Ertugliflozin

Ertugliflozin ist ein potenter, selektiver und reversibler Inhibitor des Natrium-Glukose-Cotransporters 2 (SGLT2), des wichtigsten Transporters, der Glukose aus der filtrierten Flüssigkeit in der Niere in den Kreislauf zurückführt. Seine Blockade bewirkt, dass die Niere mehr Glukose mit dem Urin ausscheidet, wodurch bei Typ-2-Diabetes der Blutzucker sinkt.

Wirkmechanismus

• SGLT2-Hemmung: SGLT2 im proximalen Tubulus des Nephrons resorbiert den größten Teil der filtrierten Glukose (80–90 % laut DrugBank). Ertugliflozin blockiert ihn, wodurch die renale Glukoseschwelle sinkt und die Glukoseausscheidung im Urin zunimmt.
• Dosisabhängige Wirkung: Glukoseausscheidung im Urin und Urinvolumen steigen mit der Dosis. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes bewirken 5 mg und 15 mg 87 % bzw. 96 % der maximalen Hemmung der Glukoseausscheidung im Urin.
• Osmotische Diurese: Die Glukose im Urin zieht Wasser mit sich, was das intravasale Volumen verringern und einen geringen frühen Anstieg des Serumkreatinins mit einem Abfall der eGFR verursachen kann.
• Abhängigkeit von der Nierenfunktion: Die blutzuckersenkende Wirkung ist bei mäßiger Nierenfunktionsstörung vermindert und bei schwerer Nierenfunktionsstörung wahrscheinlich nicht vorhanden.
• Glukosetests im Urin: Patienten testen unter Einnahme von Ertugliflozin positiv auf Glukose im Urin.

Pharmakokinetik

• Resorption: Die mediane Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration beträgt nüchtern etwa 1 Stunde, und die absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt etwa 100 % (Dosis von 15 mg). Cmax und AUC steigen proportional zur Dosis. Eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit senkt die Cmax um 29 % und verzögert den Spitzenwert um 1 Stunde, ohne die AUC zu verändern, sodass die Tablette mit oder ohne Nahrung eingenommen werden kann. Der Steady State wird nach 4 bis 6 Tagen einmal täglicher Gabe erreicht, mit einer Akkumulation von 10–40 %. Ertugliflozin ist ein Substrat des P-Glykoproteins und des Brustkrebs-Resistenz-Proteins.
• Verteilung: Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State beträgt nach einer intravenösen Dosis etwa 86 l. Etwa 93,6 % sind an Plasmaproteine gebunden, unabhängig von der Konzentration und durch eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung nicht wesentlich verändert. Das Verhältnis der Konzentration in Blut zu Plasma beträgt 0,66.
• Metabolismus: Der Hauptweg ist die O-Glucuronidierung durch UGT1A9 und UGT2B7 zu zwei Glucuroniden, die bei klinisch relevanten Konzentrationen pharmakologisch inaktiv sind. Ein kleinerer Anteil (etwa 12 % laut DrugBank) wird durch CYP-Enzyme oxidiert.
• Elimination: Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und normaler Nierenfunktion etwa 16,6 Stunden (Populationsschätzung). Nach einer radioaktiv markierten Dosis wurden etwa 50 % der Radioaktivität im Urin und etwa 41 % in den Fäzes wiedergefunden; nur 1,5 % der Dosis wurden unverändert im Urin ausgeschieden.
• Besondere Patientengruppen: Dosisempfehlungen bei Nieren- und Leberfunktionsstörung und für ältere Patienten finden sich unter Verabreichung und Dosierung; die pharmakokinetischen Daten für diese Gruppen sind der Fachinformation zu entnehmen.

Ertugliflozin ist zur Behandlung von Erwachsenen mit unzureichend kontrolliertem Typ-2-Diabetes mellitus angezeigt, als Ergänzung zu Diät und Bewegung:

• Als Monotherapie, wenn Metformin wegen Unverträglichkeit oder Gegenanzeigen als ungeeignet erachtet wird.
• Zusätzlich zu anderen Arzneimitteln zur Behandlung des Diabetes.

Ertugliflozin ist außerdem ein Bestandteil von zwei Fixkombinationen, mit Metformin (Segluromet) und mit Sitagliptin (Steglujan), die auf eigenen Produktseiten behandelt werden.

• Überempfindlichkeit gegen Ertugliflozin oder einen der sonstigen Bestandteile (aufgeführt unter Zusammensetzung).

Die Sicherheit von Ertugliflozin wurde in 7 placebo- oder aktiv kontrollierten Studien mit 3.409 Patienten, die mit 5 mg oder 15 mg behandelt wurden, sowie in der Studie zu kardiovaskulären Endpunkten VERTIS CV (5.493 behandelte Patienten, mittlere Exposition 2,9 Jahre) beurteilt. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Harnwegsinfektionen sowie vulvovaginale und andere mykotische Genitalinfektionen bei Frauen. Eine schwerwiegende diabetische Ketoazidose trat selten auf.

Sehr häufig (≥1/10): Harnwegsinfektionen; vulvovaginale mykotische Infektion und andere mykotische Genitalinfektionen bei Frauen.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Balanitis candida und andere mykotische Genitalinfektionen bei Männern; Hypoglykämie; Volumenmangel; vermehrtes Wasserlassen (häufiges oder dringendes Wasserlassen, Polyurie, erhöhte Urinausscheidung, Nykturie); vulvovaginaler Pruritus; Durst (einschließlich Polydipsie); veränderte Serumlipide; erhöhtes Hämoglobin; erhöhter Harnstoff-Stickstoff im Blut.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Dysurie; erhöhtes Blutkreatinin oder verminderte glomeruläre Filtrationsrate.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): diabetische Ketoazidose.

Nicht bekannt: nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän) und Hautausschlag, beide nach der Markteinführung festgestellt.

Details aus der Fachinformation:

• Mykotische Genitalinfektionen: In den gepoolten placebokontrollierten Studien traten sie bei 9,1 % (5 mg) und 12 % (15 mg) der Frauen auf, verglichen mit 3 % unter Placebo, und bei 3,7 % und 4,2 % der Männer, verglichen mit 0,4 %, häufiger bei nicht beschnittenen Männern.
• Harnwegsinfektionen: In VERTIS CV bei 12,2 % (5 mg), 12 % (15 mg) und 10,2 % (Placebo) der Patienten; schwerwiegende Infektionen traten bei 0,9 %, 0,4 % und 0,8 % auf.
• Hypoglykämie: Dokumentierte Hypoglykämien traten im placebokontrollierten Pool bei 5 % (5 mg) und 4,5 % (15 mg) auf, verglichen mit 2,9 % unter Placebo. Sie ist vor allem dann von Bedeutung, wenn Ertugliflozin zusätzlich zu Insulin oder einem Sulfonylharnstoff gegeben wird.
• Volumenmangel: Unter 2 % und im placebokontrollierten Pool nicht auffallend verschieden von Placebo, jedoch häufiger bei Patienten mit einer eGFR unter 60 ml/min/1,73 m², bei Patienten ab 65 Jahren und bei Patienten, die Diuretika einnehmen.
• Diabetische Ketoazidose: In VERTIS CV bei 0,3 % der mit Ertugliflozin behandelten Patienten festgestellt, verglichen mit 0,1 % unter Placebo.
• Nierenfunktion: Das Serumkreatinin steigt und die eGFR sinkt früh in der Behandlung, meist vorübergehend; die Veränderungen sind bei mäßiger Nierenfunktionsstörung größer und bilden sich nach Beendigung der Behandlung zurück.

Schwerwiegende Reaktionen, auf die zu achten ist, sind diabetische Ketoazidose (die auch bei nur mäßig erhöhtem Blutzucker auftreten kann), nekrotisierende Fasziitis des Perineums, Volumenmangel mit niedrigem Blutdruck sowie Harnwegsinfektionen, bei denen die Behandlung möglicherweise unterbrochen werden muss, wenn sich eine Pyelonephritis oder Urosepsis entwickelt (siehe Besondere Hinweise).

• Diuretika: Ertugliflozin kann deren diuretische Wirkung verstärken und das Risiko für Dehydratation und Hypotonie erhöhen.
• Insulin und Insulinsekretagoga: Insulin und Sekretagoga wie Sulfonylharnstoffe verursachen Hypoglykämien, und Ertugliflozin kann dieses Risiko erhöhen. Eine niedrigere Dosis des Insulins oder des Sekretagogums kann erforderlich sein.
• Rifampicin und andere Enzyminduktoren: Mehrfachdosen von Rifampicin (einem Induktor von UGT- und CYP-Enzymen) senkten die AUC von Ertugliflozin um 39 % und die Cmax um 15 %. Dies wird nicht als klinisch relevant angesehen, und eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Eine klinisch relevante Wirkung anderer Induktoren (Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) wird nicht erwartet.
• UGT-Inhibitoren: Klinisch nicht untersucht; ein möglicher Anstieg der Ertugliflozin-Exposition wird nicht als klinisch relevant angesehen.
• Andere blutzuckersenkende Arzneimittel und Simvastatin: Studien mit Einzeldosen bei gesunden Probanden deuten darauf hin, dass Sitagliptin, Metformin, Glimepirid und Simvastatin die Pharmakokinetik von Ertugliflozin nicht verändern und dass Ertugliflozin keine klinisch relevante Wirkung auf Sitagliptin, Metformin oder Glimepirid hat. Ertugliflozin erhöhte die AUC von Simvastatin um 24 % und die AUC von Simvastatinsäure um 30 %, was nicht als klinisch bedeutsam angesehen wird.
• Alkohol: Übermäßiger oder chronischer Alkoholkonsum kann das Risiko einer Ketoazidose erhöhen.
• Nahrung: Die Tablette kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Vor Beginn der Behandlung beurteilt die verschreibende Person die Nierenfunktion und den Volumenstatus und korrigiert einen bestehenden Volumenmangel. Die Tablette wird einmal täglich morgens mit oder ohne Nahrung eingenommen. Bei Schluckbeschwerden kann die Tablette gebrochen oder zerkleinert werden, da es sich um eine Darreichungsform mit sofortiger Wirkstofffreisetzung handelt.

Empfohlene Dosis

• Anfangsdosis: 5 mg einmal täglich.
• Steigerung: Bei Patienten, die 5 mg vertragen, kann die Dosis auf 15 mg einmal täglich erhöht werden, wenn eine zusätzliche glykämische Kontrolle erforderlich ist.
• Mit Insulin oder einem Insulinsekretagogum: Eine niedrigere Dosis des Insulins oder des Sekretagogums kann erforderlich sein, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern.

Nierenfunktionsstörung

• Die Nierenfunktion wird vor Beginn und danach regelmäßig beurteilt.
• Die Behandlung soll nicht begonnen werden, wenn die eGFR unter 45 ml/min/1,73 m² oder die Kreatinin-Clearance unter 45 ml/min liegt.
• Bei einer eGFR von 45 bis unter 60 ml/min/1,73 m² wird mit 5 mg begonnen und bei Bedarf zur glykämischen Kontrolle auf 15 mg gesteigert.
• Die blutzuckersenkende Wirkung ist bei mäßiger Nierenfunktionsstörung vermindert und bei schwerer Funktionsstörung wahrscheinlich nicht vorhanden; daher sollten andere blutzuckersenkende Arzneimittel in Betracht gezogen werden, wenn eine bessere Kontrolle erforderlich ist.
• Die Behandlung ist zu beenden, wenn die eGFR dauerhaft unter 30 ml/min/1,73 m² oder die Kreatinin-Clearance dauerhaft unter 30 ml/min liegt.
• Nicht anwenden bei schwerer Nierenfunktionsstörung, terminaler Niereninsuffizienz oder Dialyse, da keine klinischen Daten vorliegen, die die Wirksamkeit belegen.

Weitere besondere Patientengruppen

• Leberfunktionsstörung: Keine Dosisanpassung bei leichter oder mäßiger Funktionsstörung. Bei schwerer Funktionsstörung nicht untersucht und nicht empfohlen.
• Ältere Patienten: Keine Dosisanpassung aufgrund des Alters; die Nierenfunktion und das Risiko eines Volumenmangels sollten berücksichtigt werden.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht nachgewiesen; es liegen keine Daten vor.

Vergessene Dosis

Die Dosis wird eingenommen, sobald man sich daran erinnert. Es dürfen niemals zwei Dosen am selben Tag eingenommen werden.

Typ-1-Diabetes und diabetische Ketoazidose

Ertugliflozin darf bei Typ-1-Diabetes nicht angewendet werden, da es dort das Risiko einer diabetischen Ketoazidose (DKA) erhöhen kann.

• Seltene Fälle von DKA, einschließlich lebensbedrohlicher und tödlicher Fälle, wurden unter SGLT2-Inhibitoren berichtet. Einige verliefen atypisch, mit nur mäßig erhöhtem Blutzucker (unter 14 mmol/l, 250 mg/dl).
• Bei unspezifischen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, übermäßigem Durst, Atembeschwerden, Verwirrtheit oder ungewöhnlicher Müdigkeit oder Schläfrigkeit ist an eine DKA zu denken, und unabhängig vom Blutzucker ist sofort auf eine Ketoazidose zu untersuchen. Bei Verdacht auf oder Diagnose einer DKA ist Ertugliflozin sofort abzusetzen.
• Bei Patienten, die wegen eines größeren chirurgischen Eingriffs oder einer akuten schweren Erkrankung hospitalisiert sind, ist die Behandlung zu unterbrechen und die Ketonkonzentration zu überwachen (Blutketone werden bevorzugt). Die Behandlung wird wieder aufgenommen, wenn die Ketonwerte normal sind und der Patient stabilisiert ist.
• Zu den Patienten mit höherem Risiko gehören solche mit geringer Betazell-Reserve (niedriges C-Peptid, latenter Autoimmundiabetes des Erwachsenen oder Pankreatitis in der Vorgeschichte), eingeschränkter Nahrungsaufnahme oder schwerer Dehydratation, reduzierten Insulindosen oder erhöhtem Insulinbedarf infolge akuter Erkrankung, Operation oder Alkoholmissbrauch. SGLT2-Inhibitoren sollten bei ihnen mit Vorsicht angewendet werden.
• Eine erneute Anwendung eines SGLT2-Inhibitors nach einer DKA unter einem SGLT2-Inhibitor wird nicht empfohlen, es sei denn, ein anderer eindeutiger auslösender Faktor wurde identifiziert und behoben.

Volumenmangel und niedriger Blutdruck

Ertugliflozin verursacht eine osmotische Diurese, sodass nach Behandlungsbeginn eine symptomatische Hypotonie auftreten kann, insbesondere bei Patienten mit einer eGFR unter 60 ml/min/1,73 m², bei Patienten ab 65 Jahren, bei Patienten unter Diuretika und bei Patienten unter blutdrucksenkender Therapie mit Hypotonie in der Vorgeschichte. Der Volumenstatus ist vor Beginn zu beurteilen und zu korrigieren und danach zu überwachen. Bei Erkrankungen, die mit Flüssigkeitsverlust einhergehen (zum Beispiel Magen-Darm-Erkrankungen), sind Volumenstatus und Elektrolyte zu überwachen, und eine vorübergehende Unterbrechung ist in Betracht zu ziehen, bis der Flüssigkeitsverlust ausgeglichen ist.

Nierenfunktion

Die Nierenfunktion ist vor Beginn und danach regelmäßig zu überwachen, häufiger bei einer eGFR unter 60 ml/min/1,73 m² oder einer Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min. Ertugliflozin erhöht das Serumkreatinin und senkt die eGFR, stärker bei mäßiger Nierenfunktionsstörung.

Genital- und Harnwegsinfektionen

• Mykotische Genitalinfektionen: Patienten mit solchen Infektionen in der Vorgeschichte und nicht beschnittene Männer entwickelten sie mit höherer Wahrscheinlichkeit. Überwachen und angemessen behandeln.
• Harnwegsinfektionen: Die Glukoseausscheidung im Urin kann das Risiko erhöhen. Eine vorübergehende Unterbrechung von Ertugliflozin ist in Betracht zu ziehen, solange eine Pyelonephritis oder Urosepsis behandelt wird.

Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän)

Seltene, aber schwerwiegende und potenziell lebensbedrohliche Fälle wurden nach der Markteinführung bei Frauen und Männern berichtet, die SGLT2-Inhibitoren einnahmen; dringend sind eine Operation und Antibiotika erforderlich. Patienten sollten ärztliche Hilfe suchen bei Schmerzen, Druckempfindlichkeit, Rötung oder Schwellung im Genital- oder Perinealbereich zusammen mit Fieber oder Unwohlsein. Eine urogenitale Infektion oder ein perinealer Abszess kann vorausgehen. Bei Verdacht auf Fournier-Gangrän ist Ertugliflozin abzusetzen und umgehend eine Behandlung einzuleiten, einschließlich Antibiotika und chirurgischem Debridement.

Amputationen der unteren Extremitäten

In VERTIS CV traten nicht traumatische Amputationen der unteren Extremitäten, hauptsächlich der Zehen, bei 2 % (5 mg), 2,1 % (15 mg) und 1,6 % (Placebo) der Patienten auf. In Langzeitstudien mit SGLT2-Inhibitoren wurden mehr Fälle beobachtet, und es ist nicht bekannt, ob dies ein Klasseneffekt ist. Patienten mit Diabetes sollten zur routinemäßigen vorbeugenden Fußpflege beraten werden.

Ältere Patienten

Patienten ab 65 Jahren haben ein höheres Risiko für Volumenmangel und Nierenfunktionsstörung und hatten mehr Reaktionen im Zusammenhang mit Volumenmangel. In VERTIS CV waren Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten ab 65 Jahren und bei jüngeren ähnlich.

Herzinsuffizienz, Urintests und Laborkontrollen

• Es gibt keine klinische Studienerfahrung mit Ertugliflozin bei Herzinsuffizienz der Klasse IV nach der New York Heart Association.
• Glukosetests im Urin sind während der Behandlung positiv, daher sollten andere Methoden zur Überwachung der glykämischen Kontrolle verwendet werden.
• Der 1,5-Anhydroglucitol-Test ist zur Beurteilung der glykämischen Kontrolle bei Patienten, die SGLT2-Inhibitoren einnehmen, nicht zuverlässig und wird nicht empfohlen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Die Datenlage ist begrenzt. Tierstudien zeigen, dass Ertugliflozin die Nierenentwicklung und -reifung beeinflussen kann; daher darf es während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
• Stillzeit: Über die Ausscheidung in die Muttermilch ist nichts bekannt. Ertugliflozin ist in der Milch von Ratten vorhanden und beeinflusste die Nachkommen. Die Nierenreifung beim Menschen findet in utero und in den ersten 2 Lebensjahren statt, daher kann ein Risiko für Neugeborene und Säuglinge nicht ausgeschlossen werden. Während der Stillzeit darf es nicht angewendet werden.
• Fertilität: Die Auswirkung auf die menschliche Fertilität wurde nicht untersucht. Bei Tieren wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet.

Lactose und Natrium

Die Tabletten enthalten Lactose-Monohydrat (28 mg in der 5-mg-Tablette, 85 mg in der 15-mg-Tablette). Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten sie nicht einnehmen. Jede Tablette enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, das heißt, sie ist im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Ertugliflozin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sollten auf das Risiko einer Hypoglykämie bei Kombination mit Insulin oder einem Insulinsekretagogum sowie auf Wirkungen eines Volumenmangels wie Schwindel beim Aufstehen hingewiesen werden.

Steglatro erfordert keine besonderen Lagerungsbedingungen. Die Tabletten werden in Blisterpackungen aus Aluminium/PVC/PA/Aluminium geliefert (Packungen mit 14, 28, 30, 84, 90 oder 98 Tabletten oder 30 x 1 in perforierten Einzeldosis-Blistern; möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht). Außerhalb der Sicht und Reichweite von Kindern aufbewahren.

2 Jahre. Nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfalldatum nicht mehr anwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx): ein Arzneimittel, das der ärztlichen Verschreibung unterliegt. Ertugliflozin ist eine Tablette, die zu Hause eingenommen wird, daher wird es auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.