Ertugliflozyna

Ertugliflozyna jest silnym, selektywnym i odwracalnym inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), głównego transportera, który zwraca glukozę z przesączu w nerce do krążenia. Jego zablokowanie powoduje, że nerka wydala z moczem więcej glukozy, co obniża stężenie glukozy we krwi w cukrzycy typu 2.

Mechanizm działania

• Hamowanie SGLT2: SGLT2 w proksymalnym kanaliku nefronu wchłania zwrotnie większość przesączonej glukozy (80–90% według DrugBank). Ertugliflozyna go blokuje, co obniża nerkowy próg dla glukozy i zwiększa wydalanie glukozy z moczem.
• Działanie zależne od dawki: wydalanie glukozy z moczem i objętość moczu rosną wraz z dawką. U pacjentów z cukrzycą typu 2 dawki 5 mg i 15 mg powodują 87% i 96% maksymalnego zahamowania wydalania glukozy z moczem.
• Diureza osmotyczna: glukoza w moczu pociąga za sobą wodę, co może zmniejszyć objętość wewnątrznaczyniową i spowodować niewielki wczesny wzrost stężenia kreatyniny w surowicy ze spadkiem eGFR.
• Zależność od czynności nerek: działanie obniżające stężenie glukozy jest osłabione w umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek i prawdopodobnie nie występuje w ciężkich zaburzeniach czynności nerek.
• Testy na obecność glukozy w moczu: u pacjentów przyjmujących ertugliflozynę wynik testu na obecność glukozy w moczu jest dodatni.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosi około 1 godziny na czczo, a bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 100% (dawka 15 mg). Cmax i AUC rosną proporcjonalnie do dawki. Posiłek bogatotłuszczowy i wysokokaloryczny obniża Cmax o 29% i opóźnia szczyt o 1 godzinę bez zmiany AUC, dlatego tabletkę można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia. Stan stacjonarny osiąga się po 4 do 6 dniach dawkowania raz na dobę, z kumulacją rzędu 10–40%. Ertugliflozyna jest substratem glikoproteiny P i białka oporności raka piersi.
• Dystrybucja: średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 86 l po podaniu dożylnym. Około 93,6% wiąże się z białkami osocza, niezależnie od stężenia i bez istotnych zmian w zaburzeniach czynności nerek lub wątroby. Stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi 0,66.
• Metabolizm: główną drogą jest O-glukuronidacja przez UGT1A9 i UGT2B7 do dwóch glukuronidów, które przy klinicznie istotnych stężeniach są farmakologicznie nieaktywne. Mniejsza część (około 12% według DrugBank) jest utleniana przez enzymy CYP.
• Eliminacja: średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 16,6 godziny u pacjentów z cukrzycą typu 2 i prawidłową czynnością nerek (oszacowanie populacyjne). Po podaniu dawki znakowanej radioaktywnie około 50% radioaktywności wykryto w moczu, a około 41% w kale; tylko 1,5% dawki wydalono w postaci niezmienionej z moczem.
• Szczególne grupy pacjentów: zalecenia dotyczące dawkowania w zaburzeniach czynności nerek i wątroby oraz u osób w podeszłym wieku podano w części Podawanie i dawkowanie; dane farmakokinetyczne w tych grupach znajdują się w SmPC.

Ertugliflozyna jest wskazana do leczenia dorosłych z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2, jako uzupełnienie diety i ćwiczeń fizycznych:

• W monoterapii, gdy metformina jest uważana za nieodpowiednią z powodu nietolerancji lub przeciwwskazań.
• Jako dodatek do innych produktów leczniczych stosowanych w leczeniu cukrzycy.

Ertugliflozyna jest również składnikiem dwóch preparatów złożonych o stałej dawce, z metforminą (Segluromet) i z sitagliptyną (Steglujan), które są omówione na własnych stronach produktowych.

• Nadwrażliwość na ertugliflozynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (wymienione w części Skład).

Bezpieczeństwo ertugliflozyny oceniano w 7 badaniach kontrolowanych placebo lub aktywnym lekiem porównawczym z udziałem 3409 pacjentów leczonych dawką 5 mg lub 15 mg oraz w badaniu dotyczącym sercowo-naczyniowych punktów końcowych VERTIS CV (5493 leczonych pacjentów, średnia ekspozycja 2,9 roku). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zakażenia dróg moczowych oraz grzybicze zakażenia sromu i pochwy i inne grzybicze zakażenia narządów płciowych u kobiet. Ciężka cukrzycowa kwasica ketonowa występowała rzadko.

Bardzo częste (≥1/10): zakażenia dróg moczowych; grzybicze zakażenie sromu i pochwy oraz inne grzybicze zakażenia narządów płciowych u kobiet.

Częste (≥1/100 do <1/10): zapalenie żołędzi prącia wywołane przez Candida i inne grzybicze zakażenia narządów płciowych u mężczyzn; hipoglikemia; zmniejszenie objętości płynów ustrojowych; zwiększone oddawanie moczu (częste lub naglące oddawanie moczu, wielomocz, zwiększona objętość moczu, nokturia); świąd sromu i pochwy; pragnienie (w tym polidypsja); zmiany stężenia lipidów w surowicy; zwiększone stężenie hemoglobiny; zwiększone stężenie azotu mocznikowego we krwi.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): dyzuria; zwiększone stężenie kreatyniny we krwi lub zmniejszony współczynnik przesączania kłębuszkowego.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): cukrzycowa kwasica ketonowa.

Częstość nieznana: martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) oraz wysypka, obydwa zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Szczegóły z SmPC:

• Grzybicze zakażenia narządów płciowych: w połączonych badaniach kontrolowanych placebo występowały u 9,1% (5 mg) i 12% (15 mg) kobiet w porównaniu z 3% w grupie placebo oraz u 3,7% i 4,2% mężczyzn w porównaniu z 0,4%, częściej u mężczyzn nieobrzezanych.
• Zakażenia dróg moczowych: w VERTIS CV u 12,2% (5 mg), 12% (15 mg) i 10,2% (placebo) pacjentów; ciężkie zakażenia stanowiły 0,9%, 0,4% i 0,8%.
• Hipoglikemia: udokumentowana hipoglikemia wystąpiła u 5% (5 mg) i 4,5% (15 mg) w porównaniu z 2,9% w grupie placebo w połączonej puli badań kontrolowanych placebo. Ma znaczenie głównie wtedy, gdy ertugliflozynę dodaje się do insuliny lub pochodnej sulfonylomocznika.
• Zmniejszenie objętości płynów ustrojowych: poniżej 2% i bez wyraźnej różnicy w porównaniu z placebo w połączonej puli badań kontrolowanych placebo, ale częściej u pacjentów z eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m², u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych i u pacjentów przyjmujących leki moczopędne.
• Cukrzycowa kwasica ketonowa: stwierdzona u 0,3% pacjentów leczonych ertugliflozyną w porównaniu z 0,1% w grupie placebo w VERTIS CV.
• Czynność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy zwiększa się, a eGFR zmniejsza się na początku leczenia, zwykle przemijająco; zmiany są większe w umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek i cofają się po przerwaniu leczenia.

Poważne reakcje, na które należy zwracać uwagę, to cukrzycowa kwasica ketonowa (która może wystąpić przy tylko umiarkowanie podwyższonym stężeniu glukozy we krwi), martwicze zapalenie powięzi krocza, zmniejszenie objętości płynów ustrojowych z niskim ciśnieniem tętniczym oraz zakażenia dróg moczowych, podczas których może być konieczne przerwanie leczenia w razie rozwoju odmiedniczkowego zapalenia nerek lub urosepsy (patrz Specjalne ostrzeżenia).

• Leki moczopędne: ertugliflozyna może nasilać ich działanie moczopędne i zwiększać ryzyko odwodnienia i hipotonii.
• Insulina i leki pobudzające wydzielanie insuliny: insulina i leki pobudzające wydzielanie insuliny, takie jak pochodne sulfonylomocznika, powodują hipoglikemię, a ertugliflozyna może zwiększać to ryzyko. Może być wymagana mniejsza dawka insuliny lub leku pobudzającego wydzielanie insuliny.
• Ryfampicyna i inne induktory enzymów: wielokrotne dawki ryfampicyny (induktora enzymów UGT i CYP) zmniejszyły AUC ertugliflozyny o 39% i Cmax o 15%. Nie uważa się tego za klinicznie istotne i nie zaleca się dostosowywania dawki. Klinicznie istotnego wpływu innych induktorów (karbamazepiny, fenytoiny, fenobarbitalu) nie oczekuje się.
• Inhibitory UGT: nie badano klinicznie; możliwe zwiększenie ekspozycji na ertugliflozynę nie jest uważane za klinicznie istotne.
• Inne leki obniżające stężenie glukozy i symwastatyna: badania z pojedynczymi dawkami u zdrowych ochotników wskazują, że sitagliptyna, metformina, glimepiryd i symwastatyna nie zmieniają farmakokinetyki ertugliflozyny oraz że ertugliflozyna nie ma klinicznie istotnego wpływu na sitagliptynę, metforminę ani glimepiryd. Ertugliflozyna zwiększyła AUC symwastatyny o 24% i AUC kwasu symwastatyny o 30%, co nie jest uważane za klinicznie znaczące.
• Alkohol: nadmierne lub przewlekłe spożywanie alkoholu może zwiększać ryzyko kwasicy ketonowej.
• Pokarm: tabletkę można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

Przed rozpoczęciem leczenia lekarz przepisujący lek ocenia czynność nerek i stan objętości płynów oraz koryguje ewentualne zmniejszenie objętości płynów ustrojowych. Tabletkę przyjmuje się doustnie raz na dobę rano, z jedzeniem lub bez jedzenia. Jeśli połykanie sprawia trudność, tabletkę można przełamać lub rozkruszyć, ponieważ jest to postać o natychmiastowym uwalnianiu.

Zalecana dawka

• Dawka początkowa: 5 mg raz na dobę.
• Zwiększenie: u pacjentów, którzy tolerują 5 mg, dawkę można zwiększyć do 15 mg raz na dobę, jeśli potrzebna jest dodatkowa kontrola glikemii.
• Z insuliną lub lekiem pobudzającym wydzielanie insuliny: może być wymagana mniejsza dawka insuliny lub leku pobudzającego wydzielanie insuliny, aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii.

Zaburzenia czynności nerek

• Czynność nerek ocenia się przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w jego trakcie.
• Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli eGFR jest poniżej 45 ml/min/1,73 m² lub klirens kreatyniny jest poniżej 45 ml/min.
• Przy eGFR od 45 do poniżej 60 ml/min/1,73 m² należy rozpocząć od 5 mg i w razie potrzeby zwiększyć do 15 mg w celu kontroli glikemii.
• Działanie obniżające stężenie glukozy jest osłabione w umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek i prawdopodobnie nie występuje w ciężkich, dlatego w razie potrzeby lepszej kontroli należy rozważyć inne leki obniżające stężenie glukozy.
• Leczenie należy przerwać, gdy eGFR utrzymuje się poniżej 30 ml/min/1,73 m² lub klirens kreatyniny utrzymuje się poniżej 30 ml/min.
• Nie stosować w ciężkich zaburzeniach czynności nerek, schyłkowej niewydolności nerek ani podczas dializ, ponieważ brak danych klinicznych potwierdzających skuteczność.

Inne szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania dawki w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach. Nie badano i nie zaleca się w ciężkich zaburzeniach.
• Osoby w podeszłym wieku: bez dostosowania dawki ze względu na wiek; należy uwzględnić czynność nerek i ryzyko zmniejszenia objętości płynów ustrojowych.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u osób w wieku poniżej 18 lat; brak dostępnych danych.

Pominięta dawka

Należy ją przyjąć, gdy tylko się o niej przypomni. Nigdy nie przyjmować dwóch dawek w tym samym dniu.

Cukrzyca typu 1 i cukrzycowa kwasica ketonowa

Ertugliflozyny nie wolno stosować w cukrzycy typu 1, w której może ona zwiększać ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej (DKA).

• Zgłaszano rzadkie przypadki DKA, w tym zagrażające życiu i śmiertelne, podczas stosowania inhibitorów SGLT2. Niektóre miały przebieg nietypowy, przy tylko umiarkowanie podwyższonym stężeniu glukozy we krwi (poniżej 14 mmol/l, 250 mg/dl).
• Należy rozważyć DKA przy niespecyficznych objawach, takich jak nudności, wymioty, utrata apetytu, ból brzucha, nadmierne pragnienie, trudności w oddychaniu, splątanie lub nietypowe zmęczenie albo senność, i natychmiast ocenić obecność kwasicy ketonowej niezależnie od stężenia glukozy we krwi. W przypadku podejrzenia lub rozpoznania DKA należy natychmiast odstawić ertugliflozynę.
• Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużego zabiegu chirurgicznego lub ostrej ciężkiej choroby i monitorować ketony (preferowane są ketony we krwi). Leczenie wznawia się, gdy wartości ketonów są prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizował się.
• Do pacjentów o wyższym ryzyku należą osoby z niewielką rezerwą komórek beta (niskie stężenie peptydu C, utajona autoimmunologiczna cukrzyca dorosłych lub zapalenie trzustki w wywiadzie), z ograniczonym przyjmowaniem pokarmów lub ciężkim odwodnieniem, ze zmniejszonymi dawkami insuliny lub zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę w związku z ostrą chorobą, zabiegiem chirurgicznym lub nadużywaniem alkoholu. Inhibitory SGLT2 należy u nich stosować ostrożnie.
• Ponowne rozpoczęcie stosowania inhibitora SGLT2 po DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2 nie jest zalecane, chyba że zidentyfikowano i wyeliminowano inny wyraźny czynnik wywołujący.

Zmniejszenie objętości płynów ustrojowych i niskie ciśnienie tętnicze

Ertugliflozyna powoduje diurezę osmotyczną, dlatego po rozpoczęciu leczenia może wystąpić objawowa hipotonia, szczególnie u pacjentów z eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m², pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, pacjentów przyjmujących leki moczopędne oraz pacjentów leczonych lekami przeciwnadciśnieniowymi z hipotonią w wywiadzie. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić i skorygować stan objętości płynów ustrojowych, a następnie go monitorować. W chorobach powodujących utratę płynów (na przykład chorobach żołądkowo-jelitowych) należy monitorować stan objętości płynów ustrojowych i elektrolity oraz rozważyć czasowe przerwanie leczenia do czasu wyrównania utraty płynów.

Czynność nerek

Czynność nerek należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w jego trakcie, a częściej, jeśli eGFR jest poniżej 60 ml/min/1,73 m² lub klirens kreatyniny jest poniżej 60 ml/min. Ertugliflozyna zwiększa stężenie kreatyniny w surowicy i zmniejsza eGFR, silniej w umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek.

Zakażenia narządów płciowych i dróg moczowych

• Grzybicze zakażenia narządów płciowych: u pacjentów z takimi zakażeniami w wywiadzie i u mężczyzn nieobrzezanych zakażenia te rozwijały się częściej. Należy monitorować i leczyć odpowiednio.
• Zakażenia dróg moczowych: wydalanie glukozy z moczem może zwiększać ryzyko. Należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania ertugliflozyny na czas leczenia odmiedniczkowego zapalenia nerek lub urosepsy.

Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie, ale ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu przypadki u kobiet i mężczyzn przyjmujących inhibitory SGLT2; konieczne są pilny zabieg chirurgiczny i antybiotyki. Pacjenci powinni zgłosić się po pomoc medyczną w razie bólu, tkliwości, zaczerwienienia lub obrzęku w okolicy narządów płciowych lub krocza w połączeniu z gorączką lub złym samopoczuciem. Najpierw może wystąpić zakażenie układu moczowo-płciowego lub ropień krocza. W razie podejrzenia zgorzeli Fourniera należy odstawić ertugliflozynę i niezwłocznie rozpocząć leczenie, w tym antybiotykami i chirurgicznym opracowaniem rany.

Amputacje kończyn dolnych

W VERTIS CV nieurazowe amputacje kończyn dolnych, głównie palca stopy, wystąpiły u 2% (5 mg), 2,1% (15 mg) i 1,6% (placebo) pacjentów. W długotrwałych badaniach inhibitorów SGLT2 obserwowano więcej przypadków i nie wiadomo, czy jest to efekt klasy. Pacjentom z cukrzycą należy zalecać rutynową profilaktyczną pielęgnację stóp.

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjenci w wieku 65 lat lub starsi są narażeni na większe ryzyko zmniejszenia objętości płynów ustrojowych i zaburzeń czynności nerek i częściej występowały u nich reakcje związane ze zmniejszeniem objętości płynów ustrojowych. W VERTIS CV bezpieczeństwo i skuteczność były podobne u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych i u młodszych.

Niewydolność serca, badania moczu i monitorowanie laboratoryjne

• Brak doświadczenia z badań klinicznych dotyczących stosowania ertugliflozyny w niewydolności serca klasy IV według klasyfikacji New York Heart Association.
• Testy na obecność glukozy w moczu są dodatnie w trakcie leczenia, dlatego do monitorowania kontroli glikemii należy stosować inne metody.
• Oznaczanie 1,5-anhydroglucitolu jest niewiarygodne w ocenie kontroli glikemii u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2 i nie jest zalecane.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: dane są ograniczone. Badania na zwierzętach wskazują, że ertugliflozyna może wpływać na rozwój i dojrzewanie nerek, dlatego nie należy jej stosować w czasie ciąży.
• Karmienie piersią: nic nie wiadomo o przenikaniu do mleka ludzkiego. Ertugliflozyna występuje w mleku szczurów i wpływała na potomstwo. Dojrzewanie nerek u człowieka zachodzi w życiu płodowym i w ciągu pierwszych 2 lat życia, dlatego nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i niemowląt. Nie należy jej stosować podczas karmienia piersią.
• Płodność: wpływ na płodność u ludzi nie był badany. U zwierząt nie obserwowano wpływu na płodność.

Laktoza i sód

Tabletki zawierają laktozę jednowodną (28 mg w tabletce 5 mg, 85 mg w tabletce 15 mg). Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni ich przyjmować. Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy, że jest zasadniczo wolna od sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Ertugliflozyna nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy uprzedzić o ryzyku hipoglikemii w przypadku łączenia z insuliną lub lekiem pobudzającym wydzielanie insuliny oraz o skutkach zmniejszenia objętości płynów ustrojowych, takich jak zawroty głowy przy wstawaniu.

Steglatro nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Tabletki są dostarczane w blistrach aluminium/PVC/PA/aluminium (opakowania po 14, 28, 30, 84, 90 lub 98 tabletek albo 30 x 1 w perforowanych blistrach jednodawkowych; nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie). Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

2 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx): produkt leczniczy wydawany na receptę lekarską. Ertugliflozyna jest tabletką przyjmowaną w domu, dlatego jest dostarczana pacjentowi lub przychodni prowadzącej leczenie na podstawie recepty.