine verminderte Aufmerksamkeit aber im Straßenverkehr (zum Beispiel beim Radfahren) oder beim Spielen (zum Beispiel beim Skateboardfahren) von Bedeutung sein kann. Für die Tabletten gilt die Fachinformation des nationalen Produkts.

Tabletten (Daonil 5 mg): bei einer Temperatur von höchstens 25 °C lagern.

Amglidia Suspension zum Einnehmen: Die Flasche im Umkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen; eine Temperaturgrenze ist nicht angegeben. Nach dem ersten Öffnen die Flasche fest verschlossen halten und die Suspension innerhalb von 30 Tagen verwenden. Die Flasche besteht aus braunem Glas mit kindergesichertem Verschluss; jeder Umkarton enthält eine 30-ml-Flasche, einen Adapter und entweder eine graduierte 1-ml- oder 5-ml-Dosierspritze zum Einnehmen.

• Tabletten (Daonil 5 mg): 2 Jahre.
• Amglidia Suspension zum Einnehmen: 3 Jahre ungeöffnet; 30 Tage nach dem ersten Öffnen.

Verschreibungspflichtig (Rx). Glibenclamid-Tabletten werden vom Patienten eingenommen und nach nationalen Vorschriften auf Verschreibung an den Patienten oder die behandelnde Klinik abgegeben. Amglidia wird von einer Ärztin oder einem Arzt begonnen, die bzw. der in der Behandlung von sehr früh beginnendem Diabetes erfahren ist. Es wird dem Kind mit der mitgelieferten Dosierspritze zum Einnehmen gegeben und daher auf Verschreibung an die Familie oder die behandelnde Klinik abgegeben.