Ertugliflozina

A ertugliflozina é um inibidor potente, seletivo e reversível do cotransportador 2 de sódio-glucose (SGLT2), o principal transportador que devolve a glucose do líquido filtrado no rim à circulação. O seu bloqueio faz com que o rim elimine mais glucose na urina, o que reduz a glicemia na diabetes tipo 2.

Mecanismo de ação

• Inibição do SGLT2: o SGLT2 no túbulo proximal do nefrónio reabsorve a maior parte da glucose filtrada (80–90% segundo o DrugBank). A ertugliflozina bloqueia-o, o que reduz o limiar renal para a glucose e aumenta a excreção urinária de glucose.
• Efeito dependente da dose: a excreção urinária de glucose e o volume de urina aumentam com a dose. Em doentes com diabetes tipo 2, 5 mg e 15 mg produzem 87% e 96% da inibição máxima da excreção urinária de glucose.
• Diurese osmótica: a glucose na urina arrasta água consigo, o que pode reduzir o volume intravascular e causar um pequeno aumento precoce da creatinina sérica com uma diminuição da TFGe.
• Dependência da função renal: o efeito de redução da glucose está diminuído no compromisso renal moderado e provavelmente ausente no compromisso renal grave.
• Testes de glucose na urina: os doentes apresentam um teste positivo para glucose na urina enquanto tomam ertugliflozina.

Farmacocinética

• Absorção: o tempo mediano até à concentração plasmática máxima é de cerca de 1 hora em jejum, e a biodisponibilidade oral absoluta é de cerca de 100% (dose de 15 mg). A Cmax e a AUC aumentam proporcionalmente à dose. Uma refeição rica em gordura e em calorias reduz a Cmax em 29% e atrasa o pico em 1 hora sem alterar a AUC, pelo que o comprimido pode ser tomado com ou sem alimentos. O estado estacionário é atingido após 4 a 6 dias de administração uma vez por dia, com uma acumulação de 10–40%. A ertugliflozina é um substrato da glicoproteína P e da proteína de resistência do cancro da mama.
• Distribuição: o volume de distribuição médio no estado estacionário é de cerca de 86 l após uma dose intravenosa. Cerca de 93,6% está ligada às proteínas plasmáticas, independentemente da concentração e sem alteração significativa pelo compromisso renal ou hepático. A razão de concentração sangue/plasma é de 0,66.
• Metabolismo: a via principal é a O-glucuronidação pelas UGT1A9 e UGT2B7 a dois glucuronidos que são farmacologicamente inativos a concentrações clinicamente relevantes. Uma parte menor (cerca de 12% segundo o DrugBank) é oxidada pelas enzimas CYP.
• Eliminação: a semivida de eliminação média é de cerca de 16,6 horas em doentes com diabetes tipo 2 e função renal normal (estimativa populacional). Após uma dose radiomarcada, cerca de 50% da radioatividade foi recuperada na urina e cerca de 41% nas fezes; apenas 1,5% da dose foi excretada inalterada na urina.
• Populações especiais: as recomendações posológicas para o compromisso renal e hepático e para os doentes idosos são apresentadas em Administração e posologia; consulte o RCM para os dados farmacocinéticos nestes grupos.

A ertugliflozina é indicada para o tratamento de adultos com diabetes mellitus tipo 2 insuficientemente controlada, como complemento da dieta e do exercício:

• Em monoterapia quando a metformina é considerada inadequada devido a intolerância ou contraindicações.
• Em associação com outros medicamentos para o tratamento da diabetes.

A ertugliflozina é também um componente de duas associações de dose fixa, com metformina (Segluromet) e com sitagliptina (Steglujan), que são abordadas nas suas próprias páginas de produto.

• Hipersensibilidade à ertugliflozina ou a qualquer um dos excipientes (listados em Composição).

A segurança da ertugliflozina foi avaliada em 7 estudos controlados por placebo ou por comparador ativo, com 3409 doentes tratados com 5 mg ou 15 mg, e no estudo de resultados cardiovasculares VERTIS CV (5493 doentes tratados, exposição média de 2,9 anos). Os efeitos indesejáveis notificados com mais frequência foram as infeções do trato urinário e as infeções micóticas vulvovaginais e outras infeções micóticas genitais femininas. A cetoacidose diabética grave ocorreu raramente.

Muito frequentes (≥1/10): infeções do trato urinário; infeção micótica vulvovaginal e outras infeções micóticas genitais femininas.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): balanite por Candida e outras infeções micóticas genitais masculinas; hipoglicemia; depleção de volume; aumento da micção (micção frequente ou urgente, poliúria, aumento do débito urinário, noctúria); prurido vulvovaginal; sede (incluindo polidipsia); alteração dos lípidos séricos; aumento da hemoglobina; aumento do azoto ureico no sangue.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): disúria; aumento da creatinina no sangue ou diminuição da taxa de filtração glomerular.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): cetoacidose diabética.

Desconhecido: fasceíte necrosante do períneo (gangrena de Fournier) e erupção cutânea, ambas identificadas após a comercialização.

Detalhes do RCM:

• Infeções micóticas genitais: nos ensaios agrupados controlados por placebo ocorreram em 9,1% (5 mg) e 12% (15 mg) das mulheres versus 3% com placebo, e em 3,7% e 4,2% dos homens versus 0,4%, mais frequentemente em homens não circuncidados.
• Infeções do trato urinário: no VERTIS CV, 12,2% (5 mg), 12% (15 mg) e 10,2% (placebo) dos doentes; as infeções graves foram 0,9%, 0,4% e 0,8%.
• Hipoglicemia: ocorreu hipoglicemia documentada em 5% (5 mg) e 4,5% (15 mg) versus 2,9% com placebo no conjunto controlado por placebo. É relevante sobretudo quando a ertugliflozina é adicionada à insulina ou a uma sulfonilureia.
• Depleção de volume: inferior a 2% e sem diferença notável em relação ao placebo no conjunto controlado por placebo, mas mais frequente em doentes com uma TFGe inferior a 60 ml/min/1,73 m², em doentes com 65 anos ou mais e em doentes a tomar diuréticos.
• Cetoacidose diabética: identificada em 0,3% dos doentes tratados com ertugliflozina versus 0,1% com placebo no VERTIS CV.
• Função renal: a creatinina sérica aumenta e a TFGe diminui no início do tratamento, geralmente de forma transitória; as alterações são maiores no compromisso renal moderado e revertem após a interrupção do tratamento.

As reações graves a vigiar são a cetoacidose diabética (que pode ocorrer com a glicemia apenas moderadamente elevada), a fasceíte necrosante do períneo, a depleção de volume com tensão arterial baixa e as infeções do trato urinário, durante as quais pode ser necessário interromper o tratamento se se desenvolver pielonefrite ou urosepsis (ver Advertências e precauções especiais).

• Diuréticos: a ertugliflozina pode somar-se ao seu efeito diurético e aumentar o risco de desidratação e hipotensão.
• Insulina e secretagogos da insulina: a insulina e os secretagogos, como as sulfonilureias, causam hipoglicemia, e a ertugliflozina pode aumentar esse risco. Pode ser necessária uma dose mais baixa da insulina ou do secretagogo.
• Rifampicina e outros indutores enzimáticos: doses múltiplas de rifampicina (um indutor das enzimas UGT e CYP) reduziram a AUC da ertugliflozina em 39% e a Cmax em 15%. Isto não é considerado clinicamente relevante e não se recomenda ajuste da dose. Não se espera um efeito clinicamente relevante de outros indutores (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital).
• Inibidores das UGT: não estudados clinicamente; um possível aumento da exposição à ertugliflozina não é considerado clinicamente relevante.
• Outros medicamentos hipoglicemiantes e sinvastatina: estudos de dose única em voluntários saudáveis sugerem que a sitagliptina, a metformina, a glimepirida e a sinvastatina não alteram a farmacocinética da ertugliflozina, e que a ertugliflozina não tem um efeito clinicamente relevante na sitagliptina, na metformina ou na glimepirida. A ertugliflozina aumentou a AUC da sinvastatina em 24% e a AUC do ácido de sinvastatina em 30%, o que não é considerado clinicamente significativo.
• Álcool: o consumo excessivo ou crónico de álcool pode aumentar o risco de cetoacidose.
• Alimentos: o comprimido pode ser tomado com ou sem alimentos.

Antes de iniciar o tratamento, o médico prescritor avalia a função renal e o estado de volume e corrige qualquer depleção de volume. O comprimido é tomado por via oral uma vez por dia de manhã, com ou sem alimentos. Se houver dificuldade em engolir, o comprimido pode ser partido ou esmagado por se tratar de uma forma de libertação imediata.

Dose recomendada

• Dose inicial: 5 mg uma vez por dia.
• Aumento: em doentes que toleram 5 mg, a dose pode ser aumentada para 15 mg uma vez por dia se for necessário um controlo glicémico adicional.
• Com insulina ou um secretagogo da insulina: pode ser necessária uma dose mais baixa da insulina ou do secretagogo para reduzir o risco de hipoglicemia.

Compromisso renal

• A função renal é avaliada antes do início do tratamento e periodicamente depois.
• O tratamento não deve ser iniciado se a TFGe for inferior a 45 ml/min/1,73 m² ou a depuração da creatinina for inferior a 45 ml/min.
• Com uma TFGe de 45 a menos de 60 ml/min/1,73 m², iniciar com 5 mg e aumentar para 15 mg conforme necessário para o controlo glicémico.
• O efeito de redução da glucose está diminuído no compromisso renal moderado e provavelmente ausente no compromisso grave, pelo que devem ser considerados outros medicamentos hipoglicemiantes se for necessário mais controlo.
• Interromper o tratamento quando a TFGe for persistentemente inferior a 30 ml/min/1,73 m² ou a depuração da creatinina for persistentemente inferior a 30 ml/min.
• Não utilizar no compromisso renal grave, na doença renal terminal ou na diálise, uma vez que não existem dados clínicos que sustentem a eficácia.

Outras populações especiais

• Compromisso hepático: sem ajuste da dose no compromisso ligeiro ou moderado. Não estudado e não recomendado no compromisso grave.
• Idosos: sem ajuste da dose com base na idade; devem ser tidos em conta a função renal e o risco de depleção de volume.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia em menores de 18 anos não foram estabelecidas; não existem dados disponíveis.

Dose esquecida

Tomá-la assim que se lembrar. Nunca tomar duas doses no mesmo dia.

Diabetes tipo 1 e cetoacidose diabética

A ertugliflozina não deve ser utilizada na diabetes tipo 1, na qual pode aumentar o risco de cetoacidose diabética (CAD).

• Foram notificados casos raros de CAD, incluindo casos potencialmente fatais e fatais, com inibidores do SGLT2. Alguns apresentaram-se de forma atípica, com a glicemia apenas moderadamente elevada (inferior a 14 mmol/l, 250 mg/dl).
• Considerar a CAD perante sintomas não específicos como náuseas, vómitos, perda de apetite, dor abdominal, sede excessiva, dificuldade em respirar, confusão ou cansaço ou sonolência invulgares, e avaliar de imediato a presença de cetoacidose, independentemente da glicemia. Se se suspeitar de CAD ou esta for diagnosticada, interromper imediatamente a ertugliflozina.
• Interromper o tratamento em doentes hospitalizados para cirurgia major ou por doença aguda grave e monitorizar as cetonas (as cetonas no sangue são preferíveis). Reiniciar quando os valores de cetonas forem normais e o doente estiver estabilizado.
• Os doentes com risco mais elevado incluem os que têm baixa reserva de células beta (péptido C baixo, diabetes autoimune latente do adulto ou antecedentes de pancreatite), ingestão alimentar restrita ou desidratação grave, doses de insulina reduzidas, ou necessidades aumentadas de insulina devido a doença aguda, cirurgia ou abuso de álcool. Os inibidores do SGLT2 devem ser utilizados com precaução nestes doentes.
• Não se recomenda reiniciar um inibidor do SGLT2 após uma CAD ocorrida sob um inibidor do SGLT2, a menos que tenha sido identificado e resolvido outro fator precipitante claro.

Depleção de volume e tensão arterial baixa

A ertugliflozina causa uma diurese osmótica, pelo que pode ocorrer hipotensão sintomática após o início, em particular em doentes com uma TFGe inferior a 60 ml/min/1,73 m², doentes com 65 anos ou mais, doentes a tomar diuréticos e doentes sob terapêutica anti-hipertensora com antecedentes de hipotensão. Avaliar e corrigir o estado de volume antes de iniciar o tratamento e monitorizá-lo depois. Em doenças que causam perda de líquidos (por exemplo, doença gastrointestinal), monitorizar o estado de volume e os eletrólitos e considerar uma interrupção temporária até que a perda de líquidos seja corrigida.

Função renal

Monitorizar a função renal antes do início do tratamento e periodicamente depois, e com mais frequência se a TFGe for inferior a 60 ml/min/1,73 m² ou a depuração da creatinina for inferior a 60 ml/min. A ertugliflozina aumenta a creatinina sérica e diminui a TFGe, mais no compromisso renal moderado.

Infeções genitais e do trato urinário

• Infeções micóticas genitais: os doentes com antecedentes dessas infeções e os homens não circuncidados tiveram maior probabilidade de as desenvolver. Monitorizar e tratar de forma adequada.
• Infeções do trato urinário: a excreção urinária de glucose pode aumentar o risco. Considerar uma interrupção temporária da ertugliflozina enquanto se trata uma pielonefrite ou uma urosepsis.

Fasceíte necrosante do períneo (gangrena de Fournier)

Foram notificados após a comercialização casos raros mas graves e potencialmente fatais em mulheres e homens a tomar inibidores do SGLT2; são necessárias cirurgia urgente e antibióticos. Os doentes devem procurar assistência médica em caso de dor, sensibilidade, vermelhidão ou inchaço na região genital ou perineal acompanhados de febre ou mal-estar. Pode surgir primeiro uma infeção urogenital ou um abcesso perineal. Se se suspeitar de gangrena de Fournier, interromper a ertugliflozina e iniciar de imediato o tratamento, incluindo antibióticos e desbridamento cirúrgico.

Amputações dos membros inferiores

No VERTIS CV, ocorreram amputações não traumáticas dos membros inferiores, principalmente do dedo do pé, em 2% (5 mg), 2,1% (15 mg) e 1,6% (placebo) dos doentes. Foram observados mais casos em estudos a longo prazo com inibidores do SGLT2, e não se sabe se se trata de um efeito de classe. Os doentes com diabetes devem ser aconselhados sobre os cuidados preventivos de rotina com os pés.

Doentes idosos

Os doentes com 65 anos ou mais têm um risco mais elevado de depleção de volume e de compromisso renal e tiveram mais reações de depleção de volume. No VERTIS CV, a segurança e a eficácia foram semelhantes nos doentes com 65 anos ou mais e nos mais jovens.

Insuficiência cardíaca, análises à urina e monitorização laboratorial

• Não existe experiência de estudos clínicos com ertugliflozina na insuficiência cardíaca de classe IV da New York Heart Association.
• Os testes de glucose na urina são positivos durante o tratamento, pelo que devem ser utilizados outros métodos para monitorizar o controlo glicémico.
• A determinação do 1,5-anidroglucitol não é fiável para avaliar o controlo glicémico em doentes a tomar inibidores do SGLT2 e não é recomendada.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: os dados são limitados. Os estudos em animais mostram que a ertugliflozina pode afetar o desenvolvimento e a maturação renais, pelo que não deve ser utilizada durante a gravidez.
• Amamentação: nada se sabe sobre a excreção no leite humano. A ertugliflozina está presente no leite de rata e afetou as crias. A maturação renal humana ocorre in utero e durante os primeiros 2 anos de vida, pelo que não se pode excluir um risco para os recém-nascidos e lactentes. Não deve ser utilizada durante a amamentação.
• Fertilidade: o efeito na fertilidade humana não foi estudado. Não foram observados efeitos na fertilidade em animais.

Lactose e sódio

Os comprimidos contêm lactose mono-hidratada (28 mg no comprimido de 5 mg, 85 mg no comprimido de 15 mg). Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomá-los. Cada comprimido contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente isento de sódio.

Efeito na capacidade de conduzir

A ertugliflozina não tem influência ou tem uma influência desprezível na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes devem ser alertados para o risco de hipoglicemia quando é associada a insulina ou a um secretagogo da insulina, e para os efeitos da depleção de volume, como tonturas ao levantar-se.

O Steglatro não necessita de condições especiais de conservação. Os comprimidos são fornecidos em blisters de alumínio/PVC/PA/alumínio (embalagens de 14, 28, 30, 84, 90 ou 98 comprimidos, ou 30 x 1 em blisters unidose perfurados; é possível que não sejam comercializadas todas as apresentações). Manter fora da vista e do alcance das crianças.

2 anos. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Apenas mediante receita médica (Rx): um medicamento sujeito a receita médica. A ertugliflozina é um comprimido tomado em casa, pelo que é fornecida ao doente ou à clínica que o trata mediante receita.