Ертугліфлозин

Ертугліфлозин — потужний, селективний і оборотний інгібітор натрій-глюкозного котранспортера 2 типу (SGLT2), основного переносника, що повертає глюкозу з фільтрату в нирках у кровообіг. Його блокада призводить до того, що нирки виводять із сечею більше глюкози, що знижує рівень глюкози в крові при цукровому діабеті 2 типу.

Механізм дії

• Інгібування SGLT2: SGLT2 у проксимальному канальці нефрона реабсорбує більшу частину відфільтрованої глюкози (80–90 % за даними DrugBank). Ертугліфлозин блокує його, що знижує нирковий поріг для глюкози та збільшує виведення глюкози із сечею.
• Дозозалежний ефект: виведення глюкози із сечею та об’єм сечі зростають зі збільшенням дози. У пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу 5 мг і 15 мг забезпечують 87 % і 96 % максимального інгібування виведення глюкози із сечею.
• Осмотичний діурез: глюкоза в сечі захоплює із собою воду, що може зменшити внутрішньосудинний об’єм і спричинити невелике раннє підвищення креатиніну сироватки зі зниженням рШКФ.
• Залежність від функції нирок: цукрознижувальний ефект послаблений при помірному порушенні функції нирок і, ймовірно, відсутній при тяжкому порушенні функції нирок.
• Тести сечі на глюкозу: у пацієнтів, які приймають ертугліфлозин, тест на глюкозу в сечі позитивний.

Фармакокінетика

• Всмоктування: медіана часу до досягнення максимальної концентрації в плазмі становить близько 1 години натщесерце, а абсолютна біодоступність при пероральному застосуванні — близько 100 % (доза 15 мг). Cmax і AUC зростають пропорційно дозі. Їжа з високим умістом жирів і калорій знижує Cmax на 29 % і зсуває пік на 1 годину без зміни AUC, тому таблетку можна приймати з їжею або без неї. Рівноважний стан досягається через 4–6 днів прийому один раз на добу з накопиченням 10–40 %. Ертугліфлозин є субстратом P-глікопротеїну та білка резистентності раку молочної залози.
• Розподіл: середній об’єм розподілу в рівноважному стані становить близько 86 л після внутрішньовенної дози. Близько 93,6 % зв’язується з білками плазми незалежно від концентрації та суттєво не змінюється при порушенні функції нирок або печінки. Співвідношення концентрацій у крові та плазмі становить 0,66.
• Метаболізм: основний шлях — O-глюкуронізація за участю UGT1A9 і UGT2B7 з утворенням двох глюкуронідів, фармакологічно неактивних у клінічно значущих концентраціях. Менша частка (близько 12 % за даними DrugBank) окиснюється ферментами CYP.
• Виведення: середній період напіввиведення становить близько 16,6 години у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу та нормальною функцією нирок (популяційна оцінка). Після прийому дози, міченої радіоактивним ізотопом, близько 50 % радіоактивності виявлено в сечі та близько 41 % — у калі; у незміненому вигляді із сечею виділилося лише 1,5 % дози.
• Особливі групи пацієнтів: рекомендації щодо дози при порушенні функції нирок і печінки та в пацієнтів літнього віку наведено в розділі «Застосування та дозування»; дані з фармакокінетики в цих групах див. у SmPC.

Ертугліфлозин показаний для лікування дорослих із недостатньо контрольованим цукровим діабетом 2 типу на додаток до дієти та фізичного навантаження:

• Як монотерапія, коли метформін вважають непридатним через непереносимість або протипоказання.
• Додатково до інших лікарських засобів для лікування діабету.

Ертугліфлозин також входить до складу двох комбінацій із фіксованими дозами — з метформіном (Segluromet) і з ситагліптином (Steglujan), які розглядаються на власних сторінках цих препаратів.

• Гіперчутливість до ертугліфлозину або до будь-якої з допоміжних речовин (перелічені в розділі «Склад»).

Безпеку ертугліфлозину оцінювали в 7 дослідженнях із контролем плацебо або активним препаратом порівняння за участю 3 409 пацієнтів, які отримували 5 мг або 15 мг, а також у дослідженні серцево-судинних наслідків VERTIS CV (5 493 пацієнти отримували лікування, середня тривалість впливу 2,9 року). Найчастіше повідомляли про інфекції сечовивідних шляхів та про вульвовагінальні й інші грибкові інфекції жіночих статевих органів. Тяжкий діабетичний кетоацидоз траплявся рідко.

Дуже часті (≥1/10): інфекції сечовивідних шляхів; вульвовагінальна грибкова інфекція та інші грибкові інфекції жіночих статевих органів.

Часті (≥1/100 до <1/10): кандидозний баланіт та інші грибкові інфекції чоловічих статевих органів; гіпоглікемія; гіповолемія; почастішання сечовипускання (часті або імперативні позиви до сечовипускання, поліурія, збільшення виділення сечі, ніктурія); вульвовагінальний свербіж; спрага (включно з полідипсією); зміна рівня ліпідів у сироватці крові; підвищення рівня гемоглобіну; підвищення азоту сечовини в крові.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): дизурія; підвищення креатиніну в крові або зниження швидкості клубочкової фільтрації.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): діабетичний кетоацидоз.

Частота невідома: некротизуючий фасціїт промежини (гангрена Фурньє) та висип, обидві реакції виявлені в постреєстраційний період.

Подробиці з SmPC:

• Грибкові інфекції статевих органів: в об’єднаних плацебо-контрольованих дослідженнях вони розвивалися у 9,1 % (5 мг) і 12 % (15 мг) жінок проти 3 % на плацебо та у 3,7 % і 4,2 % чоловіків проти 0,4 %, частіше в необрізаних чоловіків.
• Інфекції сечовивідних шляхів: у VERTIS CV — у 12,2 % (5 мг), 12 % (15 мг) і 10,2 % (плацебо) пацієнтів; тяжкі інфекції становили 0,9 %, 0,4 % і 0,8 %.
• Гіпоглікемія: задокументована гіпоглікемія виникла у 5 % (5 мг) і 4,5 % (15 мг) проти 2,9 % на плацебо в об’єднаній плацебо-контрольованій вибірці. Вона важлива переважно тоді, коли ертугліфлозин додають до інсуліну або похідного сульфонілсечовини.
• Гіповолемія: менше 2 % і без помітних відмінностей від плацебо в об’єднаній плацебо-контрольованій вибірці, але частіше в пацієнтів із рШКФ нижче 60 мл/хв/1,73 м², у пацієнтів віком від 65 років і в пацієнтів, які приймають діуретики.
• Діабетичний кетоацидоз: виявлений у 0,3 % пацієнтів, які отримували ертугліфлозин, проти 0,1 % на плацебо у VERTIS CV.
• Функція нирок: креатинін сироватки підвищується, а рШКФ знижується на початку лікування, зазвичай тимчасово; зміни більші при помірному порушенні функції нирок і минають після припинення лікування.

Серйозні реакції, на які слід звертати увагу, — діабетичний кетоацидоз (який може виникнути за лише помірно підвищеного рівня глюкози в крові), некротизуючий фасціїт промежини, гіповолемія зі зниженням артеріального тиску та інфекції сечовивідних шляхів, під час яких може знадобитися переривання лікування, якщо розвивається пієлонефрит або уросепсис (див. розділ «Особливі застереження»).

• Діуретики: ертугліфлозин може посилювати їх діуретичний ефект і підвищувати ризик зневоднення та артеріальної гіпотензії.
• Інсулін і стимулятори секреції інсуліну: інсулін і стимулятори секреції, як-от похідні сульфонілсечовини, спричиняють гіпоглікемію, і ертугліфлозин може підвищувати цей ризик. Може знадобитися нижча доза інсуліну або стимулятора секреції.
• Рифампіцин та інші індуктори ферментів: багаторазові дози рифампіцину (індуктора ферментів UGT і CYP) знижували AUC ертугліфлозину на 39 % і Cmax на 15 %. Це не вважається клінічно значущим, і корекція дози не рекомендована. Клінічно значущого ефекту інших індукторів (карбамазепіну, фенітоїну, фенобарбіталу) не очікується.
• Інгібітори UGT: клінічно не вивчалися; можливе підвищення експозиції ертугліфлозину не вважається клінічно значущим.
• Інші цукрознижувальні препарати та симвастатин: дослідження одноразових доз у здорових добровольців дозволяють припустити, що ситагліптин, метформін, глімепірид і симвастатин не змінюють фармакокінетику ертугліфлозину, а ертугліфлозин не чинить клінічно значущого впливу на ситагліптин, метформін або глімепірид. Ертугліфлозин підвищив AUC симвастатину на 24 % і AUC кислоти симвастатину на 30 %, що не вважається клінічно значущим.
• Алкоголь: надмірне або хронічне вживання алкоголю може підвищувати ризик кетоацидозу.
• Їжа: таблетку можна приймати з їжею або без неї.

Перед початком лікування лікар оцінює функцію нирок і волемічний статус та коригує гіповолемію. Таблетку приймають внутрішньо один раз на добу вранці, з їжею або без неї. У разі утрудненого ковтання таблетку можна розламати або подрібнити, оскільки це лікарська форма з негайним вивільненням.

Рекомендована доза

• Початкова доза: 5 мг один раз на добу.
• Збільшення: у пацієнтів, які добре переносять 5 мг, дозу можна підвищити до 15 мг один раз на добу, якщо потрібен додатковий глікемічний контроль.
• З інсуліном або стимулятором секреції інсуліну: для зниження ризику гіпоглікемії може знадобитися нижча доза інсуліну або стимулятора секреції.

Порушення функції нирок

• Функцію нирок оцінюють перед початком лікування та періодично надалі.
• Лікування не слід починати, якщо рШКФ нижче 45 мл/хв/1,73 м² або кліренс креатиніну нижче 45 мл/хв.
• При рШКФ від 45 до менш ніж 60 мл/хв/1,73 м² починають із 5 мг і за потреби для глікемічного контролю підвищують дозу до 15 мг.
• Цукрознижувальний ефект послаблений при помірному порушенні функції нирок і, ймовірно, відсутній при тяжкому порушенні, тому за потреби кращого контролю слід розглянути інші цукрознижувальні препарати.
• Лікування припиняють, якщо рШКФ стійко нижче 30 мл/хв/1,73 м² або кліренс креатиніну стійко нижче 30 мл/хв.
• Не застосовувати при тяжкому порушенні функції нирок, термінальній стадії ниркової недостатності або діалізі, оскільки немає клінічних даних, які підтверджують ефективність.

Інші особливі групи пацієнтів

• Порушення функції печінки: корекція дози не потрібна при легкому або помірному порушенні. Не вивчався і не рекомендований при тяжкому порушенні.
• Пацієнти літнього віку: корекція дози залежно від віку не потрібна; слід враховувати функцію нирок і ризик гіповолемії.
• Діти та підлітки: безпека та ефективність у віці до 18 років не встановлені; даних немає.

Пропущена доза

Прийняти, щойно про неї згадали. Ніколи не приймати дві дози в один день.

Цукровий діабет 1 типу та діабетичний кетоацидоз

Ертугліфлозин не можна застосовувати при цукровому діабеті 1 типу, при якому він може підвищувати ризик діабетичного кетоацидозу (ДКА).

• Повідомляли про рідкісні випадки ДКА, зокрема небезпечні для життя та з летальним наслідком, при застосуванні інгібіторів SGLT2. Деякі проявлялися атипово, за лише помірно підвищеного рівня глюкози в крові (нижче 14 ммоль/л, 250 мг/дл).
• Слід припускати ДКА при неспецифічних симптомах, таких як нудота, блювання, втрата апетиту, біль у животі, надмірна спрага, утруднене дихання, сплутаність свідомості, незвична втома або сонливість, і негайно обстежити пацієнта на кетоацидоз незалежно від рівня глюкози в крові. У разі підозри на ДКА або встановленого ДКА ертугліфлозин слід негайно відмінити.
• Лікування переривають у пацієнтів, госпіталізованих для великого хірургічного втручання або через гостре тяжке захворювання, і контролюють кетони (бажані кетони в крові). Лікування відновлюють, коли показники кетонів нормалізувалися, а стан пацієнта стабілізувався.
• До групи підвищеного ризику належать пацієнти з низьким резервом бета-клітин (низький рівень С-пептиду, латентний аутоімунний діабет дорослих або панкреатит в анамнезі), з обмеженим споживанням їжі або тяжким зневодненням, зі зниженими дозами інсуліну або підвищеною потребою в інсуліні через гостре захворювання, операцію чи зловживання алкоголем. Інгібітори SGLT2 слід застосовувати в них з обережністю.
• Відновлення застосування інгібітора SGLT2 після ДКА на тлі інгібітора SGLT2 не рекомендоване, якщо тільки не виявлено й не усунено інший очевидний провокувальний чинник.

Гіповолемія та низький артеріальний тиск

Ертугліфлозин спричиняє осмотичний діурез, тому після початку лікування може виникнути симптомна гіпотензія, особливо в пацієнтів із рШКФ нижче 60 мл/хв/1,73 м², пацієнтів віком від 65 років, пацієнтів, які отримують діуретики, і пацієнтів, які отримують антигіпертензивну терапію, з гіпотензією в анамнезі. Перед початком лікування слід оцінити та скоригувати волемічний статус, а потім контролювати його. При захворюваннях, що супроводжуються втратою рідини (наприклад, при шлунково-кишкових захворюваннях), слід контролювати волемічний статус і електроліти та розглянути тимчасове переривання лікування до відновлення втрати рідини.

Функція нирок

Функцію нирок слід контролювати перед початком лікування та періодично надалі, а також частіше при рШКФ нижче 60 мл/хв/1,73 м² або кліренсі креатиніну нижче 60 мл/хв. Ертугліфлозин підвищує креатинін сироватки та знижує рШКФ, більшою мірою при помірному порушенні функції нирок.

Інфекції статевих органів і сечовивідних шляхів

• Грибкові інфекції статевих органів: у пацієнтів із такими інфекціями в анамнезі та в необрізаних чоловіків вони розвивалися частіше. Необхідні спостереження та відповідне лікування.
• Інфекції сечовивідних шляхів: виведення глюкози із сечею може підвищувати ризик. Слід розглянути тимчасове переривання застосування ертугліфлозину на час лікування пієлонефриту або уросепсису.

Некротизуючий фасціїт промежини (гангрена Фурньє)

У постреєстраційний період у жінок і чоловіків, які приймали інгібітори SGLT2, повідомляли про рідкісні, але серйозні та потенційно небезпечні для життя випадки; потрібні термінова операція та антибіотики. Пацієнтам слід звернутися по медичну допомогу при болю, болісності, почервонінні або набряку в ділянці статевих органів чи промежини в поєднанні з лихоманкою або нездужанням. Спочатку може розвинутися урогенітальна інфекція або абсцес промежини. У разі підозри на гангрену Фурньє ертугліфлозин слід відмінити й негайно розпочати лікування, зокрема антибіотики та хірургічний дебридмент.

Ампутації нижніх кінцівок

У дослідженні VERTIS CV нетравматичні ампутації нижніх кінцівок, переважно пальців стопи, спостерігалися у 2 % (5 мг), 2,1 % (15 мг) і 1,6 % (плацебо) пацієнтів. Більше випадків відзначено в довготривалих дослідженнях інгібіторів SGLT2, і невідомо, чи є це ефектом класу. Пацієнтам із діабетом слід рекомендувати регулярний профілактичний догляд за стопами.

Пацієнти літнього віку

Пацієнти віком від 65 років мають вищий ризик гіповолемії та порушення функції нирок, і в них частіше відзначалися реакції, пов’язані з гіповолемією. У дослідженні VERTIS CV безпека та ефективність були подібними в пацієнтів віком від 65 років і в молодших.

Серцева недостатність, аналізи сечі та лабораторний контроль

• Досвіду клінічних досліджень ертугліфлозину при серцевій недостатності IV класу за класифікацією Нью-Йоркської асоціації серця немає.
• Тести сечі на глюкозу під час лікування позитивні, тому для контролю глікемії слід використовувати інші методи.
• Визначення 1,5-ангідроглюцитолу ненадійне для оцінки глікемічного контролю в пацієнтів, які приймають інгібітори SGLT2, і не рекомендоване.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Вагітність: дані обмежені. Дослідження на тваринах показують, що ертугліфлозин може впливати на розвиток і дозрівання нирок, тому його не слід застосовувати під час вагітності.
• Годування груддю: про виділення в грудне молоко людини нічого не відомо. Ертугліфлозин міститься в молоці щурів і впливав на потомство. Дозрівання нирок у людини відбувається внутрішньоутробно та протягом перших 2 років життя, тому ризик для новонароджених і немовлят виключити не можна. Його не слід застосовувати під час годування груддю.
• Фертильність: вплив на фертильність людини не вивчався. У тварин впливу на фертильність не виявлено.

Лактоза та натрій

Таблетки містять лактози моногідрат (28 мг у таблетці 5 мг, 85 мг у таблетці 15 мг). Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повною лактазною недостатністю або глюкозо-галактозною мальабсорбцією їх приймати не слід. Кожна таблетка містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто, по суті, не містить натрію.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Ертугліфлозин не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнтів слід попереджати про ризик гіпоглікемії при поєднанні з інсуліном або стимулятором секреції інсуліну та про ефекти гіповолемії, такі як запаморочення при вставанні.

Для препарату Steglatro особливих умов зберігання не потрібно. Таблетки постачаються в блістерах з алюмінію/ПВХ/ПА/алюмінію (упаковки по 14, 28, 30, 84, 90 або 98 таблеток або 30 x 1 у перфорованих блістерах з разовими дозами; не всі розміри упаковок можуть надходити в продаж). Зберігати в недоступному для дітей місці.

2 роки. Не використовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx): лікарський засіб, що підлягає відпуску за рецептом лікаря. Ертугліфлозин випускається у вигляді таблеток, які приймають удома, тому він постачається пацієнтові або лікувальній клініці за рецептом.