Ertugliflozin

Ertugliflozin è un inibitore potente, selettivo e reversibile del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2), il principale trasportatore che riporta il glucosio dal liquido filtrato nel rene alla circolazione. Bloccandolo, il rene elimina più glucosio con le urine, il che abbassa la glicemia nel diabete di tipo 2.

Meccanismo d’azione

• Inibizione dell’SGLT2: l’SGLT2 nel tubulo prossimale del nefrone riassorbe la maggior parte del glucosio filtrato (80–90% secondo DrugBank). Ertugliflozin lo blocca, il che abbassa la soglia renale per il glucosio e aumenta l’escrezione urinaria di glucosio.
• Effetto dose-dipendente: l’escrezione urinaria di glucosio e il volume delle urine aumentano con la dose. Nei pazienti con diabete di tipo 2, 5 mg e 15 mg producono l’87% e il 96% della massima inibizione dell’escrezione urinaria di glucosio.
• Diuresi osmotica: il glucosio nelle urine trascina con sé acqua, il che può ridurre il volume intravascolare e causare un piccolo aumento precoce della creatinina sierica con una diminuzione dell’eGFR.
• Dipendenza dalla funzionalità renale: l’effetto ipoglicemizzante è ridotto nella compromissione renale moderata e probabilmente assente nella compromissione renale grave.
• Test del glucosio nelle urine: i pazienti risultano positivi al glucosio nelle urine durante l’assunzione di ertugliflozin.

Farmacocinetica

• Assorbimento: il tempo mediano al picco di concentrazione plasmatica è di circa 1 ora a digiuno e la biodisponibilità orale assoluta è di circa il 100% (dose da 15 mg). La Cmax e l’AUC aumentano in proporzione alla dose. Un pasto ad alto contenuto di grassi e calorie riduce la Cmax del 29% e ritarda il picco di 1 ora senza modificare l’AUC, per cui la compressa può essere assunta con o senza cibo. Lo stato stazionario viene raggiunto dopo 4–6 giorni di somministrazione una volta al giorno, con un accumulo del 10–40%. Ertugliflozin è un substrato della glicoproteina P e della proteina di resistenza del carcinoma mammario.
• Distribuzione: il volume di distribuzione medio allo stato stazionario è di circa 86 l dopo una dose endovenosa. Circa il 93,6% è legato alle proteine plasmatiche, indipendentemente dalla concentrazione e senza variazioni significative in presenza di compromissione renale o epatica. Il rapporto di concentrazione sangue/plasma è 0,66.
• Metabolismo: la via principale è la O-glucuronidazione da parte di UGT1A9 e UGT2B7 con formazione di due glucuronidi che sono farmacologicamente inattivi a concentrazioni clinicamente rilevanti. Una quota minore (circa il 12% secondo DrugBank) viene ossidata dagli enzimi CYP.
• Eliminazione: l’emivita di eliminazione media è di circa 16,6 ore nei pazienti con diabete di tipo 2 e funzionalità renale normale (stima di popolazione). Dopo una dose radiomarcata, circa il 50% della radioattività è stato recuperato nelle urine e circa il 41% nelle feci; solo l’1,5% della dose è stato escreto immodificato nelle urine.
• Popolazioni speciali: le raccomandazioni posologiche per la compromissione renale ed epatica e per i pazienti anziani sono riportate in Somministrazione e posologia; per i dati farmacocinetici in questi gruppi si veda l’RCP.

Ertugliflozin è indicato per il trattamento di adulti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato, come terapia aggiuntiva a dieta ed esercizio fisico:

• In monoterapia quando la metformina è considerata inappropriata a causa di intolleranza o controindicazioni.
• In aggiunta ad altri medicinali per il trattamento del diabete.

Ertugliflozin è anche un componente di due associazioni a dose fissa, con metformina (Segluromet) e con sitagliptin (Steglujan), che sono trattate nelle rispettive pagine di prodotto.

• Ipersensibilità a ertugliflozin o a uno qualsiasi degli eccipienti (elencati in Composizione).

La sicurezza di ertugliflozin è stata valutata in 7 studi controllati con placebo o con comparatore attivo con 3.409 pazienti trattati con 5 mg o 15 mg, e nello studio sugli esiti cardiovascolari VERTIS CV (5.493 pazienti trattati, esposizione media 2,9 anni). Gli effetti indesiderati segnalati più comunemente sono stati le infezioni delle vie urinarie e le infezioni micotiche vulvovaginali e altre infezioni micotiche genitali femminili. La chetoacidosi diabetica grave si è verificata raramente.

Molto comuni (≥1/10): infezioni delle vie urinarie; infezione micotica vulvovaginale e altre infezioni micotiche genitali femminili.

Comuni (≥1/100, <1/10): balanite da Candida e altre infezioni micotiche genitali maschili; ipoglicemia; deplezione di volume; aumento della minzione (minzione frequente o urgente, poliuria, aumento della diuresi, nicturia); prurito vulvovaginale; sete (inclusa polidipsia); alterazione dei lipidi sierici; aumento dell’emoglobina; aumento dell’azoto ureico ematico.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): disuria; aumento della creatinina ematica o riduzione della velocità di filtrazione glomerulare.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): chetoacidosi diabetica.

Non nota: fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier) ed eruzione cutanea, entrambe identificate dopo la commercializzazione.

Dettagli dell’RCP:

• Infezioni micotiche genitali: negli studi aggregati controllati con placebo si sono verificate nel 9,1% (5 mg) e nel 12% (15 mg) delle donne rispetto al 3% con placebo, e nel 3,7% e nel 4,2% degli uomini rispetto allo 0,4%, più spesso negli uomini non circoncisi.
• Infezioni delle vie urinarie: in VERTIS CV, il 12,2% (5 mg), il 12% (15 mg) e il 10,2% (placebo) dei pazienti; le infezioni gravi sono state lo 0,9%, lo 0,4% e lo 0,8%.
• Ipoglicemia: l’ipoglicemia documentata si è verificata nel 5% (5 mg) e nel 4,5% (15 mg) rispetto al 2,9% con placebo nel gruppo aggregato controllato con placebo. È rilevante soprattutto quando ertugliflozin viene aggiunto a insulina o a una sulfonilurea.
• Deplezione di volume: inferiore al 2% e senza differenze di rilievo rispetto al placebo nel gruppo aggregato controllato con placebo, ma più frequente nei pazienti con eGFR inferiore a 60 ml/min/1,73 m², nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni e nei pazienti che assumono diuretici.
• Chetoacidosi diabetica: identificata nello 0,3% dei pazienti trattati con ertugliflozin rispetto allo 0,1% con placebo in VERTIS CV.
• Funzionalità renale: la creatinina sierica aumenta e l’eGFR diminuisce all’inizio del trattamento, di solito in modo transitorio; le variazioni sono maggiori nella compromissione renale moderata e si invertono dopo la sospensione del trattamento.

Le reazioni gravi da tenere sotto controllo sono la chetoacidosi diabetica (che può verificarsi con una glicemia solo moderatamente elevata), la fascite necrotizzante del perineo, la deplezione di volume con pressione arteriosa bassa e le infezioni delle vie urinarie, durante le quali può essere necessario interrompere il trattamento se si sviluppa pielonefrite o urosepsi (vedere Avvertenze speciali).

• Diuretici: ertugliflozin può sommarsi al loro effetto diuretico e aumentare il rischio di disidratazione e ipotensione.
• Insulina e secretagoghi dell’insulina: l’insulina e i secretagoghi come le sulfoniluree causano ipoglicemia, ed ertugliflozin può aumentare tale rischio. Può essere necessaria una dose inferiore di insulina o del secretagogo.
• Rifampicina e altri induttori enzimatici: dosi multiple di rifampicina (un induttore degli enzimi UGT e CYP) hanno ridotto l’AUC di ertugliflozin del 39% e la Cmax del 15%. Ciò non è considerato clinicamente rilevante e non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. Non è previsto un effetto clinicamente rilevante di altri induttori (carbamazepina, fenitoina, fenobarbital).
• Inibitori dell’UGT: non studiati clinicamente; un possibile aumento dell’esposizione a ertugliflozin non è considerato clinicamente rilevante.
• Altri medicinali ipoglicemizzanti e simvastatina: studi a dose singola in volontari sani suggeriscono che sitagliptin, metformina, glimepiride e simvastatina non modificano la farmacocinetica di ertugliflozin, e che ertugliflozin non ha un effetto clinicamente rilevante su sitagliptin, metformina o glimepiride. Ertugliflozin ha aumentato l’AUC di simvastatina del 24% e l’AUC dell’acido di simvastatina del 30%, il che non è considerato clinicamente significativo.
• Alcol: l’uso eccessivo o cronico di alcol può aumentare il rischio di chetoacidosi.
• Cibo: la compressa può essere assunta con o senza cibo.

Prima di iniziare, il medico prescrittore valuta la funzionalità renale e lo stato del volume e corregge qualsiasi deplezione di volume. La compressa si assume per via orale una volta al giorno al mattino, con o senza cibo. In caso di difficoltà a deglutire, la compressa può essere spezzata o frantumata perché è una forma a rilascio immediato.

Dose raccomandata

• Dose iniziale: 5 mg una volta al giorno.
• Aumento: nei pazienti che tollerano 5 mg, la dose può essere aumentata a 15 mg una volta al giorno se è necessario un ulteriore controllo glicemico.
• Con insulina o un secretagogo dell’insulina: può essere necessaria una dose inferiore di insulina o del secretagogo per ridurre il rischio di ipoglicemia.

Compromissione renale

• La funzionalità renale viene valutata prima di iniziare e successivamente a intervalli regolari.
• Il trattamento non deve essere iniziato se l’eGFR è inferiore a 45 ml/min/1,73 m² o la clearance della creatinina è inferiore a 45 ml/min.
• Con un eGFR da 45 a meno di 60 ml/min/1,73 m², iniziare con 5 mg e aumentare a 15 mg secondo necessità per il controllo glicemico.
• L’effetto ipoglicemizzante è ridotto nella compromissione renale moderata e probabilmente assente in quella grave, per cui devono essere presi in considerazione altri medicinali ipoglicemizzanti se è necessario un maggiore controllo.
• Interrompere il trattamento quando l’eGFR è persistentemente inferiore a 30 ml/min/1,73 m² o la clearance della creatinina è persistentemente inferiore a 30 ml/min.
• Non usare in caso di compromissione renale grave, malattia renale allo stadio terminale o dialisi, poiché non vi sono dati clinici a supporto dell’efficacia.

Altre popolazioni speciali

• Compromissione epatica: nessun aggiustamento della dose nella compromissione lieve o moderata. Non studiato e non raccomandato nella compromissione grave.
• Anziani: nessun aggiustamento della dose in base all’età; si devono considerare la funzionalità renale e il rischio di deplezione di volume.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite; non sono disponibili dati.

Dose dimenticata

Assumerla appena ci si ricorda. Non assumere mai due dosi nello stesso giorno.

Diabete di tipo 1 e chetoacidosi diabetica

Ertugliflozin non deve essere usato nel diabete di tipo 1, dove può aumentare il rischio di chetoacidosi diabetica (DKA).

• Con gli inibitori dell’SGLT2 sono stati segnalati rari casi di DKA, inclusi casi pericolosi per la vita e fatali. Alcuni si sono presentati in modo atipico, con una glicemia solo moderatamente elevata (inferiore a 14 mmol/l, 250 mg/dl).
• Considerare la DKA in presenza di sintomi aspecifici come nausea, vomito, perdita di appetito, dolore addominale, sete eccessiva, difficoltà respiratoria, confusione o stanchezza o sonnolenza insolite, e valutare subito la presenza di chetoacidosi indipendentemente dalla glicemia. Se si sospetta o si diagnostica una DKA, interrompere immediatamente ertugliflozin.
• Interrompere il trattamento nei pazienti ricoverati per un intervento chirurgico maggiore o una malattia grave acuta e monitorare i chetoni (sono preferibili i chetoni ematici). Riprendere quando i valori dei chetoni sono normali e il paziente si è stabilizzato.
• I pazienti a rischio più elevato includono quelli con bassa riserva di cellule beta (peptide C basso, diabete autoimmune latente dell’adulto o anamnesi di pancreatite), assunzione di cibo limitata o grave disidratazione, dosi di insulina ridotte o aumentato fabbisogno di insulina dovuto a malattia acuta, intervento chirurgico o abuso di alcol. Gli inibitori dell’SGLT2 devono essere usati con cautela in questi pazienti.
• Non è raccomandato riprendere un inibitore dell’SGLT2 dopo una DKA insorta durante trattamento con un inibitore dell’SGLT2, a meno che non sia stato identificato e risolto un altro chiaro fattore precipitante.

Deplezione di volume e pressione arteriosa bassa

Ertugliflozin causa una diuresi osmotica, per cui dopo l’inizio può verificarsi ipotensione sintomatica, in particolare nei pazienti con eGFR inferiore a 60 ml/min/1,73 m², nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, nei pazienti in terapia con diuretici e nei pazienti in terapia antipertensiva con anamnesi di ipotensione. Valutare e correggere lo stato del volume prima di iniziare e monitorarlo successivamente. In caso di malattia che causa perdita di liquidi (ad esempio malattia gastrointestinale), monitorare lo stato del volume e gli elettroliti e considerare un’interruzione temporanea fino alla correzione della perdita di liquidi.

Funzionalità renale

Monitorare la funzionalità renale prima di iniziare e successivamente a intervalli regolari, e più spesso se l’eGFR è inferiore a 60 ml/min/1,73 m² o la clearance della creatinina è inferiore a 60 ml/min. Ertugliflozin aumenta la creatinina sierica e riduce l’eGFR, di più nella compromissione renale moderata.

Infezioni genitali e delle vie urinarie

• Infezioni micotiche genitali: i pazienti con anamnesi di tali infezioni e gli uomini non circoncisi avevano una maggiore probabilità di svilupparle. Monitorare e trattare in modo appropriato.
• Infezioni delle vie urinarie: l’escrezione urinaria di glucosio può aumentare il rischio. Considerare un’interruzione temporanea di ertugliflozin mentre si tratta una pielonefrite o un’urosepsi.

Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier)

Dopo la commercializzazione sono stati segnalati casi rari ma gravi e potenzialmente pericolosi per la vita in donne e uomini che assumevano inibitori dell’SGLT2; sono necessari un intervento chirurgico urgente e antibiotici. I pazienti devono rivolgersi a un medico in caso di dolore, dolorabilità, arrossamento o gonfiore nella zona genitale o perineale insieme a febbre o malessere. Può comparire prima un’infezione urogenitale o un ascesso perineale. Se si sospetta una gangrena di Fournier, interrompere ertugliflozin e iniziare tempestivamente il trattamento, compresi antibiotici e debridement chirurgico.

Amputazioni degli arti inferiori

In VERTIS CV, amputazioni non traumatiche degli arti inferiori, principalmente del dito del piede, si sono verificate nel 2% (5 mg), nel 2,1% (15 mg) e nell’1,6% (placebo) dei pazienti. Sono stati osservati più casi in studi a lungo termine con inibitori dell’SGLT2 e non è noto se si tratti di un effetto di classe. I pazienti con diabete devono essere informati sulla cura preventiva di routine dei piedi.

Pazienti anziani

I pazienti di età pari o superiore a 65 anni hanno un rischio maggiore di deplezione di volume e compromissione renale e hanno avuto più reazioni di deplezione di volume. In VERTIS CV sicurezza ed efficacia sono risultate simili nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni e in quelli più giovani.

Insufficienza cardiaca, esami delle urine e monitoraggio di laboratorio

• Non esiste esperienza di studi clinici con ertugliflozin nell’insufficienza cardiaca di classe IV secondo la New York Heart Association.
• I test del glucosio nelle urine sono positivi durante il trattamento, per cui per monitorare il controllo glicemico si devono usare altri metodi.
• Il dosaggio dell’1,5-anidroglucitolo non è affidabile per valutare il controllo glicemico nei pazienti che assumono inibitori dell’SGLT2 e non è raccomandato.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: i dati sono limitati. Gli studi sugli animali mostrano che ertugliflozin può influire sullo sviluppo e sulla maturazione renali, per cui non deve essere usato durante la gravidanza.
• Allattamento: non si sa nulla sull’escrezione nel latte umano. Ertugliflozin è presente nel latte di ratto e ha influito sulla prole. La maturazione renale umana avviene in utero e durante i primi 2 anni di vita, per cui non si può escludere un rischio per i neonati e i lattanti. Non deve essere usato durante l’allattamento.
• Fertilità: l’effetto sulla fertilità umana non è stato studiato. Negli animali non sono stati osservati effetti sulla fertilità.

Lattosio e sodio

Le compresse contengono lattosio monoidrato (28 mg nella compressa da 5 mg, 85 mg nella compressa da 15 mg). I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumerle. Ogni compressa contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, ovvero è essenzialmente priva di sodio.

Effetti sulla capacità di guidare

Ertugliflozin non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti del rischio di ipoglicemia quando viene associato a insulina o a un secretagogo dell’insulina e degli effetti della deplezione di volume, come i capogiri quando ci si alza in piedi.

Steglatro non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Le compresse sono fornite in blister di alluminio/PVC/PA/alluminio (confezioni da 14, 28, 30, 84, 90 o 98 compresse, oppure 30 x 1 in blister monodose perforati; non tutte le confezioni possono essere commercializzate). Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

2 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx): un medicinale soggetto a prescrizione medica. Ertugliflozin è una compressa assunta a domicilio, per cui viene fornito al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione.