Ertugliflozina

La ertugliflozina es un inhibidor potente, selectivo y reversible del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2), el principal transportador que devuelve la glucosa del líquido filtrado en el riñón a la circulación. Al bloquearlo, el riñón elimina más glucosa en la orina, lo que reduce la glucosa en sangre en la diabetes de tipo 2.

Mecanismo de acción

• Inhibición de SGLT2: SGLT2 en el túbulo proximal de la nefrona reabsorbe la mayor parte de la glucosa filtrada (80–90 % según DrugBank). La ertugliflozina lo bloquea, lo que reduce el umbral renal de la glucosa y aumenta la excreción urinaria de glucosa.
• Efecto dependiente de la dosis: la excreción urinaria de glucosa y el volumen de orina aumentan con la dosis. En pacientes con diabetes de tipo 2, 5 mg y 15 mg producen el 87 % y el 96 % de la inhibición máxima de la excreción urinaria de glucosa.
• Diuresis osmótica: la glucosa en la orina arrastra agua consigo, lo que puede reducir el volumen intravascular y causar un pequeño aumento temprano de la creatinina sérica con una disminución del FGe.
• Dependencia de la función renal: el efecto reductor de la glucosa disminuye en la insuficiencia renal moderada y probablemente es nulo en la insuficiencia renal grave.
• Pruebas de glucosa en orina: los pacientes dan positivo para glucosa en la orina mientras toman ertugliflozina.

Farmacocinética

• Absorción: el tiempo mediano hasta la concentración plasmática máxima es de aproximadamente 1 hora en ayunas, y la biodisponibilidad oral absoluta es de alrededor del 100 % (dosis de 15 mg). La Cmax y el AUC aumentan en proporción a la dosis. Una comida rica en grasas y calorías reduce la Cmax en un 29 % y retrasa el pico 1 hora sin modificar el AUC, por lo que el comprimido puede tomarse con o sin alimentos. El estado estacionario se alcanza tras 4 a 6 días de administración una vez al día, con una acumulación del 10–40 %. La ertugliflozina es un sustrato de la glucoproteína P y de la proteína de resistencia al cáncer de mama.
• Distribución: el volumen de distribución medio en estado estacionario es de aproximadamente 86 l tras una dosis intravenosa. Alrededor del 93,6 % se une a las proteínas plasmáticas, con independencia de la concentración y sin cambios significativos por la insuficiencia renal o hepática. La relación de concentración entre sangre y plasma es de 0,66.
• Metabolismo: la vía principal es la O-glucuronidación por UGT1A9 y UGT2B7 a dos glucurónidos que son farmacológicamente inactivos a concentraciones clínicamente relevantes. Una parte menor (alrededor del 12 % según DrugBank) es oxidada por enzimas CYP.
• Eliminación: la semivida de eliminación media es de aproximadamente 16,6 horas en pacientes con diabetes de tipo 2 y función renal normal (estimación poblacional). Tras una dosis radiomarcada, alrededor del 50 % de la radiactividad se recuperó en la orina y alrededor del 41 % en las heces; solo el 1,5 % de la dosis se excretó sin cambios en la orina.
• Poblaciones especiales: las recomendaciones de dosis para la insuficiencia renal y hepática y para los pacientes de edad avanzada figuran en Administración y posología; consulte la ficha técnica para los datos farmacocinéticos en estos grupos.

La ertugliflozina está indicada para el tratamiento de adultos con diabetes mellitus de tipo 2 insuficientemente controlada, como complemento a la dieta y el ejercicio:

• En monoterapia cuando se considera que la metformina no es adecuada por intolerancia o contraindicaciones.
• En adición a otros medicamentos para el tratamiento de la diabetes.

La ertugliflozina también es un componente de dos combinaciones a dosis fijas, con metformina (Segluromet) y con sitagliptina (Steglujan), que se tratan en sus propias páginas de producto.

• Hipersensibilidad a la ertugliflozina o a alguno de los excipientes (enumerados en Composición).

La seguridad de la ertugliflozina se evaluó en 7 estudios controlados con placebo o con comparador activo, con 3.409 pacientes tratados con 5 mg o 15 mg, y en el estudio de resultados cardiovasculares VERTIS CV (5.493 pacientes tratados, exposición media de 2,9 años). Los efectos adversos notificados con más frecuencia fueron las infecciones del tracto urinario y las infecciones micóticas vulvovaginales y otras infecciones micóticas genitales femeninas. La cetoacidosis diabética grave se produjo raramente.

Muy frecuentes (≥1/10): infecciones del tracto urinario; infección micótica vulvovaginal y otras infecciones micóticas genitales femeninas.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): balanitis por Candida y otras infecciones micóticas genitales masculinas; hipoglucemia; depleción de volumen; aumento de la micción (micción frecuente o urgente, poliuria, aumento de la diuresis, nicturia); prurito vulvovaginal; sed (incluida la polidipsia); alteración de los lípidos séricos; aumento de la hemoglobina; aumento del nitrógeno ureico en sangre.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): disuria; aumento de la creatinina en sangre o disminución de la tasa de filtración glomerular.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): cetoacidosis diabética.

Frecuencia no conocida: fascitis necrosante del perineo (gangrena de Fournier) y erupción cutánea, ambas identificadas tras la comercialización.

Detalles de la ficha técnica:

• Infecciones micóticas genitales: en los ensayos agrupados controlados con placebo se produjeron en el 9,1 % (5 mg) y el 12 % (15 mg) de las mujeres frente al 3 % con placebo, y en el 3,7 % y el 4,2 % de los hombres frente al 0,4 %, con más frecuencia en hombres no circuncidados.
• Infecciones del tracto urinario: en VERTIS CV, el 12,2 % (5 mg), el 12 % (15 mg) y el 10,2 % (placebo) de los pacientes; las infecciones graves fueron del 0,9 %, el 0,4 % y el 0,8 %.
• Hipoglucemia: se produjo hipoglucemia documentada en el 5 % (5 mg) y el 4,5 % (15 mg) frente al 2,9 % con placebo en el conjunto controlado con placebo. Es relevante sobre todo cuando se añade ertugliflozina a insulina o a una sulfonilurea.
• Depleción de volumen: inferior al 2 % y sin diferencias notables respecto al placebo en el conjunto controlado con placebo, pero más frecuente en pacientes con un FGe inferior a 60 ml/min/1,73 m², en pacientes de 65 años o más y en pacientes que toman diuréticos.
• Cetoacidosis diabética: identificada en el 0,3 % de los pacientes tratados con ertugliflozina frente al 0,1 % con placebo en VERTIS CV.
• Función renal: la creatinina sérica aumenta y el FGe disminuye al inicio del tratamiento, normalmente de forma transitoria; los cambios son mayores en la insuficiencia renal moderada y revierten al suspender el tratamiento.

Las reacciones graves que se deben vigilar son la cetoacidosis diabética (que puede aparecer con la glucosa en sangre solo moderadamente elevada), la fascitis necrosante del perineo, la depleción de volumen con presión arterial baja y las infecciones del tracto urinario, durante las cuales puede ser necesario interrumpir el tratamiento si se desarrolla pielonefritis o urosepsis (véase Precauciones especiales).

• Diuréticos: la ertugliflozina puede sumarse a su efecto diurético y aumentar el riesgo de deshidratación e hipotensión.
• Insulina y secretagogos de insulina: la insulina y los secretagogos, como las sulfonilureas, causan hipoglucemia, y la ertugliflozina puede aumentar ese riesgo. Puede ser necesaria una dosis menor de la insulina o del secretagogo.
• Rifampicina y otros inductores enzimáticos: dosis múltiples de rifampicina (un inductor de las enzimas UGT y CYP) redujeron el AUC de la ertugliflozina en un 39 % y la Cmax en un 15 %. Esto no se considera clínicamente relevante y no se recomienda ajustar la dosis. No se espera un efecto clínicamente relevante de otros inductores (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital).
• Inhibidores de UGT: no estudiados clínicamente; un posible aumento de la exposición a la ertugliflozina no se considera clínicamente relevante.
• Otros medicamentos hipoglucemiantes y simvastatina: los estudios de dosis única en voluntarios sanos indican que la sitagliptina, la metformina, la glimepirida y la simvastatina no modifican la farmacocinética de la ertugliflozina, y que la ertugliflozina no tiene un efecto clínicamente relevante sobre la sitagliptina, la metformina o la glimepirida. La ertugliflozina aumentó el AUC de la simvastatina en un 24 % y el AUC del ácido de simvastatina en un 30 %, lo que no se considera clínicamente significativo.
• Alcohol: el consumo excesivo o crónico de alcohol puede aumentar el riesgo de cetoacidosis.
• Alimentos: el comprimido puede tomarse con o sin alimentos.

Antes de iniciar el tratamiento, el prescriptor evalúa la función renal y el estado de volumen y corrige cualquier depleción de volumen. El comprimido se toma por vía oral una vez al día por la mañana, con o sin alimentos. Si hay dificultad para tragar, el comprimido puede partirse o triturarse porque es una forma de liberación inmediata.

Dosis recomendada

• Dosis inicial: 5 mg una vez al día.
• Aumento: en pacientes que toleran 5 mg, la dosis puede aumentarse a 15 mg una vez al día si se necesita un control glucémico adicional.
• Con insulina o un secretagogo de insulina: puede ser necesaria una dosis menor de la insulina o del secretagogo para reducir el riesgo de hipoglucemia.

Insuficiencia renal

• La función renal se evalúa antes de iniciar el tratamiento y periódicamente después.
• No debe iniciarse el tratamiento si el FGe es inferior a 45 ml/min/1,73 m² o el aclaramiento de creatinina es inferior a 45 ml/min.
• Con un FGe de 45 a menos de 60 ml/min/1,73 m², se inicia con 5 mg y se aumenta a 15 mg según sea necesario para el control glucémico.
• El efecto reductor de la glucosa disminuye en la insuficiencia renal moderada y probablemente es nulo en la insuficiencia grave, por lo que deben considerarse otros medicamentos hipoglucemiantes si se necesita más control.
• Debe suspenderse el tratamiento cuando el FGe sea persistentemente inferior a 30 ml/min/1,73 m² o el aclaramiento de creatinina sea persistentemente inferior a 30 ml/min.
• No debe utilizarse en insuficiencia renal grave, enfermedad renal terminal o diálisis, ya que no hay datos clínicos que respalden la eficacia.

Otras poblaciones especiales

• Insuficiencia hepática: sin ajuste de dosis en la insuficiencia leve o moderada. No estudiada y no recomendada en la insuficiencia grave.
• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste de dosis por la edad; deben tenerse en cuenta la función renal y el riesgo de depleción de volumen.
• Niños y adolescentes: no se han establecido la seguridad y la eficacia en menores de 18 años; no se dispone de datos.

Dosis olvidada

Se toma en cuanto se recuerde. No deben tomarse nunca dos dosis el mismo día.

Diabetes de tipo 1 y cetoacidosis diabética

La ertugliflozina no debe utilizarse en la diabetes de tipo 1, en la que puede aumentar el riesgo de cetoacidosis diabética (CAD).

• Se han notificado casos raros de CAD, incluidos casos potencialmente mortales y mortales, con inhibidores de SGLT2. Algunos se presentaron de forma atípica, con la glucosa en sangre solo moderadamente elevada (por debajo de 14 mmol/l, 250 mg/dl).
• Debe considerarse la CAD ante síntomas inespecíficos como náuseas, vómitos, pérdida de apetito, dolor abdominal, sed excesiva, dificultad para respirar, confusión o cansancio o somnolencia inusuales, y debe evaluarse de inmediato la presencia de cetoacidosis sea cual sea la glucosa en sangre. Si se sospecha o se diagnostica una CAD, debe suspenderse la ertugliflozina de inmediato.
• Debe interrumpirse el tratamiento en pacientes hospitalizados por una cirugía mayor o una enfermedad grave aguda y vigilarse las cetonas (se prefieren las cetonas en sangre). Se reinicia cuando los valores de cetonas son normales y el paciente se ha estabilizado.
• Entre los pacientes de mayor riesgo se incluyen aquellos con baja reserva de células beta (péptido C bajo, diabetes autoinmune latente del adulto o antecedentes de pancreatitis), ingesta restringida de alimentos o deshidratación grave, dosis reducidas de insulina o mayores necesidades de insulina por enfermedad aguda, cirugía o abuso de alcohol. Los inhibidores de SGLT2 deben utilizarse con precaución en ellos.
• No se recomienda reiniciar un inhibidor de SGLT2 tras una CAD con un inhibidor de SGLT2, a menos que se haya identificado y resuelto otro factor desencadenante claro.

Depleción de volumen y presión arterial baja

La ertugliflozina causa una diuresis osmótica, por lo que puede aparecer hipotensión sintomática tras el inicio, en particular en pacientes con un FGe inferior a 60 ml/min/1,73 m², pacientes de 65 años o más, pacientes que toman diuréticos y pacientes en tratamiento antihipertensivo con antecedentes de hipotensión. Debe evaluarse y corregirse el estado de volumen antes de iniciar el tratamiento y vigilarse después. En enfermedades que causan pérdida de líquidos (por ejemplo, enfermedad gastrointestinal), deben vigilarse el estado de volumen y los electrolitos y considerarse una interrupción temporal hasta que se corrija la pérdida de líquidos.

Función renal

Debe vigilarse la función renal antes de iniciar el tratamiento y periódicamente después, y con más frecuencia si el FGe es inferior a 60 ml/min/1,73 m² o el aclaramiento de creatinina es inferior a 60 ml/min. La ertugliflozina aumenta la creatinina sérica y reduce el FGe, más en la insuficiencia renal moderada.

Infecciones genitales y del tracto urinario

• Infecciones micóticas genitales: los pacientes con antecedentes de estas infecciones y los hombres no circuncidados tuvieron más probabilidades de desarrollarlas. Deben vigilarse y tratarse adecuadamente.
• Infecciones del tracto urinario: la excreción urinaria de glucosa puede aumentar el riesgo. Debe considerarse una interrupción temporal de la ertugliflozina mientras se trata una pielonefritis o una urosepsis.

Fascitis necrosante del perineo (gangrena de Fournier)

Se han notificado tras la comercialización casos raros pero graves y potencialmente mortales en mujeres y hombres que tomaban inhibidores de SGLT2; se necesitan cirugía urgente y antibióticos. Los pacientes deben buscar atención médica ante dolor, sensibilidad, enrojecimiento o hinchazón en la zona genital o perineal junto con fiebre o malestar general. Puede preceder una infección urogenital o un absceso perineal. Si se sospecha gangrena de Fournier, debe suspenderse la ertugliflozina e iniciarse un tratamiento inmediato, que incluye antibióticos y desbridamiento quirúrgico.

Amputaciones de miembros inferiores

En VERTIS CV, se produjeron amputaciones no traumáticas de miembros inferiores, principalmente del dedo del pie, en el 2 % (5 mg), el 2,1 % (15 mg) y el 1,6 % (placebo) de los pacientes. Se han observado más casos en estudios a largo plazo con inhibidores de SGLT2, y se desconoce si se trata de un efecto de clase. Debe aconsejarse a los pacientes con diabetes sobre el cuidado preventivo rutinario de los pies.

Pacientes de edad avanzada

Los pacientes de 65 años o más tienen mayor riesgo de depleción de volumen e insuficiencia renal y presentaron más reacciones de depleción de volumen. En VERTIS CV, la seguridad y la eficacia fueron similares en los pacientes de 65 años o más y en los más jóvenes.

Insuficiencia cardíaca, análisis de orina y monitorización analítica

• No hay experiencia en estudios clínicos con ertugliflozina en la insuficiencia cardíaca de clase IV de la New York Heart Association.
• Las pruebas de glucosa en orina son positivas durante el tratamiento, por lo que deben utilizarse otros métodos para vigilar el control glucémico.
• El análisis de 1,5-anhidroglucitol no es fiable para evaluar el control glucémico en pacientes que toman inhibidores de SGLT2 y no se recomienda.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: los datos son limitados. Los estudios en animales muestran que la ertugliflozina puede afectar al desarrollo y la maduración renales, por lo que no debe utilizarse durante el embarazo.
• Lactancia: no se sabe nada sobre su excreción en la leche materna. La ertugliflozina está presente en la leche de rata y afectó a las crías. La maduración renal humana se produce en el útero y durante los primeros 2 años de vida, por lo que no se puede excluir un riesgo para los recién nacidos y los lactantes. No debe utilizarse durante la lactancia.
• Fertilidad: no se ha estudiado el efecto sobre la fertilidad humana. No se observaron efectos sobre la fertilidad en animales.

Lactosa y sodio

Los comprimidos contienen lactosa monohidrato (28 mg en el comprimido de 5 mg, 85 mg en el de 15 mg). Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, déficit total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomarlos. Cada comprimido contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, es decir, está esencialmente exento de sodio.

Efectos sobre la capacidad para conducir

La ertugliflozina tiene una influencia nula o insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Debe advertirse a los pacientes del riesgo de hipoglucemia cuando se combina con insulina o con un secretagogo de insulina, y de efectos de la depleción de volumen como el mareo al ponerse de pie.

Steglatro no requiere condiciones especiales de conservación. Los comprimidos se suministran en blísteres de aluminio/PVC/PA/aluminio (envases de 14, 28, 30, 84, 90 o 98 comprimidos, o 30 x 1 en blísteres unidosis perforados; es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envase). Manténgase fuera de la vista y del alcance de los niños.

2 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx): un medicamento sujeto a prescripción médica. La ertugliflozina es un comprimido que se toma en el domicilio, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta.