Ertugliflozine

Ertugliflozine is een krachtige, selectieve en reversibele remmer van de natrium-glucose-cotransporter 2 (SGLT2), de belangrijkste transporter die glucose uit de gefilterde vloeistof in de nier terugbrengt naar de bloedsomloop. Door deze te blokkeren scheidt de nier meer glucose uit met de urine, waardoor de bloedglucose bij diabetes type 2 daalt.

Werkingsmechanisme

• SGLT2-remming: SGLT2 in de proximale tubulus van het nefron neemt het grootste deel van de gefilterde glucose weer op (80–90% volgens DrugBank). Ertugliflozine blokkeert dit, waardoor de renale drempel voor glucose daalt en de uitscheiding van glucose in de urine toeneemt.
• Dosisafhankelijk effect: de uitscheiding van glucose in de urine en het urinevolume nemen toe met de dosis. Bij patiënten met diabetes type 2 geven 5 mg en 15 mg 87% en 96% van de maximale remming van de glucose-uitscheiding in de urine.
• Osmotische diurese: de glucose in de urine neemt water mee, wat het intravasculaire volume kan verminderen en een kleine vroege stijging van het serumcreatinine met een daling van de eGFR kan veroorzaken.
• Afhankelijkheid van de nierfunctie: het glucoseverlagende effect is verminderd bij matige nierfunctiestoornis en waarschijnlijk afwezig bij ernstige nierfunctiestoornis.
• Glucosetests in de urine: patiënten testen positief op glucose in de urine terwijl ze ertugliflozine gebruiken.

Farmacokinetiek

• Absorptie: de mediane tijd tot de piekplasmaconcentratie is ongeveer 1 uur bij nuchtere toestand, en de absolute orale biologische beschikbaarheid is ongeveer 100% (dosis van 15 mg). Cmax en AUC nemen evenredig toe met de dosis. Een vet- en calorierijke maaltijd verlaagt de Cmax met 29% en vertraagt de piek met 1 uur zonder de AUC te veranderen, zodat de tablet met of zonder voedsel kan worden ingenomen. Steady state wordt bereikt na 4 tot 6 dagen eenmaaldaagse dosering, met 10–40% accumulatie. Ertugliflozine is een substraat van P-glycoproteïne en borstkankerresistentie-eiwit.
• Distributie: het gemiddelde distributievolume bij steady state is ongeveer 86 l na een intraveneuze dosis. Ongeveer 93,6% is gebonden aan plasma-eiwitten, onafhankelijk van de concentratie en niet wezenlijk veranderd door nier- of leverfunctiestoornis. De bloed-plasmaconcentratieverhouding is 0,66.
• Metabolisme: de belangrijkste route is O-glucuronidering door UGT1A9 en UGT2B7 tot twee glucuroniden die bij klinisch relevante concentraties farmacologisch inactief zijn. Een kleiner deel (ongeveer 12% volgens DrugBank) wordt geoxideerd door CYP-enzymen.
• Eliminatie: de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 16,6 uur bij patiënten met diabetes type 2 en een normale nierfunctie (populatieschatting). Na een radioactief gemerkte dosis werd ongeveer 50% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en ongeveer 41% in de feces; slechts 1,5% van de dosis werd onveranderd in de urine uitgescheiden.
• Speciale populaties: doseringsaanbevelingen bij nier- en leverfunctiestoornis en voor oudere patiënten staan onder Toediening en dosering; zie de SmPC voor de farmacokinetische gegevens in deze groepen.

Ertugliflozine is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met onvoldoende gereguleerde diabetes mellitus type 2, als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging:

• Als monotherapie wanneer metformine als ongeschikt wordt beschouwd vanwege intolerantie of contra-indicaties.
• In aanvulling op andere geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes.

Ertugliflozine is ook een bestanddeel van twee vaste combinaties, met metformine (Segluromet) en met sitagliptine (Steglujan), die op hun eigen productpagina’s worden behandeld.

• Overgevoeligheid voor ertugliflozine of voor een van de hulpstoffen (vermeld onder Samenstelling).

De veiligheid van ertugliflozine werd beoordeeld in 7 placebo- of actief gecontroleerde onderzoeken met 3.409 patiënten die werden behandeld met 5 mg of 15 mg, en in het onderzoek naar cardiovasculaire uitkomsten VERTIS CV (5.493 behandelde patiënten, gemiddelde blootstelling 2,9 jaar). De meest gemelde bijwerkingen waren urineweginfecties en vulvovaginale en andere mycotische genitale infecties bij vrouwen. Ernstige diabetische ketoacidose trad zelden op.

Zeer vaak (≥1/10): urineweginfecties; vulvovaginale mycotische infectie en andere mycotische genitale infecties bij vrouwen.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): balanitis door Candida en andere mycotische genitale infecties bij mannen; hypoglykemie; volumedepletie; vaker urineren (frequent of dringend urineren, polyurie, toegenomen urineproductie, nycturie); vulvovaginale jeuk; dorst (waaronder polydipsie); veranderde serumlipiden; verhoogd hemoglobine; verhoogd bloedureumstikstof.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): dysurie; verhoogd bloedcreatinine of verlaagde glomerulaire filtratiesnelheid.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): diabetische ketoacidose.

Niet bekend: necrotiserende fasciitis van het perineum (gangreen van Fournier) en huiduitslag, beide vastgesteld na het in de handel brengen.

Details uit de SmPC:

• Mycotische genitale infecties: in de gepoolde placebogecontroleerde onderzoeken traden ze op bij 9,1% (5 mg) en 12% (15 mg) van de vrouwen versus 3% bij placebo, en bij 3,7% en 4,2% van de mannen versus 0,4%, vaker bij niet-besneden mannen.
• Urineweginfecties: in VERTIS CV, 12,2% (5 mg), 12% (15 mg) en 10,2% (placebo) van de patiënten; ernstige infecties waren 0,9%, 0,4% en 0,8%.
• Hypoglykemie: gedocumenteerde hypoglykemie trad op bij 5% (5 mg) en 4,5% (15 mg) versus 2,9% bij placebo in de placebogecontroleerde pool. Het is vooral van belang wanneer ertugliflozine wordt toegevoegd aan insuline of een sulfonylureumderivaat.
• Volumedepletie: minder dan 2% en niet opvallend anders dan bij placebo in de placebogecontroleerde pool, maar vaker bij patiënten met een eGFR lager dan 60 ml/min/1,73 m², patiënten van 65 jaar of ouder en patiënten die diuretica gebruiken.
• Diabetische ketoacidose: vastgesteld bij 0,3% van de met ertugliflozine behandelde patiënten versus 0,1% bij placebo in VERTIS CV.
• Nierfunctie: het serumcreatinine stijgt en de eGFR daalt vroeg in de behandeling, meestal tijdelijk; de veranderingen zijn groter bij matige nierfunctiestoornis en keren terug nadat de behandeling is gestopt.

Ernstige reacties om op te letten zijn diabetische ketoacidose (die kan optreden bij slechts matig verhoogde bloedglucose), necrotiserende fasciitis van het perineum, volumedepletie met lage bloeddruk en urineweginfecties, waarbij de behandeling mogelijk onderbroken moet worden als pyelonefritis of urosepsis ontstaat (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

• Diuretica: ertugliflozine kan hun diuretische effect versterken en het risico op uitdroging en hypotensie verhogen.
• Insuline en insulinesecretagogen: insuline en secretagogen zoals sulfonylureumderivaten veroorzaken hypoglykemie, en ertugliflozine kan dat risico verhogen. Een lagere dosis van de insuline of het secretagoog kan nodig zijn.
• Rifampicine en andere enzyminductoren: meervoudige doses rifampicine (een inductor van UGT- en CYP-enzymen) verlaagden de AUC van ertugliflozine met 39% en de Cmax met 15%. Dit wordt niet als klinisch relevant beschouwd en er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen. Een klinisch relevant effect van andere inductoren (carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital) wordt niet verwacht.
• UGT-remmers: niet klinisch onderzocht; een mogelijke stijging van de blootstelling aan ertugliflozine wordt niet als klinisch relevant beschouwd.
• Andere glucoseverlagende geneesmiddelen en simvastatine: onderzoeken met een enkele dosis bij gezonde vrijwilligers wijzen erop dat sitagliptine, metformine, glimepiride en simvastatine de farmacokinetiek van ertugliflozine niet veranderen, en dat ertugliflozine geen klinisch relevant effect heeft op sitagliptine, metformine of glimepiride. Ertugliflozine verhoogde de AUC van simvastatine met 24% en de AUC van simvastatinezuur met 30%, wat niet als klinisch betekenisvol wordt beschouwd.
• Alcohol: overmatig of chronisch alcoholgebruik kan het risico op ketoacidose verhogen.
• Voedsel: de tablet kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Voor aanvang beoordeelt de voorschrijver de nierfunctie en de volumestatus en corrigeert hij elke volumedepletie. De tablet wordt eenmaal daags ‘s ochtends via de mond ingenomen, met of zonder voedsel. Als slikken moeilijk is, mag de tablet worden gebroken of fijngemaakt omdat het een vorm met directe afgifte is.

Aanbevolen dosis

• Startdosis: 5 mg eenmaal daags.
• Verhoging: bij patiënten die 5 mg verdragen, kan de dosis worden verhoogd naar 15 mg eenmaal daags als extra glykemische controle nodig is.
• Met insuline of een insulinesecretagoog: een lagere dosis van de insuline of het secretagoog kan nodig zijn om het risico op hypoglykemie te verminderen.

Nierfunctiestoornis

• De nierfunctie wordt beoordeeld vóór aanvang en daarna periodiek.
• De behandeling mag niet worden gestart als de eGFR lager is dan 45 ml/min/1,73 m² of de creatinineklaring lager is dan 45 ml/min.
• Bij een eGFR van 45 tot lager dan 60 ml/min/1,73 m² wordt gestart met 5 mg en indien nodig voor glykemische controle verhoogd naar 15 mg.
• Het glucoseverlagende effect is verminderd bij matige nierfunctiestoornis en waarschijnlijk afwezig bij ernstige stoornis, dus andere glucoseverlagende geneesmiddelen moeten worden overwogen als meer controle nodig is.
• Stop de behandeling wanneer de eGFR aanhoudend lager is dan 30 ml/min/1,73 m² of de creatinineklaring aanhoudend lager is dan 30 ml/min.
• Niet gebruiken bij ernstige nierfunctiestoornis, terminale nierziekte of dialyse, aangezien er geen klinische gegevens zijn die de werkzaamheid ondersteunen.

Andere speciale populaties

• Leverfunctiestoornis: geen dosisaanpassing bij lichte of matige stoornis. Niet onderzocht en niet aanbevolen bij ernstige stoornis.
• Ouderen: geen dosisaanpassing op basis van leeftijd; er moet rekening worden gehouden met de nierfunctie en het risico op volumedepletie.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid onder de 18 jaar zijn niet vastgesteld; er zijn geen gegevens beschikbaar.

Vergeten dosis

Neem de dosis in zodra u eraan denkt. Neem nooit twee doses op dezelfde dag.

Type 1-diabetes en diabetische ketoacidose

Ertugliflozine mag niet worden gebruikt bij type 1-diabetes, waar het het risico op diabetische ketoacidose (DKA) kan verhogen.

• Er zijn zeldzame gevallen van DKA gemeld, waaronder levensbedreigende en fatale, met SGLT2-remmers. Sommige presenteerden zich atypisch, met een slechts matig verhoogde bloedglucose (lager dan 14 mmol/l, 250 mg/dl).
• Overweeg DKA bij niet-specifieke symptomen zoals misselijkheid, braken, verlies van eetlust, buikpijn, overmatige dorst, ademhalingsmoeilijkheden, verwardheid of ongewone vermoeidheid of slaperigheid, en beoordeel onmiddellijk of er sprake is van ketoacidose, ongeacht de bloedglucose. Als DKA wordt vermoed of vastgesteld, stop dan onmiddellijk met ertugliflozine.
• Onderbreek de behandeling bij patiënten die zijn opgenomen voor een grote operatie of een acute ernstige ziekte en controleer de ketonen (bloedketonen hebben de voorkeur). Hervat zodra de ketonwaarden normaal zijn en de patiënt gestabiliseerd is.
• Patiënten met een hoger risico zijn onder meer patiënten met een lage bètacelreserve (laag C-peptide, latente auto-immuundiabetes bij volwassenen of een voorgeschiedenis van pancreatitis), beperkte voedselinname of ernstige uitdroging, verlaagde insulinedoses, of verhoogde insulinebehoefte door acute ziekte, operatie of alcoholmisbruik. SGLT2-remmers moeten bij hen met voorzichtigheid worden gebruikt.
• Het opnieuw starten van een SGLT2-remmer na DKA onder een SGLT2-remmer wordt niet aanbevolen, tenzij een andere duidelijke uitlokkende factor is vastgesteld en opgelost.

Volumedepletie en lage bloeddruk

Ertugliflozine veroorzaakt een osmotische diurese, dus symptomatische hypotensie kan optreden na de start, met name bij patiënten met een eGFR lager dan 60 ml/min/1,73 m², patiënten van 65 jaar of ouder, patiënten die diuretica gebruiken en patiënten die antihypertensieve therapie krijgen met een voorgeschiedenis van hypotensie. Beoordeel en corrigeer de volumestatus vóór aanvang en controleer deze daarna. Bij ziekte die vochtverlies veroorzaakt (bijvoorbeeld maag-darmziekte), controleer de volumestatus en de elektrolyten en overweeg een tijdelijke onderbreking totdat het vochtverlies is gecorrigeerd.

Nierfunctie

Controleer de nierfunctie vóór aanvang en daarna periodiek, en vaker als de eGFR lager is dan 60 ml/min/1,73 m² of de creatinineklaring lager is dan 60 ml/min. Ertugliflozine verhoogt het serumcreatinine en verlaagt de eGFR, meer bij matige nierfunctiestoornis.

Genitale infecties en urineweginfecties

• Mycotische genitale infecties: patiënten met een voorgeschiedenis van dergelijke infecties en niet-besneden mannen hadden meer kans ze te krijgen. Controleer en behandel op passende wijze.
• Urineweginfecties: uitscheiding van glucose in de urine kan het risico verhogen. Overweeg een tijdelijke onderbreking van ertugliflozine terwijl pyelonefritis of urosepsis wordt behandeld.

Necrotiserende fasciitis van het perineum (gangreen van Fournier)

Zeldzame maar ernstige en potentieel levensbedreigende gevallen zijn na het in de handel brengen gemeld bij vrouwen en mannen die SGLT2-remmers gebruikten; dringend een operatie en antibiotica zijn nodig. Patiënten moeten medische hulp zoeken bij pijn, gevoeligheid, roodheid of zwelling in het genitale of perineale gebied samen met koorts of malaise. Een urogenitale infectie of perineaal abces kan eraan voorafgaan. Als gangreen van Fournier wordt vermoed, stop dan met ertugliflozine en start onmiddellijk een behandeling, inclusief antibiotica en chirurgisch debridement.

Amputaties van de onderste ledematen

In VERTIS CV traden niet-traumatische amputaties van de onderste ledematen, voornamelijk van de teen, op bij 2% (5 mg), 2,1% (15 mg) en 1,6% (placebo) van de patiënten. In langetermijnonderzoeken met SGLT2-remmers zijn meer gevallen gezien, en het is niet bekend of dit een klasse-effect is. Patiënten met diabetes moeten worden geadviseerd over routinematige preventieve voetverzorging.

Oudere patiënten

Patiënten van 65 jaar of ouder hebben een hoger risico op volumedepletie en nierfunctiestoornis en hadden meer reacties van volumedepletie. In VERTIS CV waren de veiligheid en werkzaamheid vergelijkbaar bij patiënten van 65 jaar of ouder en bij jongere patiënten.

Hartfalen, urinetests en laboratoriumcontrole

• Er is geen ervaring uit klinische onderzoeken met ertugliflozine bij hartfalen van klasse IV volgens de New York Heart Association.
• Glucosetests in de urine zijn positief tijdens de behandeling, dus andere methoden moeten worden gebruikt om de glykemische controle te bewaken.
• De 1,5-anhydroglucitolbepaling is onbetrouwbaar voor het beoordelen van de glykemische controle bij patiënten die SGLT2-remmers gebruiken en wordt niet aanbevolen.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: de gegevens zijn beperkt. Dieronderzoek toont aan dat ertugliflozine de nierontwikkeling en -rijping kan beïnvloeden, dus het mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt.
• Borstvoeding: over de uitscheiding in moedermelk is niets bekend. Ertugliflozine is aanwezig in rattenmelk en beïnvloedde de nakomelingen. De nierrijping bij de mens vindt plaats in utero en tijdens de eerste 2 levensjaren, dus een risico voor pasgeborenen en zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Het mag niet tijdens borstvoeding worden gebruikt.
• Vruchtbaarheid: het effect op de menselijke vruchtbaarheid is niet onderzocht. Bij dieren werden geen effecten op de vruchtbaarheid gezien.

Lactose en natrium

De tabletten bevatten lactosemonohydraat (28 mg in de tablet van 5 mg, 85 mg in de tablet van 15 mg). Patiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen deze niet innemen. Elke tablet bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dat wil zeggen dat de tablet in wezen natriumvrij is.

Invloed op de rijvaardigheid

Ertugliflozine heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moeten worden gewaarschuwd voor het risico op hypoglykemie wanneer het wordt gecombineerd met insuline of een insulinesecretagoog, en voor effecten van volumedepletie zoals duizeligheid bij het opstaan.

Steglatro heeft geen speciale bewaarcondities nodig. De tabletten worden geleverd in aluminium/PVC/PA/aluminium blisterverpakkingen (verpakkingen van 14, 28, 30, 84, 90 of 98 tabletten, of 30 x 1 in geperforeerde eenheidsdosisblisters; mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht). Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

2 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Uitsluitend op recept (Rx): een geneesmiddel waarvoor een doktersrecept nodig is. Ertugliflozine is een tablet die thuis wordt ingenomen, dus het wordt op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.