Глибенкламид

Глибенкламид — препарат сульфонилмочевины второго поколения, который снижает уровень глюкозы в крови, стимулируя поджелудочную железу к высвобождению инсулина. Это зависит от активных бета-клеток или от бета-клеток, которые глибенкламид может сделать активными, как при некоторых формах неонатального диабета. Он применяется в виде таблеток при диабете 2 типа у взрослых, разрешённых на национальном уровне, и в виде суспензии для приёма внутрь Amglidia при неонатальном диабете, разрешённой по централизованной процедуре. Приведённые ниже сведения о фармакологии основаны на SmPC Amglidia в ЕС и на DrugBank. Применение, дозирование, предупреждения и побочные эффекты таблеток основаны на французском SmPC Daonil 5 mg (Sanofi Winthrop Industrie, ANSM).

Механизм действия

• Закрытие калиевых каналов: при низком уровне глюкозы АТФ-чувствительный калиевый канал бета-клетки открыт, и калий выходит из клетки. Глибенкламид связывается с рецептором сульфонилмочевины (SUR1) канала и закрывает его независимо от уровня глюкозы. Затем мембрана деполяризуется, открываются кальциевые каналы, и поступающий кальций запускает высвобождение гранул инсулина.
• Инсулиновый ответ, связанный с приёмом пищи: стимуляция секреции инсулина после еды имеет первостепенное значение. Ответы инсулина и С-пептида после еды остаются усиленными как минимум через 6 месяцев лечения, а при неонатальном диабете, вызванном нарушениями калиевых каналов, — на протяжении многих лет.
• Неонатальный диабет: препараты сульфонилмочевины эффективны у пациентов с мутациями в генах, кодирующих АТФ-чувствительный калиевый канал бета-клеток, и при транзиторном неонатальном диабете, связанном с хромосомой 6q24. Опубликованные данные сообщают об успехе лечения препаратами сульфонилмочевины примерно у 90 % пациентов с неонатальным диабетом, связанным с мутациями канала K-ATP.
• Активная концентрация: минимальная концентрация, необходимая для эффекта, считается равной 30–50 нг/мл.

Фармакокинетика

• Всасывание: быстрое после приёма внутрь; эффект начинается примерно через 2,5 часа и длится до 15 часов, хотя период полувыведения составляет от 5 до 10 часов. Влияние пищи на всасывание суспензии не изучалось.
• По сравнению с таблетками: по сравнению с измельчёнными таблетками Daonil 5 mg суспензии Amglidia достигали пиковых концентраций примерно на 0,5 часа раньше (медиана 2,5 против 3 часов) при Cmax примерно на 40 % выше. Относительная биодоступность составила 121,6 % для суспензии 0,6 мг/мл и 114,1 % для суспензии 6 мг/мл. Немикронизированные таблетки не биоэквивалентны микронизированным, прямых сравнительных данных между суспензией и микронизированными таблетками нет, а коэффициент пересчёта между микронизированными таблетками и суспензией не установлен.
• Дети: по данным популяционного моделирования, уровни в плазме у детей массой 10–30 кг при приёме 0,9 мг два раза в сутки были примерно на 30–60 % ниже, чем у взрослых при приёме 1,25 мг два раза в сутки. Уровни растут при меньшей массе тела и лишь незначительно превышали уровни у взрослых, у медленных метаболизаторов.
• Распределение: около 99 % связывается с альбумином плазмы, что может объяснять некоторые лекарственные взаимодействия; эта связь нелегко вытесняется кислыми лекарственными средствами.
• Метаболизм: печёночный. По данным DrugBank, основным ферментом является CYP3A4, за ним следуют CYP2C9 и другие; образуются гидроксилированные метаболиты, два из которых активны.
• Выведение: период полувыведения от 5 до 10 часов. По данным DrugBank, около половины дозы выводится с мочой и половина — с калом, главным образом в виде 4-транс-гидроксиметаболита.

• Сахарный диабет 2 типа (таблетки, национальные регистрации): согласно французскому SmPC Daonil 5 mg, инсулиннезависимый диабет, вместе с подходящей диетой, когда одной диеты недостаточно для восстановления гликемического контроля. Применение ограничено взрослыми. Другие национальные препараты в форме таблеток могут формулировать показание и дозировки иначе, поэтому применяется SmPC используемого препарата.
• Неонатальный сахарный диабет (суспензия для приёма внутрь Amglidia): лечение неонатального сахарного диабета у новорождённых, грудных детей и детей. Показано, что препараты сульфонилмочевины эффективны у пациентов с мутациями в генах, кодирующих АТФ-чувствительный калиевый канал бета-клеток, и при транзиторном неонатальном сахарном диабете, связанном с хромосомой 6q24.

Таблетки (Daonil 5 mg):

• Гиперчувствительность к глибенкламиду, другим препаратам сульфонилмочевины или к любому из вспомогательных веществ.
• Инсулинзависимый диабет, в частности ювенильный диабет, диабетический кетоацидоз и диабетическая прекома.
• Тяжёлая почечная недостаточность или тяжёлая печёночная недостаточность.
• Порфирия.
• Лечение миконазолом (см. «Лекарственные взаимодействия»).
• Грудное вскармливание.

Суспензия для приёма внутрь Amglidia:

• Гиперчувствительность к глибенкламиду, другим препаратам сульфонилмочевины или сульфонамидам либо к любому из вспомогательных веществ.
• Кетоацидоз, который лечат непрерывным внутривенным введением инсулина и внутривенным введением физиологического раствора.
• Порфирия.
• Лечение бозентаном.
• Тяжёлая почечная недостаточность.
• Тяжёлая печёночная недостаточность.

Гипогликемия — самый важный побочный эффект глибенкламида при обоих способах применения. Приведённые ниже реакции основаны на SmPC каждого препарата.

Таблетки (Daonil 5 mg)

Гипогликемия — единственная реакция, указанная как очень частая. Остальные реакции SmPC группирует по системно-органным классам.

Очень частые (≥1/10)

• Нарушения метаболизма и питания: гипогликемия, которая может быть затяжной и тяжёлой и не всегда легко поддаётся коррекции.

Частые (≥1/100 до <1/10)

• Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь на коже и слизистых оболочках (кожно-слизистые высыпания).
• Желудочно-кишечные нарушения: тошнота; диарея.
• Лабораторные и инструментальные данные: увеличение массы тела, как при применении всех препаратов сульфонилмочевины.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100)

• Желудочно-кишечные нарушения: дискомфорт в эпигастрии.

Частота неизвестна

• Нарушения метаболизма и питания: гипонатриемия (единичные случаи).
• Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: зуд; макулопапулёзная сыпь; буллёзные реакции; многоформная эритема; эксфолиативный дерматит; несколько случаев фотосенсибилизации.
• Нарушения со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, аллергические или псевдоаллергические реакции; единичные случаи реакций типа крапивницы, которые могут прогрессировать до угрожающих жизни бронхоспазма, одышки, артериальной гипотензии или шока.
• Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности печёночных ферментов с возможным цитолитическим или холестатическим гепатитом, который требует прекращения лечения и может прогрессировать до угрожающей жизни печёночной недостаточности.
• Нарушения со стороны крови и лимфатической системы (как правило, обратимые после прекращения лечения): эозинофилия; лейкопения; умеренная или тяжёлая тромбоцитопения, которая может проявляться пурпурой; агранулоцитоз; гемолитическая анемия; аплазия костного мозга; панцитопения.
• Лабораторные и инструментальные данные: эпизодическое слабое или умеренное повышение уровня мочевины и креатинина в крови.
• Нарушения со стороны органа зрения: преходящие нарушения зрения, такие как нечёткость зрения или нарушения аккомодации, главным образом в начале лечения, с изменениями уровня глюкозы в крови или без них.
• Общие нарушения: дисульфирамоподобный эффект при употреблении алкоголя во время еды.
• Васкулит: в исключительных случаях аллергический кожный или висцеральный васкулит, который может угрожать жизни.

Реакции, требующие срочной медицинской помощи, включают тяжёлую или затяжную гипогликемию (может потребоваться лечение в стационаре и введение глюкозы в течение нескольких дней), угрожающие жизни аллергические реакции, гепатит, который может прогрессировать до печёночной недостаточности, и нарушения со стороны крови, такие как агранулоцитоз и панцитопения. SmPC также указывает клиническое проявление порфирии (печёночной или кожной) у пациентов с порфирией (см. «Противопоказания»).

Суспензия для приёма внутрь Amglidia (неонатальный диабет)

При применении глибенкламида (суспензия для приёма внутрь или измельчённые таблетки) у детей с неонатальным диабетом наиболее частыми побочными эффектами были гипогликемия, преходящая диарея и боль в животе, а наиболее серьёзным — гипогликемия. Профиль безопасности соответствует другим препаратам сульфонилмочевины. Приведённые ниже подробности взяты из небольшого открытого исследования (Neogli), в котором десять детей были переведены на суспензию на 3 месяца.

Очень частые (≥1/10): гипогликемия; нейтропения; преходящая диарея; боль в животе; рвота; диспепсия; преходящее повышение активности трансаминаз; кожная сыпь.

Частые (≥1/100 до <1/10): нечёткость зрения; изменение цвета зубов.

• Гипогликемия: два случая тяжёлой гипогликемии были признаны связанными с лечением и разрешились симптоматическими мерами.
• Желудочно-кишечные явления: у двух детей была боль в животе (у одного — с преходящей диареей и рвотой), и у одного — диспепсия; лечение было продолжено, и явления разрешились.
• Показатели крови: у одного ребёнка было изолированное незначительное снижение числа нейтрофилов (1,3 x 10³/мкл, нижняя граница нормы 1,5 x 10³/мкл).

Таблетки (Daonil 5 mg)

SmPC классифицирует взаимодействия по необходимым мерам. В большинстве случаев пациента предупреждают, усиливают самоконтроль уровня глюкозы в крови, а дозу противодиабетического средства могут корректировать во время и после другого лечения.

• Миконазол (противопоказан): при системном применении или в виде геля для полости рта он усиливает сахароснижающее действие, с возможными эпизодами гипогликемии или даже комой.
• Фенилбутазон (не рекомендуется): все формы, включая местные, усиливают сахароснижающее действие препаратов сульфонилмочевины, снижая их печёночный метаболизм. Предпочтительно другое противовоспалительное средство с меньшим числом взаимодействий.
• Алкоголь (не рекомендуется): дисульфирамоподобный эффект (ощущение жара, покраснение кожи, рвота, тахикардия) и более выраженная гипогликемическая реакция из-за торможения компенсаторных реакций, что может способствовать гипогликемической коме. Алкогольных напитков и лекарственных средств, содержащих алкоголь, избегают.
• Даназол (не рекомендуется): его диабетогенное действие повышает уровень глюкозы в крови. Если избежать этой комбинации нельзя, усиливают самоконтроль глюкозы в крови и в моче.
• Бета-адреноблокаторы (меры предосторожности; кроме эсмолола): все они могут маскировать сердцебиение и тахикардию — два симптома гипогликемии, а большинство неселективных увеличивают частоту и тяжесть гипогликемии. Самоконтроль усиливают, особенно в начале.
• Флуконазол (меры предосторожности): он удлиняет период полувыведения препарата сульфонилмочевины, поэтому могут возникать эпизоды гипогликемии. Дозу препарата сульфонилмочевины может потребоваться корректировать во время лечения флуконазолом.
• Ингибиторы АПФ (меры предосторожности): они могут усиливать сахароснижающее действие у больных диабетом, получающих препараты сульфонилмочевины. Эпизоды гипогликемии, по-видимому, исключительны.
• Кларитромицин и эритромицин (меры предосторожности): риск гипогликемии, поскольку повышаются всасывание и концентрации в плазме противодиабетического средства. Дозу препарата сульфонилмочевины может потребоваться корректировать во время лечения.
• Хлорпромазин, нейролептик (меры предосторожности): в высоких дозах (более 100 мг хлорпромазина в сутки) он повышает уровень глюкозы в крови, снижая высвобождение инсулина. Дозу противодиабетического средства может потребоваться корректировать во время и после лечения нейролептиком.
• Глюкокортикоиды и тетракозактид (меры предосторожности): охватываются системные и местные пути введения (внутрисуставной, кожный, ректальная клизма), исключение составляет гидрокортизон в качестве заместительной терапии. Уровень глюкозы в крови повышается, иногда с кетоацидозом, поскольку снижается толерантность к углеводам. Самоконтроль усиливают, особенно в начале.
• Внутривенные бета-2-агонисты (меры предосторожности): ритодрин, сальбутамол и тербуталин повышают уровень глюкозы в крови. Контроль глюкозы в крови и в моче усиливают, и может потребоваться переход на инсулин.
• Бозентан (прочие взаимодействия): его индуцирующее действие снижает концентрации глибенкламида в плазме, поэтому эффективность может падать, а при этой комбинации сообщалось о случаях гепатотоксичности. Контролируют уровень глюкозы в крови и печёночные пробы и при необходимости корректируют лечение.
• Аналоги соматостатина, октреотид и ланреотид (прочие взаимодействия): риск гипогликемии или гипергликемии, поскольку потребность в препарате сульфонилмочевины снижается или возрастает (например, из-за снижения эндогенной секреции глюкагона). Самоконтроль усиливают и при необходимости корректируют дозу.
• Колесевелам (прочие взаимодействия): при одновременном приёме он снижал AUC0-inf глибенкламида на 32 % и Cmax на 47 %. Взаимодействия не наблюдалось, когда колесевелам принимали через четыре часа после глибенкламида, поэтому глибенкламид принимают не менее чем за 4 часа до колесевелама.

Суспензия для приёма внутрь Amglidia

Исследования взаимодействий с Amglidia не проводились. Гипогликемия может возникать при применении других лекарственных средств, а другие лекарственные средства могут ослаблять сахароснижающее действие; полный перечень приведён в таблице 2 SmPC.

• Бозентан: противопоказан (повышает активность печёночных ферментов и нарушает контроль уровня глюкозы).
• Лекарственные средства, связывающиеся с белками: пероральные антикоагулянты, фенитоин, салицилаты и другие нестероидные противовоспалительные средства в высокой степени связываются с белками и могут усиливать действие, вытесняя глибенкламид из связи с белками плазмы.
• Усиление сахароснижающего действия (риск гипогликемии): ингибиторы АПФ, анаболические стероиды и мужские половые гормоны, бета-адреноблокаторы, бигуаниды, хлорамфеникол, кларитромицин, производные кумарина, циклофосфамид, ифосфамид и фосфамиды, дизопирамид, фенфлурамин, фибраты, флуоксетин, гепарин, инсулин и другие пероральные противодиабетические средства, длительно действующие сульфаниламиды, ко-тримоксазол, ингибиторы МАО, миконазол, хинолоновые антибиотики, тетрациклины, пробенецид, салицилаты, оксипентифиллин, оксифенбутазон и тритоквалин.
• Ослабление сахароснижающего действия (повышение уровня глюкозы в крови): ацетазоламид, адреналин и другие симпатомиметики, барбитураты, блокаторы кальциевых каналов, циметидин, кортикостероиды, диазоксид, диуретики, глюкагон, изониазид, большие дозы слабительных, никотиновая кислота в высоких дозах, эстрогены, прогестагены, производные фенотиазина, фенитоин, рифампицин и гормоны щитовидной железы.
• Бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанетидин и резерпин: признаки адренергической контррегуляции в ответ на гипогликемию могут быть снижены или отсутствовать, а симптомы могут быть более слабыми или отсутствовать, если гипогликемия развивается постепенно или при автономной нейропатии. Антагонисты H2-рецепторов, клонидин и резерпин могут усиливать или ослаблять действие.
• Алкоголь: острое или хроническое употребление может ослаблять действие или опасным образом усиливать его, замедляя метаболическую инактивацию. Непереносимость алкоголя и дисульфирамоподобные реакции возникают очень редко. Алкоголя следует избегать.
• Циклоспорин: глибенкламид может повышать концентрации циклоспорина в плазме и его токсичность. Необходимо контролировать и корректировать дозу циклоспорина.
• Колесевелам: он связывает глибенкламид и снижает всасывание. Взаимодействия не наблюдалось, когда глибенкламид принимали не менее чем за 4 часа до колесевелама, поэтому глибенкламид нужно давать не менее чем за 4 часа до него.
• Молоко: исследование взаимодействия с молоком не проводилось, поэтому суспензию дают за 15 минут до кормления молоком.

Таблетки (диабет 2 типа): принимают внутрь только взрослые, доза подбирается индивидуально для каждого пациента, как при применении любого сахароснижающего средства. Дозы принимают перед завтраком и перед основными приёмами пищи. При преходящей потере гликемического контроля у пациента, у которого обычно достигается хороший контроль диетой, может быть достаточно короткого курса.

Amglidia (неонатальный диабет): лечение должен начинать врач, имеющий опыт лечения пациентов с диабетом с очень ранним началом. Суспензия готова к применению. Её вводят прямо в рот ребёнку с помощью градуированного шприца для приёма внутрь, который входит в комплект в картонной упаковке, при этом флакон встряхивать не нужно. Её дают за 15 минут до кормления молоком. Следует избегать введения через зонд для кормления.

Таблетки: начальная доза и титрование

• Начальная доза (младше 65 лет): половина таблетки (2,5 мг) в сутки, перед завтраком.
• Титрование: дозу обычно повышают шагами по половине таблетки в зависимости от гликемического ответа, разделяя дозы перед 2 или 3 основными приёмами пищи. Между шагами должно проходить не менее нескольких дней.
• Поддерживающая доза: максимум — 3 таблетки (15 мг) в сутки, разделённые на 2 или 3 приёма перед основными приёмами пищи.
• Не взаимозаменяемы с Amglidia: таблетки и суспензия для приёма внутрь — отдельные препараты для разных состояний. Суспензия давала более высокую экспозицию, чем измельчённые таблетки Daonil, а коэффициент пересчёта между микронизированными таблетками и суспензией не установлен.

Таблетки: особые группы пациентов

• Возраст 65 лет и старше: начальную и поддерживающую дозы подбирают осторожно, чтобы снизить риск гипогликемии. Лечение начинают с наименьшей доступной дозы и при необходимости повышают постепенно.
• Пациенты с недостаточным питанием, выраженным ухудшением общего состояния, нерегулярным потреблением калорий, почечной или печёночной недостаточностью: начинать с наименьшей дозы и строго соблюдать шаги изменения дозы, чтобы избежать гипогликемических реакций. Тяжёлая почечная или печёночная недостаточность является противопоказанием.
• Переход с другого перорального противодиабетического средства: как и любой препарат сульфонилмочевины, глибенкламид может заменить противодиабетическое лечение без переходного периода. При переходе с препарата сульфонилмочевины с более длинным периодом полувыведения, такого как хлорпропамид, за пациентом внимательно наблюдают в течение нескольких недель, поскольку эффекты могут накладываться и вызывать гипогликемию.
• Дети: таблетки предназначены только для взрослых.

Amglidia: безопасность дозирования и выбор концентрации

• Следует избегать ошибок дозирования, связанных с путаницей между миллиграммами (мг) и миллилитрами (мл). Назначающий врач указывает дозу в мл и используемую концентрацию, а концентрацию и шприц проверяют перед каждым введением.
• Шприц (1 мл или 5 мл) выбирают по объёму на одну дозу; шприц на 5 мл используют для объёмов более 1 мл, и вводят объём, ближайший к рассчитанному.
• Из-за содержания бензоата натрия суточная доза не должна превышать 1 мл/кг/сут, поэтому суспензию 0,6 мг/мл не используют при дозе выше 0,6 мг/кг/сут.
• Концентрация 0,6 мг/мл также не рекомендуется при дозах выше следующих в зависимости от массы тела: до 10 кг — 0,6 мг/кг/сут; 11–12 кг — 0,5; 13–15 кг — 0,4; 16–20 кг — 0,3. Во всех остальных случаях предпочтительна концентрация 6 мг/мл.

Amglidia: начальная доза и титрование

• Начинают с 0,2 мг/кг в сутки, разделённых на два приёма перед кормлением (включая кормление из бутылочки), и повышают на 0,2 мг/кг/сут до достижения независимости от инсулина. За ребёнком внимательно наблюдают во время титрования.
• Начало лечения в стационаре: в 1-й день начинают с 0,2 мг/кг/сут в два приёма, с базальным и болюсным инсулином, как и прежде. На 2-й день подкожный базальный инсулин можно отменить; при использовании инсулиновой помпы базальную скорость снижают на 50 % и далее уменьшают в зависимости от уровня глюкозы в капиллярной крови. Со 2-го дня, если глюкоза в капиллярной крови составляет не менее 7 ммоль/л, дозу повышают на 0,2 мг/кг/сут; если она ниже 7 ммоль/л, дозу не повышают и уменьшают предпрандиальные болюсы инсулина на 50 %. Значения перед обедом и перед ужином лучше отражают ответ, чем значения перед завтраком. Повторяют ежедневно до достижения независимости от инсулина, затем корректируют по глюкозе в капиллярной крови. Если на 6-й день ребёнок всё ещё получает инсулин, дозу сохраняют не менее 4 недель, что можно делать амбулаторно.
• Начало лечения амбулаторно: начинают с 0,2 мг/кг/сут в два приёма и повышают каждую неделю на 0,2 мг/кг/сут, уменьшая, а затем отменяя инсулин по мере повышения дозы. Со 2-й недели, если глюкоза в капиллярной крови составляет не менее 7 ммоль/л, дозу повышают на 0,2 мг/кг/сут и уменьшают инсулин; если она ниже 7 ммоль/л, уменьшают инсулин. Если глюкоза повышается после уменьшения инсулина, дозу повышают на 0,2 мг/кг/сут. Повторяют еженедельно до достижения независимости от инсулина.
• Отсутствие раннего ответа: если ответа нет через 5–6 недель при дозах инсулина, сходных с исходными, можно попробовать дозы до 2 мг/кг/сут в течение недели (в редких случаях отмена инсулина занимала 4 месяца). Если потребность в инсулине при этой дозе заметно снижается, в отдельных случаях более высокую дозу можно продолжать в течение длительного времени.

Amglidia: коррекция дозы и длительное ведение

• Обычная доза: ожидается, что средняя суточная доза у большинства пациентов составит от 0,2 до 0,5 мг/кг/сут. Иногда требуются более высокие дозы, и в опубликованных сообщениях вводили до 2,8 мг/кг/сут без нежелательных реакций. При частичном ответе на более низкие дозы в отдельных случаях можно попробовать повышение до 2,8 мг/кг/сут.
• Более частое дозирование: у некоторых детей контроль лучше при 3 или 4 приёмах в сутки.
• Отсутствие улучшения: прекратить, если улучшения нет (доза инсулина не изменилась, гликемический контроль прежний и нет улучшения неврологической симптоматики).
• Наблюдение: во время титрования глюкозу в капиллярной крови проверяют четыре раза в сутки и перед сном; HbA1c проверяют каждые три месяца. После достижения равновесного состояния ежедневные проверки больше не нужны, кроме случаев, когда существует риск метаболического дисбаланса.
• Снижение глюкозы: глюкоза может снижаться при неизменной дозе. Чтобы избежать гипогликемии, следует рассмотреть уменьшение дозы или прекращение лечения, безусловно, если значения опускаются ниже 4 ммоль/л (72 мг/дл).
• Интеркуррентное заболевание: при инфекциях, травме, шоке или анестезии могут потребоваться изменения дозы. При крупных операциях инсулин заменяет глибенкламид, а при исключительном стрессе (травма, операция, лихорадочная инфекция) может потребоваться временный переход на инсулин.
• Очень высокая глюкоза: могут возникать значения выше 20 ммоль/л (360 мг/дл), которые иногда проходят на обычной дозе. Требуется тщательное наблюдение, и необходимо восстановить эугликемию (например, третьей суточной дозой или инсулином).

Amglidia: особые группы пациентов

• Почечная или печёночная недостаточность: при лёгкой или умеренной недостаточности начинают с наименьших уровней доз и внимательно наблюдают, чтобы избежать гипогликемии. Тяжёлая недостаточность является противопоказанием.
• Пациенты группы риска: у детей с недостаточным питанием, у детей с выраженным изменением общего состояния или нерегулярным потреблением калорий и у детей с нарушенной функцией почек или печени начинают с наименьших уровней доз.
• Пожилые: неприменимо, поскольку лекарственное средство показано детям.

Amglidia: пропуск дозы

Пропуск дозы несёт риск гипергликемии. Немедленно проверьте уровень глюкозы в крови и дайте дозу как можно скорее. Если уровень глюкозы в крови превышает 16,5 ммоль/л, проверьте наличие кетонурии или кетонемии; при наличии кетоновых тел быстро введите инъекцию инсулина и свяжитесь с лечащим специалистом.

Гипогликемия

При применении препаратов сульфонилмочевины может возникнуть гипогликемия. Она может быть тяжёлой и затяжной, и может потребоваться госпитализация и введение глюкозы в течение нескольких дней.

• Таблетки: риск, по-видимому, выше при применении глибенкламида. Могут появляться признаки адренергической контррегуляции: потливость, холодная влажная кожа, тревога, тахикардия, повышенное артериальное давление, сердцебиение, стенокардия и сердечная аритмия. Тяжёлый гипогликемический приступ может напоминать инсульт. Симптомы обычно проходят после приёма углеводов (сахара) или после коррекции гипогликемии.
• Предотвращение эпизодов: необходимы тщательный отбор пациента и дозы и надлежащее информирование пациента. Таблетки назначают, только если пациент, вероятно, будет питаться регулярно, в частности завтракать.

Факторы риска гипогликемии (таблетки)

• Отказ или неспособность пациента к сотрудничеству, особенно у пожилых людей.
• Недостаточное питание, плохое общее состояние, нерегулярное потребление углеводов или низкокалорийная диета.
• Дисбаланс между физической нагрузкой и потреблением углеводов.
• Почечная или печёночная недостаточность: фармакокинетика или фармакодинамика глибенкламида может изменяться, а гипогликемия может быть тяжёлой и затяжной, поэтому должна быть обеспечена надлежащая медицинская помощь.
• Некомпенсированные эндокринные нарушения, влияющие на углеводный обмен или контррегуляцию гипогликемии, такие как надпочечниковая недостаточность и гипопитуитаризм.
• Возраст 65 лет и старше — фактор риска у пациентов, получающих препараты сульфонилмочевины; у пожилых людей гипогликемию бывает трудно распознать.
• Алкоголь.
• Комбинации лекарственных средств, усиливающих сахароснижающее действие (см. «Лекарственные взаимодействия»). Гипогликемию бывает трудно распознать у пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, и она более вероятна при сочетании нескольких сахароснижающих средств.

В этих ситуациях начальную и поддерживающую дозы подбирают осторожно.

Потеря гликемического контроля и вторичная резистентность (таблетки)

• Лихорадка, травма, инфекция или операция могут нарушить контроль диабета. Тогда может потребоваться прекратить приём таблеток и назначить инсулин.
• Эффект любого перорального сахароснижающего средства, включая глибенкламид, у некоторых пациентов со временем может ослабевать из-за прогрессирования диабета или ослабления ответа. Это называется вторичной резистентностью, в отличие от первичной резистентности, при которой лекарственное средство неэффективно с самого начала. Прежде чем отнести пациента к вторичной резистентности, рассматривают коррекцию дозы и соблюдение диеты.

Сердечно-сосудистая смертность (таблетки)

Эпидемиологические исследования позволяют предположить, что глибенкламид ассоциируется с более высоким риском сердечно-сосудистой смерти, чем метформин или гликлазид. Это наблюдалось, в частности, у пациентов с ишемической болезнью сердца.

Наблюдение и информирование пациента (таблетки)

• Уровни глюкозы в крови и в моче контролируют периодически. Может быть полезно определение гликозилированного гемоглобина.
• Пациента и его семью информируют о рисках гипогликемии, её симптомах и лечении и об условиях, предрасполагающих к ней, а также о первичной и вторичной резистентности.
• Пациента информируют о потенциальных рисках и пользе лечения и других методов лечения, а также о важности соблюдения диеты, выполнения регулярной программы физических упражнений и регулярного контроля глюкозы в моче и/или в крови.

Дефицит G6PD

Сообщалось о случаях острого гемолиза (гемолитической анемии) при применении глибенкламида у пациентов с дефицитом G6PD. SmPC таблеток не рекомендует назначать его таким пациентам, а SmPC Amglidia указывает, что его не следует назначать. Настоятельно рекомендуется альтернативное лечение, если оно существует. Если его нет, опасность гемолиза сопоставляют с ожидаемой пользой и проводят скрининг пациента на гемолиз.

Лактоза (таблетки)

Таблетки содержат лактозу. Их не рекомендуется назначать пациентам с непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией (редкие наследственные заболевания).

Кетоацидоз и сахарный диабет 1 типа (Amglidia)

Неонатальный диабет — угрожающее жизни и хронически изнуряющее состояние. В тяжёлых случаях он сопровождается кетоацидозом, который может привести к смерти. Глибенкламид нельзя применять для лечения кетоацидоза: стандартным лечением остаются непрерывное внутривенное введение инсулина и внутривенное введение физиологического раствора. Его не следует применять при инсулинзависимом диабете 1 типа с признаками аутоиммунного разрушения бета-клеток.

Ошибки дозирования (Amglidia)

Особую осторожность необходимо проявлять при расчёте дозы, а концентрацию и шприц нужно проверять перед каждым введением.

Диарея, тошнота и рвота (Amglidia)

• Начальная диарея может последовать за повышением дозы, но проходит, если дозу сохраняют.
• При тошноте уровень глюкозы, по-видимому, сохраняется, и инсулин не нужно возобновлять, пока ребёнок не сможет принимать суспензию.
• При сильной рвоте используют быстродействующий инсулин до её прекращения. При слабой рвоте дают противорвотное средство, и глибенкламид можно продолжать.

Наблюдение (Amglidia)

Уровень глюкозы в крови контролируют периодически. Если он превышает 16,5 ммоль/л, проверяют наличие кетонов и при их наличии быстро вводят инсулин. Гликозилированный гемоглобин определяют каждые три месяца. Дети с почечной или печёночной недостаточностью нуждаются в периодическом наблюдении из-за более высокого риска гипогликемии.

Натрий и бензоат (Amglidia)

Каждый мл содержит 2,8 мг натрия (0,1 % рекомендованной ВОЗ суточной нормы потребления 2 г для взрослого), что важно для пациентов, соблюдающих диету с контролируемым содержанием натрия. Каждый мл содержит также 5 мг бензоата. Бензоат вытесняет билирубин из связи с альбумином, что может усилить неонатальную желтуху и может привести к ядерной желтухе (отложению билирубина в ткани мозга).

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

Два SmPC формулируют эти положения по-разному, поэтому каждое приведено отдельно. Применяется SmPC используемого препарата.

• Таблетки, беременность: плохо контролируемый диабет, гестационный или постоянный, увеличивает частоту врождённых пороков развития и перинатальную смертность, поэтому контроль в период зачатия должен быть как можно лучше. Препараты сульфонилмочевины в высоких дозах тератогенны у животных, а в настоящее время нет значимых или достаточных клинических данных для оценки возможного формирования пороков развития или фетотоксического действия глибенкламида при беременности. Для восстановления компенсации диабета во время беременности требуется инсулин, независимо от типа диабета. Пациентку, получающую пероральное лечение, переводят на инсулин, как только планируется беременность или когда случайно выявляют беременность, протекающую на фоне воздействия препарата. Само по себе это не является основанием для рекомендации прервать беременность, но требует осторожности и целенаправленного пренатального наблюдения. Рекомендуется контролировать уровень глюкозы в крови новорождённого.
• Таблетки, грудное вскармливание: противопоказано, поскольку нет данных о проникновении в грудное молоко и существует риск неонатальной гипогликемии.
• Таблетки, фертильность: SmPC указывает фертильность как неприменимую.
• Amglidia, беременность: женщинам детородного возраста, планирующим беременность, следует перейти с перорального глибенкламида на инсулин, а глибенкламид не следует назначать во время беременности. Ограниченные опубликованные данные не показывают повышения частоты врождённых пороков развития при применении в первом триместре и фетотоксических эффектов во втором и третьем триместрах, а исследования на животных не указывают на тератогенный потенциал. Глибенкламид проникает через плаценту в основном в небольших количествах, с высокой вариабельностью. Беременным женщинам рекомендуется инсулин.
• Amglidia, грудное вскармливание: опубликованные данные по 11 леченым матерям указывают на то, что глибенкламид не выделяется в грудное молоко, а о гипогликемии у новорождённых, находившихся на грудном вскармливании, не сообщалось. Грудное вскармливание, по-видимому, совместимо с лечением, но желательно контролировать уровень глюкозы в крови у ребёнка, находящегося исключительно на грудном вскармливании.
• Amglidia, фертильность: клинические данные отсутствуют.

Влияние на управление транспортными средствами

Глибенкламид оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, поскольку может повышать риск гипогликемии, которая снижает внимание. SmPC Amglidia добавляет, что для целевой группы пациентов это может быть неактуально, но сниженное внимание может иметь значение в дорожном движении (например, при езде на велосипеде) или во время игры (например, при катании на скейтборде). Для таблеток применяется SmPC национального препарата.

Таблетки (Daonil 5 mg): хранить при температуре не выше 25 °C.

Суспензия для приёма внутрь Amglidia: хранить флакон во внешней картонной упаковке для защиты от света; ограничение по температуре не указано. После первого вскрытия держать флакон плотно закрытым и использовать суспензию в течение 30 дней. Флакон изготовлен из коричневого стекла с укупоркой, защищённой от вскрытия детьми; в каждой картонной упаковке находятся флакон объёмом 30 мл, адаптер и градуированный шприц для приёма внутрь на 1 мл или на 5 мл.

• Таблетки (Daonil 5 mg): 2 года.
• Суспензия для приёма внутрь Amglidia: 3 года в невскрытом виде; 30 дней после первого вскрытия.

Только по рецепту (Rx). Таблетки глибенкламида принимает сам пациент, и они поставляются пациенту или лечащей клинике по рецепту в соответствии с национальными правилами. Лечение Amglidia начинает врач, имеющий опыт лечения диабета с очень ранним началом. Препарат вводят ребёнку с помощью прилагаемого шприца для приёма внутрь, поэтому он поставляется семье или лечащей клинике по рецепту.