Ertugliflozine

L’ertugliflozine est un inhibiteur puissant, sélectif et réversible du cotransporteur sodium-glucose 2 (SGLT2), le principal transporteur qui ramène le glucose du liquide filtré dans le rein vers la circulation. Son blocage amène le rein à éliminer davantage de glucose dans les urines, ce qui abaisse la glycémie dans le diabète de type 2.

Mécanisme d’action

• Inhibition du SGLT2 : le SGLT2 du tubule proximal du néphron réabsorbe la majeure partie du glucose filtré (80–90 % selon DrugBank). L’ertugliflozine le bloque, ce qui abaisse le seuil rénal du glucose et augmente l’excrétion urinaire de glucose.
• Effet dose-dépendant : l’excrétion urinaire de glucose et le volume urinaire augmentent avec la dose. Chez les patients atteints de diabète de type 2, 5 mg et 15 mg produisent 87 % et 96 % de l’inhibition maximale de l’excrétion urinaire de glucose.
• Diurèse osmotique : le glucose présent dans les urines entraîne de l’eau avec lui, ce qui peut réduire le volume intravasculaire et provoquer une petite élévation précoce de la créatinine sérique avec une baisse du DFGe.
• Dépendance vis-à-vis de la fonction rénale : l’effet hypoglycémiant est réduit en cas d’insuffisance rénale modérée et probablement absent en cas d’insuffisance rénale sévère.
• Tests de glucose urinaire : les patients présentent un test positif pour le glucose dans les urines pendant le traitement par ertugliflozine.

Pharmacocinétique

• Absorption : le temps médian jusqu’à la concentration plasmatique maximale est d’environ 1 heure à jeun, et la biodisponibilité orale absolue est d’environ 100 % (dose de 15 mg). La Cmax et l’ASC augmentent proportionnellement à la dose. Un repas riche en graisses et en calories diminue la Cmax de 29 % et retarde le pic de 1 heure sans modifier l’ASC, de sorte que le comprimé peut être pris pendant ou en dehors des repas. L’état d’équilibre est atteint après 4 à 6 jours d’administration une fois par jour, avec une accumulation de 10–40 %. L’ertugliflozine est un substrat de la glycoprotéine P et de la protéine de résistance au cancer du sein.
• Distribution : le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre est d’environ 86 l après une dose intraveineuse. Environ 93,6 % sont liés aux protéines plasmatiques, indépendamment de la concentration et sans modification significative en cas d’insuffisance rénale ou hépatique. Le rapport des concentrations sang/plasma est de 0,66.
• Métabolisme : la voie principale est la O-glucuronoconjugaison par les UGT1A9 et UGT2B7 en deux glucuronides, pharmacologiquement inactifs aux concentrations cliniquement pertinentes. Une part plus faible (environ 12 % selon DrugBank) est oxydée par les enzymes CYP.
• Élimination : la demi-vie d’élimination moyenne est d’environ 16,6 heures chez les patients atteints de diabète de type 2 et ayant une fonction rénale normale (estimation de population). Après une dose radiomarquée, environ 50 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et environ 41 % dans les fèces ; seuls 1,5 % de la dose ont été excrétés sous forme inchangée dans les urines.
• Populations particulières : les recommandations posologiques en cas d’insuffisance rénale et hépatique et chez les patients âgés figurent sous Administration et posologie ; voir le RCP pour les données pharmacocinétiques dans ces groupes.

L’ertugliflozine est indiquée dans le traitement des adultes atteints d’un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé, en complément du régime alimentaire et de l’exercice physique :

• En monothérapie lorsque la metformine est considérée comme inappropriée en raison d’une intolérance ou de contre-indications.
• En association avec d’autres médicaments destinés au traitement du diabète.

L’ertugliflozine entre également dans la composition de deux associations à dose fixe, avec la metformine (Segluromet) et avec la sitagliptine (Steglujan), qui font l’objet de leurs propres pages produit.

• Hypersensibilité à l’ertugliflozine ou à l’un des excipients (listés sous Composition).

La sécurité de l’ertugliflozine a été évaluée dans 7 études contrôlées contre placebo ou contre comparateur actif, avec 3 409 patients traités par 5 mg ou 15 mg, et dans l’étude des résultats cardiovasculaires VERTIS CV (5 493 patients traités, exposition moyenne de 2,9 ans). Les effets indésirables les plus souvent rapportés étaient les infections des voies urinaires et les infections mycosiques vulvo-vaginales et autres infections mycosiques génitales féminines. Une acidocétose diabétique grave est survenue rarement.

Très fréquents (≥1/10) : infections des voies urinaires ; infection mycosique vulvo-vaginale et autres infections mycosiques génitales féminines.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : balanite à Candida et autres infections mycosiques génitales masculines ; hypoglycémie ; déplétion volémique ; augmentation de la miction (mictions fréquentes ou urgentes, polyurie, augmentation du débit urinaire, nycturie) ; prurit vulvo-vaginal ; soif (y compris polydipsie) ; modification des lipides sériques ; augmentation de l’hémoglobine ; augmentation de l’azote uréique sanguin.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : dysurie ; augmentation de la créatinine sanguine ou diminution du débit de filtration glomérulaire.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : acidocétose diabétique.

Fréquence indéterminée : fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier) et éruption cutanée, tous deux identifiés après la commercialisation.

Détails issus du RCP :

• Infections mycosiques génitales : dans les essais groupés contrôlés contre placebo, elles sont survenues chez 9,1 % (5 mg) et 12 % (15 mg) des femmes contre 3 % sous placebo, et chez 3,7 % et 4,2 % des hommes contre 0,4 %, plus souvent chez les hommes non circoncis.
• Infections des voies urinaires : dans VERTIS CV, 12,2 % (5 mg), 12 % (15 mg) et 10,2 % (placebo) des patients ; les infections graves ont représenté 0,9 %, 0,4 % et 0,8 %.
• Hypoglycémie : une hypoglycémie documentée est survenue chez 5 % (5 mg) et 4,5 % (15 mg) contre 2,9 % sous placebo dans le groupe poolé contrôlé contre placebo. Elle importe surtout lorsque l’ertugliflozine est ajoutée à l’insuline ou à un sulfamide hypoglycémiant.
• Déplétion volémique : inférieure à 2 % et sans différence notable par rapport au placebo dans le groupe poolé contrôlé contre placebo, mais plus fréquente chez les patients ayant un DFGe inférieur à 60 ml/min/1,73 m², chez les patients âgés de 65 ans ou plus et chez les patients prenant des diurétiques.
• Acidocétose diabétique : identifiée chez 0,3 % des patients traités par ertugliflozine contre 0,1 % sous placebo dans VERTIS CV.
• Fonction rénale : la créatinine sérique augmente et le DFGe diminue en début de traitement, généralement de façon transitoire ; les modifications sont plus importantes en cas d’insuffisance rénale modérée et régressent à l’arrêt du traitement.

Les réactions graves à surveiller sont l’acidocétose diabétique (qui peut survenir alors que la glycémie n’est que modérément élevée), la fasciite nécrosante du périnée, la déplétion volémique avec pression artérielle basse et les infections des voies urinaires, au cours desquelles le traitement peut devoir être interrompu en cas de pyélonéphrite ou d’urosepsis (voir Précautions particulières).

• Diurétiques : l’ertugliflozine peut s’ajouter à leur effet diurétique et augmenter le risque de déshydratation et d’hypotension.
• Insuline et sécrétagogues de l’insuline : l’insuline et les sécrétagogues tels que les sulfamides hypoglycémiants provoquent des hypoglycémies, et l’ertugliflozine peut augmenter ce risque. Une dose plus faible d’insuline ou de sécrétagogue peut être nécessaire.
• Rifampicine et autres inducteurs enzymatiques : des doses multiples de rifampicine (un inducteur des enzymes UGT et CYP) ont diminué l’ASC de l’ertugliflozine de 39 % et la Cmax de 15 %. Cela n’est pas considéré comme cliniquement pertinent et aucun ajustement posologique n’est recommandé. Un effet cliniquement pertinent d’autres inducteurs (carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital) n’est pas attendu.
• Inhibiteurs des UGT : non étudiés cliniquement ; une éventuelle augmentation de l’exposition à l’ertugliflozine n’est pas considérée comme cliniquement pertinente.
• Autres médicaments hypoglycémiants et simvastatine : des études à dose unique chez des volontaires sains suggèrent que la sitagliptine, la metformine, le glimépiride et la simvastatine ne modifient pas la pharmacocinétique de l’ertugliflozine, et que l’ertugliflozine n’a pas d’effet cliniquement pertinent sur la sitagliptine, la metformine ou le glimépiride. L’ertugliflozine a augmenté l’ASC de la simvastatine de 24 % et celle de l’acide de simvastatine de 30 %, ce qui n’est pas considéré comme cliniquement significatif.
• Alcool : une consommation excessive ou chronique d’alcool peut augmenter le risque d’acidocétose.
• Aliments : le comprimé peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Avant de commencer le traitement, le prescripteur évalue la fonction rénale et le statut volémique et corrige toute déplétion volémique. Le comprimé se prend par voie orale une fois par jour le matin, pendant ou en dehors des repas. En cas de difficulté à avaler, le comprimé peut être cassé ou écrasé, car il s’agit d’une forme à libération immédiate.

Dose recommandée

• Dose initiale : 5 mg une fois par jour.
• Augmentation : chez les patients qui tolèrent 5 mg, la dose peut être portée à 15 mg une fois par jour si un contrôle glycémique supplémentaire est nécessaire.
• Avec l’insuline ou un sécrétagogue de l’insuline : une dose plus faible d’insuline ou de sécrétagogue peut être nécessaire pour réduire le risque d’hypoglycémie.

Insuffisance rénale

• La fonction rénale est évaluée avant le début du traitement, puis périodiquement.
• Le traitement ne doit pas être débuté si le DFGe est inférieur à 45 ml/min/1,73 m² ou si la clairance de la créatinine est inférieure à 45 ml/min.
• Avec un DFGe de 45 à moins de 60 ml/min/1,73 m², commencer à 5 mg et passer à 15 mg selon les besoins du contrôle glycémique.
• L’effet hypoglycémiant est réduit en cas d’insuffisance rénale modérée et probablement absent en cas d’insuffisance sévère ; d’autres médicaments hypoglycémiants doivent donc être envisagés si un meilleur contrôle est nécessaire.
• Arrêter le traitement lorsque le DFGe est durablement inférieur à 30 ml/min/1,73 m² ou que la clairance de la créatinine est durablement inférieure à 30 ml/min.
• Ne pas utiliser en cas d’insuffisance rénale sévère, d’insuffisance rénale terminale ou de dialyse, car aucune donnée clinique n’en étaye l’efficacité.

Autres populations particulières

• Insuffisance hépatique : aucun ajustement posologique en cas d’insuffisance légère ou modérée. Non étudié et non recommandé en cas d’insuffisance sévère.
• Sujets âgés : aucun ajustement posologique en fonction de l’âge ; la fonction rénale et le risque de déplétion volémique doivent être pris en compte.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité chez les moins de 18 ans n’ont pas été établies ; aucune donnée n’est disponible.

Dose oubliée

La prendre dès qu’on s’en souvient. Ne jamais prendre deux doses le même jour.

Diabète de type 1 et acidocétose diabétique

L’ertugliflozine ne doit pas être utilisée dans le diabète de type 1, où elle peut augmenter le risque d’acidocétose diabétique (ACD).

• De rares cas d’ACD, y compris des cas engageant le pronostic vital et des cas mortels, ont été rapportés avec les inhibiteurs du SGLT2. Certains se sont présentés de façon atypique, avec une glycémie seulement modérément élevée (inférieure à 14 mmol/l, 250 mg/dl).
• Il faut envisager une ACD devant des symptômes non spécifiques tels que nausées, vomissements, perte d’appétit, douleurs abdominales, soif excessive, difficultés respiratoires, confusion ou fatigue ou somnolence inhabituelles, et rechercher immédiatement une acidocétose quelle que soit la glycémie. En cas de suspicion ou de diagnostic d’ACD, arrêter immédiatement l’ertugliflozine.
• Interrompre le traitement chez les patients hospitalisés pour une intervention chirurgicale majeure ou une maladie aiguë grave et surveiller les cétones (les cétones sanguines sont préférables). Reprendre lorsque les valeurs de cétones sont normales et que l’état du patient s’est stabilisé.
• Les patients à risque plus élevé comprennent ceux ayant une faible réserve de cellules bêta (peptide C bas, diabète auto-immun latent de l’adulte ou antécédents de pancréatite), une prise alimentaire restreinte ou une déshydratation sévère, des doses d’insuline réduites, ou des besoins accrus en insuline en raison d’une maladie aiguë, d’une intervention chirurgicale ou d’un abus d’alcool. Les inhibiteurs du SGLT2 doivent être utilisés avec prudence chez eux.
• La reprise d’un inhibiteur du SGLT2 après une ACD survenue sous inhibiteur du SGLT2 n’est pas recommandée, sauf si un autre facteur déclenchant évident a été identifié et résolu.

Déplétion volémique et pression artérielle basse

L’ertugliflozine provoque une diurèse osmotique, de sorte qu’une hypotension symptomatique peut survenir après le début du traitement, en particulier chez les patients ayant un DFGe inférieur à 60 ml/min/1,73 m², chez les patients âgés de 65 ans ou plus, chez les patients sous diurétiques et chez les patients sous traitement antihypertenseur ayant des antécédents d’hypotension. Évaluer et corriger le statut volémique avant le début du traitement et le surveiller ensuite. En cas de maladie entraînant une perte de liquides (par exemple une maladie gastro-intestinale), surveiller le statut volémique et les électrolytes et envisager une interruption temporaire jusqu’à correction de la perte de liquides.

Fonction rénale

Surveiller la fonction rénale avant le début du traitement, puis périodiquement, et plus souvent si le DFGe est inférieur à 60 ml/min/1,73 m² ou si la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min. L’ertugliflozine augmente la créatinine sérique et diminue le DFGe, davantage en cas d’insuffisance rénale modérée.

Infections génitales et des voies urinaires

• Infections mycosiques génitales : les patients ayant des antécédents de telles infections et les hommes non circoncis étaient plus susceptibles de les développer. Surveiller et traiter de manière appropriée.
• Infections des voies urinaires : l’excrétion urinaire de glucose peut augmenter le risque. Envisager une interruption temporaire de l’ertugliflozine pendant le traitement d’une pyélonéphrite ou d’un urosepsis.

Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier)

Des cas rares mais graves et potentiellement mortels ont été rapportés après la commercialisation chez des femmes et des hommes prenant des inhibiteurs du SGLT2 ; une intervention chirurgicale urgente et des antibiotiques sont nécessaires. Les patients doivent consulter un médecin en cas de douleur, de sensibilité, de rougeur ou de gonflement de la région génitale ou périnéale accompagnés de fièvre ou de malaise. Une infection urogénitale ou un abcès périnéal peut précéder. En cas de suspicion de gangrène de Fournier, arrêter l’ertugliflozine et instaurer rapidement un traitement, comprenant des antibiotiques et un débridement chirurgical.

Amputations des membres inférieurs

Dans VERTIS CV, des amputations non traumatiques des membres inférieurs, principalement d’un orteil, sont survenues chez 2 % (5 mg), 2,1 % (15 mg) et 1,6 % (placebo) des patients. Davantage de cas ont été observés dans des études à long terme avec des inhibiteurs du SGLT2, et on ignore s’il s’agit d’un effet de classe. Il convient de conseiller aux patients diabétiques des soins préventifs de routine des pieds.

Patients âgés

Les patients âgés de 65 ans ou plus présentent un risque plus élevé de déplétion volémique et d’insuffisance rénale et ont eu davantage de réactions de déplétion volémique. Dans VERTIS CV, la sécurité et l’efficacité étaient similaires chez les patients âgés de 65 ans ou plus et chez les plus jeunes.

Insuffisance cardiaque, tests urinaires et surveillance biologique

• Il n’existe pas d’expérience d’études cliniques avec l’ertugliflozine dans l’insuffisance cardiaque de classe IV de la New York Heart Association.
• Les tests de glucose urinaire sont positifs pendant le traitement ; d’autres méthodes doivent donc être utilisées pour surveiller le contrôle glycémique.
• Le dosage du 1,5-anhydroglucitol n’est pas fiable pour évaluer le contrôle glycémique chez les patients prenant des inhibiteurs du SGLT2 et n’est pas recommandé.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : les données sont limitées. Les études menées chez l’animal montrent que l’ertugliflozine peut affecter le développement et la maturation des reins ; elle ne doit donc pas être utilisée pendant la grossesse.
• Allaitement : on ne sait rien de son excrétion dans le lait maternel. L’ertugliflozine est présente dans le lait de rate et a affecté la progéniture. La maturation rénale humaine a lieu in utero et au cours des 2 premières années de vie ; un risque pour les nouveau-nés et les nourrissons ne peut donc pas être exclu. Elle ne doit pas être utilisée pendant l’allaitement.
• Fertilité : l’effet sur la fertilité humaine n’a pas été étudié. Aucun effet sur la fertilité n’a été observé chez l’animal.

Lactose et sodium

Les comprimés contiennent du lactose monohydraté (28 mg dans le comprimé à 5 mg, 85 mg dans le comprimé à 15 mg). Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas les prendre. Chaque comprimé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

Effets sur l’aptitude à conduire

L’ertugliflozine n’a pas d’influence, ou une influence négligeable, sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être avertis du risque d’hypoglycémie lorsqu’elle est associée à l’insuline ou à un sécrétagogue de l’insuline, et des effets de la déplétion volémique tels que les étourdissements en position debout.

Steglatro ne nécessite aucune condition particulière de conservation. Les comprimés sont fournis en plaquettes en aluminium/PVC/PA/aluminium (boîtes de 14, 28, 30, 84, 90 ou 98 comprimés, ou 30 x 1 en plaquettes unitaires perforées ; toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées). Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

2 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur prescription médicale uniquement (Rx) : un médicament soumis à prescription médicale. L’ertugliflozine est un comprimé pris à domicile ; elle est donc fournie au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance.