Эртуглифлозин

Эртуглифлозин — мощный, селективный и обратимый ингибитор натрий-глюкозного котранспортёра 2 типа (SGLT2), основного переносчика, возвращающего глюкозу из фильтрата в почках в кровоток. Его блокада приводит к тому, что почки выводят с мочой больше глюкозы, что снижает уровень глюкозы в крови при сахарном диабете 2 типа.

Механизм действия

• Ингибирование SGLT2: SGLT2 в проксимальных канальцах нефрона реабсорбирует большую часть отфильтрованной глюкозы (80–90 % по данным DrugBank). Эртуглифлозин блокирует его, что снижает почечный порог для глюкозы и увеличивает выведение глюкозы с мочой.
• Дозозависимый эффект: выведение глюкозы с мочой и объём мочи растут с увеличением дозы. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа 5 мг и 15 мг обеспечивают 87 % и 96 % максимального ингибирования выведения глюкозы с мочой.
• Осмотический диурез: глюкоза в моче увлекает за собой воду, что может уменьшить внутрисосудистый объём и вызвать небольшое раннее повышение креатинина сыворотки со снижением рСКФ.
• Зависимость от функции почек: сахароснижающий эффект ослаблен при умеренном нарушении функции почек и, вероятно, отсутствует при тяжёлом нарушении функции почек.
• Тесты мочи на глюкозу: у пациентов, принимающих эртуглифлозин, тест на глюкозу в моче положителен.

Фармакокинетика

• Всасывание: медианное время достижения максимальной концентрации в плазме составляет около 1 часа натощак, а абсолютная биодоступность при приёме внутрь — около 100 % (доза 15 мг). Cmax и AUC растут пропорционально дозе. Приём пищи с высоким содержанием жиров и калорий снижает Cmax на 29 % и задерживает пик на 1 час без изменения AUC, поэтому таблетку можно принимать с пищей или без неё. Равновесное состояние достигается через 4–6 дней приёма один раз в сутки, с накоплением 10–40 %. Эртуглифлозин является субстратом P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы.
• Распределение: средний объём распределения в равновесном состоянии составляет около 86 л после внутривенной дозы. Около 93,6 % связывается с белками плазмы независимо от концентрации и существенно не меняется при нарушении функции почек или печени. Соотношение концентраций в крови и плазме составляет 0,66.
• Метаболизм: основной путь — O-глюкуронидация с участием UGT1A9 и UGT2B7 с образованием двух глюкуронидов, фармакологически неактивных в клинически значимых концентрациях. Меньшая часть (около 12 % по данным DrugBank) окисляется ферментами CYP.
• Выведение: средний период полувыведения составляет около 16,6 часа у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нормальной функцией почек (популяционная оценка). После приёма дозы, меченной радиоактивным изотопом, около 50 % радиоактивности обнаружено в моче и около 41 % — в кале; в неизменённом виде с мочой выделилось лишь 1,5 % дозы.
• Особые группы пациентов: рекомендации по дозе при нарушении функции почек и печени и у пациентов пожилого возраста приведены в разделе «Применение и дозировка»; данные по фармакокинетике в этих группах см. в SmPC.

Эртуглифлозин показан для лечения взрослых с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2 типа в дополнение к диете и физической нагрузке:

• В виде монотерапии, когда метформин считается неподходящим из-за непереносимости или противопоказаний.
• В дополнение к другим лекарственным препаратам для лечения диабета.

Эртуглифлозин также входит в состав двух комбинаций с фиксированными дозами — с метформином (Segluromet) и с ситаглиптином (Steglujan), которые рассматриваются на собственных страницах этих препаратов.

• Гиперчувствительность к эртуглифлозину или к любому из вспомогательных веществ (перечислены в разделе «Состав»).

Безопасность эртуглифлозина оценивалась в 7 исследованиях с контролем плацебо или активным препаратом сравнения с участием 3 409 пациентов, получавших 5 мг или 15 мг, а также в исследовании сердечно-сосудистых исходов VERTIS CV (5 493 пролеченных пациента, средняя продолжительность воздействия 2,9 года). Чаще всего сообщалось об инфекциях мочевыводящих путей и о вульвовагинальных и других грибковых инфекциях женских половых органов. Тяжёлый диабетический кетоацидоз развивался редко.

Очень частые (≥1/10): инфекции мочевыводящих путей; вульвовагинальная грибковая инфекция и другие грибковые инфекции женских половых органов.

Частые (≥1/100 до <1/10): кандидозный баланит и другие грибковые инфекции мужских половых органов; гипогликемия; гиповолемия; учащённое мочеиспускание (частые или императивные позывы к мочеиспусканию, полиурия, увеличение выделения мочи, никтурия); вульвовагинальный зуд; жажда (включая полидипсию); изменение уровня липидов в сыворотке крови; повышение уровня гемоглобина; повышение азота мочевины в крови.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): дизурия; повышение креатинина в крови или снижение скорости клубочковой фильтрации.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): диабетический кетоацидоз.

Частота неизвестна: некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье) и сыпь, обе реакции выявлены в пострегистрационном периоде.

Подробности из SmPC:

• Грибковые инфекции половых органов: в объединённых плацебо-контролируемых исследованиях они развивались у 9,1 % (5 мг) и 12 % (15 мг) женщин против 3 % на плацебо и у 3,7 % и 4,2 % мужчин против 0,4 %, чаще у необрезанных мужчин.
• Инфекции мочевыводящих путей: в VERTIS CV — у 12,2 % (5 мг), 12 % (15 мг) и 10,2 % (плацебо) пациентов; тяжёлые инфекции составили 0,9 %, 0,4 % и 0,8 %.
• Гипогликемия: документированная гипогликемия возникла у 5 % (5 мг) и 4,5 % (15 мг) против 2,9 % на плацебо в объединённой плацебо-контролируемой выборке. Она важна главным образом тогда, когда эртуглифлозин добавляют к инсулину или производному сульфонилмочевины.
• Гиповолемия: менее 2 % и без заметных отличий от плацебо в объединённой плацебо-контролируемой выборке, но чаще у пациентов с рСКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м², у пациентов в возрасте 65 лет и старше и у пациентов, принимающих диуретики.
• Диабетический кетоацидоз: выявлен у 0,3 % пациентов, получавших эртуглифлозин, против 0,1 % на плацебо в VERTIS CV.
• Функция почек: креатинин сыворотки повышается, а рСКФ снижается в начале лечения, обычно временно; изменения более выражены при умеренном нарушении функции почек и проходят после прекращения лечения.

Серьёзные реакции, на которые следует обращать внимание, — диабетический кетоацидоз (который может развиться при лишь умеренно повышенном уровне глюкозы в крови), некротизирующий фасциит промежности, гиповолемия со снижением артериального давления и инфекции мочевыводящих путей, при которых может потребоваться прерывание лечения, если развивается пиелонефрит или уросепсис (см. раздел «Особые указания»).

• Диуретики: эртуглифлозин может усиливать их диуретический эффект и повышать риск обезвоживания и артериальной гипотензии.
• Инсулин и стимуляторы секреции инсулина: инсулин и стимуляторы секреции, такие как производные сульфонилмочевины, вызывают гипогликемию, и эртуглифлозин может повышать этот риск. Может потребоваться более низкая доза инсулина или стимулятора секреции.
• Рифампицин и другие индукторы ферментов: многократные дозы рифампицина (индуктора ферментов UGT и CYP) снижали AUC эртуглифлозина на 39 % и Cmax на 15 %. Это не считается клинически значимым, и коррекция дозы не рекомендуется. Клинически значимого эффекта других индукторов (карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала) не ожидается.
• Ингибиторы UGT: клинически не изучались; возможное повышение экспозиции эртуглифлозина не считается клинически значимым.
• Другие сахароснижающие препараты и симвастатин: исследования однократных доз у здоровых добровольцев позволяют предположить, что ситаглиптин, метформин, глимепирид и симвастатин не изменяют фармакокинетику эртуглифлозина, а эртуглифлозин не оказывает клинически значимого влияния на ситаглиптин, метформин или глимепирид. Эртуглифлозин повысил AUC симвастатина на 24 % и AUC кислоты симвастатина на 30 %, что не считается клинически значимым.
• Алкоголь: чрезмерное или хроническое употребление алкоголя может повышать риск кетоацидоза.
• Пища: таблетку можно принимать с пищей или без неё.

Перед началом лечения врач оценивает функцию почек и волемический статус и корректирует гиповолемию. Таблетку принимают внутрь один раз в сутки утром, с пищей или без неё. При затруднении глотания таблетку можно разломить или раздробить, так как это лекарственная форма с немедленным высвобождением.

Рекомендуемая доза

• Начальная доза: 5 мг один раз в сутки.
• Увеличение: у пациентов, хорошо переносящих 5 мг, дозу можно повысить до 15 мг один раз в сутки, если требуется дополнительный гликемический контроль.
• С инсулином или стимулятором секреции инсулина: для снижения риска гипогликемии может потребоваться более низкая доза инсулина или стимулятора секреции.

Нарушение функции почек

• Функцию почек оценивают перед началом лечения и периодически в дальнейшем.
• Лечение не следует начинать, если рСКФ ниже 45 мл/мин/1,73 м² или клиренс креатинина ниже 45 мл/мин.
• При рСКФ от 45 до менее чем 60 мл/мин/1,73 м² начинают с 5 мг и при необходимости для гликемического контроля повышают дозу до 15 мг.
• Сахароснижающий эффект ослаблен при умеренном нарушении функции почек и, вероятно, отсутствует при тяжёлом нарушении, поэтому при необходимости лучшего контроля следует рассмотреть другие сахароснижающие препараты.
• Лечение прекращают, если рСКФ стойко ниже 30 мл/мин/1,73 м² или клиренс креатинина стойко ниже 30 мл/мин.
• Не применять при тяжёлом нарушении функции почек, терминальной стадии почечной недостаточности или диализе, так как нет клинических данных, подтверждающих эффективность.

Другие особые группы пациентов

• Нарушение функции печени: коррекция дозы не требуется при лёгком или умеренном нарушении. Не изучался и не рекомендуется при тяжёлом нарушении.
• Пожилые пациенты: коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется; следует учитывать функцию почек и риск гиповолемии.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте до 18 лет не установлены; данных нет.

Пропущенная доза

Принять, как только о ней вспомнили. Никогда не принимать две дозы в один день.

Сахарный диабет 1 типа и диабетический кетоацидоз

Эртуглифлозин нельзя применять при сахарном диабете 1 типа, при котором он может повышать риск диабетического кетоацидоза (ДКА).

• Сообщалось о редких случаях ДКА, в том числе угрожающих жизни и с летальным исходом, при применении ингибиторов SGLT2. Некоторые проявлялись атипично, при лишь умеренно повышенном уровне глюкозы в крови (ниже 14 ммоль/л, 250 мг/дл).
• Следует предполагать ДКА при неспецифических симптомах, таких как тошнота, рвота, потеря аппетита, боль в животе, чрезмерная жажда, затруднение дыхания, спутанность сознания, необычная усталость или сонливость, и немедленно обследовать пациента на кетоацидоз независимо от уровня глюкозы в крови. При подозрении на ДКА или установленном ДКА эртуглифлозин следует немедленно отменить.
• Лечение прерывают у пациентов, госпитализированных для обширного хирургического вмешательства или в связи с острым тяжёлым заболеванием, и контролируют кетоны (предпочтительны кетоны в крови). Лечение возобновляют, когда показатели кетонов нормализовались, а состояние пациента стабилизировалось.
• К группе повышенного риска относятся пациенты с низким резервом бета-клеток (низкий уровень С-пептида, латентный аутоиммунный диабет взрослых или панкреатит в анамнезе), с ограниченным потреблением пищи или тяжёлым обезвоживанием, со сниженными дозами инсулина или повышенной потребностью в инсулине из-за острого заболевания, операции или злоупотребления алкоголем. Ингибиторы SGLT2 следует применять у них с осторожностью.
• Возобновление применения ингибитора SGLT2 после ДКА на фоне ингибитора SGLT2 не рекомендуется, если только не выявлен и не устранён другой очевидный провоцирующий фактор.

Гиповолемия и низкое артериальное давление

Эртуглифлозин вызывает осмотический диурез, поэтому после начала лечения может развиться симптомная гипотензия, особенно у пациентов с рСКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м², пациентов в возрасте 65 лет и старше, пациентов, получающих диуретики, и пациентов, получающих антигипертензивную терапию, с гипотензией в анамнезе. Перед началом лечения следует оценить и скорректировать волемический статус, а затем контролировать его. При заболеваниях, сопровождающихся потерей жидкости (например, при желудочно-кишечных заболеваниях), следует контролировать волемический статус и электролиты и рассмотреть временное прерывание лечения до восполнения потери жидкости.

Функция почек

Функцию почек следует контролировать перед началом лечения и периодически в дальнейшем, а также чаще при рСКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м² или клиренсе креатинина ниже 60 мл/мин. Эртуглифлозин повышает креатинин сыворотки и снижает рСКФ, в большей степени при умеренном нарушении функции почек.

Инфекции половых органов и мочевыводящих путей

• Грибковые инфекции половых органов: у пациентов с такими инфекциями в анамнезе и у необрезанных мужчин они развивались чаще. Необходимы наблюдение и соответствующее лечение.
• Инфекции мочевыводящих путей: выведение глюкозы с мочой может повышать риск. Следует рассмотреть временное прерывание применения эртуглифлозина на время лечения пиелонефрита или уросепсиса.

Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье)

В пострегистрационном периоде у женщин и мужчин, принимавших ингибиторы SGLT2, сообщалось о редких, но серьёзных и потенциально угрожающих жизни случаях; необходимы срочная операция и антибиотики. Пациентам следует обратиться за медицинской помощью при боли, болезненности, покраснении или отёке в области половых органов или промежности в сочетании с лихорадкой или недомоганием. Сначала может развиться урогенитальная инфекция или абсцесс промежности. При подозрении на гангрену Фурнье эртуглифлозин следует отменить и незамедлительно начать лечение, включая антибиотики и хирургический дебридмент.

Ампутации нижних конечностей

В исследовании VERTIS CV нетравматические ампутации нижних конечностей, главным образом пальцев стопы, наблюдались у 2 % (5 мг), 2,1 % (15 мг) и 1,6 % (плацебо) пациентов. Больше случаев отмечено в долгосрочных исследованиях ингибиторов SGLT2, и неизвестно, является ли это эффектом класса. Пациентам с диабетом следует рекомендовать регулярный профилактический уход за стопами.

Пожилые пациенты

Пациенты в возрасте 65 лет и старше подвержены более высокому риску гиповолемии и нарушения функции почек, и у них чаще отмечались реакции, связанные с гиповолемией. В исследовании VERTIS CV безопасность и эффективность были сходными у пациентов в возрасте 65 лет и старше и у более молодых.

Сердечная недостаточность, анализы мочи и лабораторный контроль

• Опыта клинических исследований эртуглифлозина при сердечной недостаточности IV класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации нет.
• Тесты мочи на глюкозу во время лечения положительны, поэтому для контроля гликемии следует использовать другие методы.
• Определение 1,5-ангидроглюцитола ненадёжно для оценки гликемического контроля у пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2, и не рекомендуется.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: данные ограничены. Исследования на животных показывают, что эртуглифлозин может влиять на развитие и созревание почек, поэтому его не следует применять во время беременности.
• Грудное вскармливание: о выделении с грудным молоком у человека ничего не известно. Эртуглифлозин присутствует в молоке крыс и влиял на потомство. Созревание почек у человека происходит внутриутробно и в течение первых 2 лет жизни, поэтому риск для новорождённых и младенцев исключить нельзя. Его не следует применять при грудном вскармливании.
• Фертильность: влияние на фертильность человека не изучалось. У животных влияния на фертильность не отмечено.

Лактоза и натрий

Таблетки содержат лактозы моногидрат (28 мг в таблетке 5 мг, 85 мг в таблетке 15 мг). Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией их принимать не следует. Каждая таблетка содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть, по сути, не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Эртуглифлозин не оказывает или оказывает пренебрежимо малое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует предупреждать о риске гипогликемии при сочетании с инсулином или стимулятором секреции инсулина и об эффектах гиповолемии, таких как головокружение при вставании.

Для препарата Steglatro особых условий хранения не требуется. Таблетки поставляются в блистерах из алюминия/ПВХ/ПА/алюминия (упаковки по 14, 28, 30, 84, 90 или 98 таблеток либо 30 x 1 в перфорированных блистерах с разовыми дозами; не все размеры упаковок могут поступать в продажу). Хранить в недоступном для детей месте.

2 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx): лекарственный препарат, подлежащий отпуску по рецепту врача. Эртуглифлозин выпускается в виде таблеток, которые принимают дома, поэтому он поставляется пациенту или лечащей клинике по рецепту.