Epoëtine alfa

Epoëtine alfa is een recombinant humaan erytropoëtine (EPO), een glycoproteïnehormoon dat wordt geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster. Natuurlijk EPO wordt voornamelijk door de nier aangemaakt als reactie op een laag zuurstofgehalte in de weefsels en is de belangrijkste regulator van de aanmaak van rode bloedcellen. De centraal geregistreerde epoëtine-alfageneesmiddelen, zoals Binocrit en Abseamed, zijn biosimilaire geneesmiddelen.

Werkingsmechanisme

• Natuurlijke rol van EPO: het werkt in alle fasen van de erytroïde ontwikkeling, met zijn belangrijkste effect op erytroïde voorlopercellen.
• Receptorsignalering: zodra EPO aan zijn receptor op het celoppervlak bindt, worden signaalwegen geactiveerd die interfereren met apoptose en de proliferatie van erytroïde cellen stimuleren. DrugBank beschrijft activering van JAK2 en vervolgens STAT5, dat naar de celkern verplaatst en genen voor celdeling en differentiatie aanschakelt, waaronder het anti-apoptotische eiwit Bcl-x; ook andere overlevingssignaalwegen (fosfatidylinositol-3-kinase, fosfolipase C-γ1) worden geactiveerd.
• Recombinant product: de sequentie van 165 aminozuren is identiek aan die van humaan urinair EPO, en de twee zijn in functionele assays niet van elkaar te onderscheiden. Het schijnbare molecuulgewicht bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton.
• Effect op de bloedwaarden: bij gezonde vrijwilligers gaven enkelvoudige subcutane doses van 20.000 tot 160.000 IE een dosisafhankelijke stijging van reticulocyten, rode bloedcellen en hemoglobine. Volgens DrugBank stijgen de reticulocyten binnen ongeveer 10 dagen en de rode bloedcellen, het hemoglobine en het hematocriet binnen ongeveer 2 tot 6 weken.
• Tumorcellen: erytropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van verschillende tumorcellen (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

Farmacokinetiek

• Absorptie: na subcutane injectie bereiken de serumspiegels hun piek 12 tot 18 uur na de dosis. De absolute biologische beschikbaarheid via deze weg bedraagt ongeveer 20% bij gezonde proefpersonen, en wekelijkse subcutane doses van 600 IE/kg accumuleerden niet.
• Distributie: het gemiddelde distributievolume was 49,3 ml/kg na intraveneuze doses van 50 en 100 IE/kg bij gezonde proefpersonen, en 42 tot 107 ml/kg bij chronisch nierfalen, iets meer dan de plasmaruimte.
• Metabolisme en eliminatie: na binding aan zijn receptor wordt het hormoon geïnternaliseerd en afgebroken, en het kan ook via de reticulo-endotheliale of lymfatische route worden geklaard; slechts een kleine hoeveelheid verschijnt onveranderd in de urine (DrugBank). De halfwaardetijd bedraagt ongeveer 4 uur na herhaalde intraveneuze doses bij gezonde proefpersonen en wordt voor de subcutane route geschat op ongeveer 24 uur. De schijnbare klaring (CL/F) bij gezonde proefpersonen was 31,2 ml/h/kg bij 150 IE/kg driemaal per week en 12,6 ml/h/kg bij 40.000 IE eenmaal per week; de SmPC vermeldt de waarden bij kankerpatiënten.
• Dosisrelatie: de blootstelling steeg evenredig met de dosis na intraveneuze doses van 150 en 300 IE/kg, en lineair bij enkelvoudige subcutane doses van 300 tot 2.400 IE/kg. Bij verlengde doseringsintervallen was de relatie bij steady state lineair maar niet dosisproportioneel. Het effect op hematologische parameters is dosisafhankelijk en onafhankelijk van de toedieningsweg.

• Symptomatische anemie bij chronisch nierfalen (CNF): bij volwassenen en kinderen van 1 tot 18 jaar die hemodialyse krijgen en bij volwassenen die peritoneale dialyse krijgen; en bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog geen dialyse krijgen, voor ernstige anemie van renale oorsprong gepaard gaande met klinische symptomen.
• Door chemotherapie veroorzaakte anemie: volwassenen die chemotherapie krijgen vanwege solide tumoren, maligne lymfoom of multipel myeloom en die volgens de beoordeling van de algemene toestand van de patiënt (bijvoorbeeld cardiovasculaire status, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) risico lopen op transfusie, om de anemie te behandelen en de transfusiebehoefte te verminderen.
• Autologe bloedpredonatie: volwassenen in een predonatieprogramma, om de opbrengst aan autoloog bloed te verhogen. Alleen voor patiënten met matige anemie (hemoglobine 10 tot 13 g/dl, geen ijzertekort) wanneer bloedsparende procedures niet beschikbaar of ontoereikend zijn en de geplande grote electieve operatie een groot bloedvolume vereist (4 of meer eenheden voor vrouwen, 5 of meer voor mannen).
• Grote electieve orthopedische chirurgie: volwassenen zonder ijzertekort met een hoog vermeend risico op transfusiecomplicaties, om de blootstelling aan donorbloed (allogeen bloed) te verminderen. Beperkt tot matige anemie (bijvoorbeeld hemoglobine 10 tot 13 g/dl) wanneer er geen autoloog predonatieprogramma beschikbaar is en een matig bloedverlies (900 tot 1.800 ml) wordt verwacht.
• Myelodysplastische syndromen (MDS): symptomatische anemie (hemoglobine 10 g/dl of lager) bij volwassenen met primaire MDS met laag of intermediair-1 risico die een laag serumerytropoëtine hebben (onder 200 mE/ml).

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen.
• Pure red cell aplasia (PRCA) na behandeling met enig erytropoëtine: deze patiënten mogen geen epoëtine alfa of enig ander erytropoëtine krijgen.
• Ongecontroleerde hypertensie.
• Autologe predonatieprogramma’s: alle contra-indicaties van het programma gelden voor patiënten die epoëtine alfa krijgen.
• Patiënten bij wie een grote electieve orthopedische operatie is gepland en die niet in een predonatieprogramma zitten: ernstige coronaire, perifere arteriële, carotis- of cerebrale vaatziekte, inclusief recent myocardinfarct of cerebrovasculair accident.
• Chirurgische patiënten die om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kunnen krijgen.

De meest voorkomende bijwerking is een dosisafhankelijke stijging van de bloeddruk of verergering van bestaande hypertensie, dus de bloeddruk moet worden gecontroleerd, met name aan het begin van de behandeling. In klinische studies waren de meest voorkomende reacties diarree, misselijkheid, braken, koorts en hoofdpijn, en griepachtige ziekte kan optreden, vooral aan het begin. Congestie van de luchtwegen (congestie van de bovenste luchtwegen of neuscongestie, nasofaryngitis) werd gemeld in studies met verlengde doseringsintervallen bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog geen dialyse kregen. De onderstaande frequenties zijn afkomstig uit 25 gecontroleerde studies waarin 2.094 anemische proefpersonen epoëtine alfa kregen.

Zeer vaak (≥1/10): diarree, misselijkheid en braken; koorts.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): hoofdpijn; hypertensie; veneuze en arteriële trombose, fataal en niet-fataal (diepe veneuze trombose, longembolie, retinale trombose, arteriële trombose waaronder myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten waaronder herseninfarct en hersenbloeding, voorbijgaande ischemische aanvallen, shunttrombose, ook in dialyseapparatuur); hoesten; huiduitslag; artralgie, botpijn, myalgie en pijn in de extremiteiten; koude rillingen, griepachtige ziekte, reactie op de injectieplaats en perifeer oedeem.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): hyperkaliëmie (vaak bij dialysepatiënten); overgevoeligheid; convulsie; congestie van de luchtwegen; urticaria.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): pure red cell aplasia; trombocytemie; anafylactische reactie; acute porfyrie; positieve anti-erytropoëtine-antilichamen.

Niet bekend: hypertensieve crisis; angioneurotisch oedeem; verlies van werkzaamheid (geneesmiddel niet werkzaam).

Ernstige reacties waarop moet worden gelet zijn antilichaamgemedieerde PRCA, trombotische vasculaire voorvallen, hypertensieve crisis met encefalopathie en convulsies, anafylaxie en ernstige huidreacties (syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse), die levensbedreigend of fataal kunnen zijn.

• Metabolisme van andere geneesmiddelen: er is geen bewijs dat epoëtine alfa dit verandert.
• Geneesmiddelen die de erytropoëse verminderen kunnen de respons op epoëtine alfa verminderen.
• Ciclosporine: het wordt gebonden door rode bloedcellen, dus een interactie is mogelijk. De bloedspiegels van ciclosporine moeten worden gecontroleerd en de dosis aangepast naarmate het hematocriet stijgt.
• G-CSF en GM-CSF: geen bewijs van een interactie met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van tumorbiopten in vitro.
• Trastuzumab: bij vrouwen met gemetastaseerde borstkanker veranderde subcutaan epoëtine alfa 40.000 IE/ml, toegediend met trastuzumab 6 mg/kg, de farmacokinetiek van trastuzumab niet.
• Interferon en ribavirine: PRCA is gemeld bij patiënten met hepatitis C wanneer ESA’s samen met interferon en ribavirine werden gebruikt. Epoëtine alfa is niet goedgekeurd voor anemie die samenhangt met hepatitis C.
• IJzer: de ijzervoorraden moeten vóór aanvang worden beoordeeld en ijzersuppletie moet worden gegeven indien geïndiceerd; de meeste patiënten met chronische nierziekte hebben ijzer nodig terwijl zij een ESA gebruiken (DrugBank).

De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van de bovengenoemde aandoeningen. Vóór aanvang, en vóór elke dosisverhoging, worden andere oorzaken van anemie (tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies, hemolyse, beenmergfibrose van welke oorsprong ook) beoordeeld en behandeld en worden voldoende ijzervoorraden verzekerd, zo nodig met ijzersuppletie. De spuit wordt vóór gebruik op kamertemperatuur laten komen (meestal 15 tot 30 minuten) en de oplossing wordt gecontroleerd op deeltjes of verkleuring. Het product is steriel maar bevat geen conserveermiddel en is uitsluitend voor eenmalig gebruik.

Toedieningsweg

• Intraveneus: de voorkeur bij hemodialysepatiënten, bij wie routinematig intraveneuze toegang beschikbaar is, en gebruikt voor autologe predonatie. Injecteren gedurende ten minste 1 tot 5 minuten, afhankelijk van de totale dosis. Bij hemodialyse kan een bolus tijdens de sessie worden gegeven via een veneuze poort in de dialyseslang, of aan het einde van de sessie via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone zoutoplossing. Langzamer toedienen bij patiënten die reageren met griepachtige symptomen. Niet toedienen als intraveneus infuus of gemengd met andere oplossingen.
• Subcutaan: gebruikt wanneer intraveneuze toegang niet gemakkelijk beschikbaar is (patiënten die nog geen dialyse krijgen, peritoneale dialyse) en voor door chemotherapie veroorzaakte anemie, grote electieve orthopedische chirurgie en MDS. Over het algemeen niet meer dan 1 ml per injectieplaats (gebruik meer dan één plaats voor grotere volumes); injecteren in de ledematen of de voorste buikwand.
• Zelfinjectie: wanneer de arts vaststelt dat een patiënt of verzorger veilig en effectief zelf subcutaan kan injecteren, moeten zij worden geïnstrueerd over de juiste dosis en techniek. De bijsluiter van Abseamed eindigt met instructies voor zelfinjectie.
• Spuit: de spuit heeft schaalringen om een deel van een dosis toe te dienen, maar is uitsluitend voor eenmalig gebruik, dus uit elke spuit mag slechts één dosis worden genomen.

Chronisch nierfalen (volwassenen)

• Streefwaarde: hemoglobine 10 tot 12 g/dl, nooit boven 12 g/dl. Vermijd een stijging van meer dan 2 g/dl in vier weken. De behandeling kent een correctiefase en een onderhoudsfase.
• Hemodialyse: begin met 50 IE/kg driemaal per week, bij voorkeur intraveneus; pas aan met 25 IE/kg (driemaal per week) in stappen van ten minste vier weken tot de streefwaarde is bereikt. Onderhoud is in totaal 75 tot 300 IE/kg per week. Patiënten met een zeer laag uitgangshemoglobine (onder 6 g/dl) hebben mogelijk hogere onderhoudsdoses nodig dan patiënten met mildere anemie (boven 8 g/dl).
• Nog geen dialyse: begin met 50 IE/kg driemaal per week, met verhogingen van 25 IE/kg met tussenpozen van ten minste vier weken; subcutane injectie wordt gebruikt wanneer intraveneuze toegang niet gemakkelijk beschikbaar is. Onderhoud kan driemaal per week of, subcutaan, eenmaal per week of eenmaal per 2 weken (langere intervallen kunnen een hogere dosis vereisen). Maximum: 150 IE/kg driemaal per week, 240 IE/kg (tot 20.000 IE) eenmaal per week, of 480 IE/kg (tot 40.000 IE) eenmaal per 2 weken.
• Peritoneale dialyse: begin met 50 IE/kg tweemaal per week; onderhoud 25 tot 50 IE/kg tweemaal per week in twee gelijke injecties. Subcutane injectie wordt gebruikt wanneer intraveneuze toegang niet gemakkelijk beschikbaar is.
• Dosisaanpassingen: als het hemoglobine met meer dan 2 g/dl per maand stijgt of boven 12 g/dl blijft, verlaag de dosis met 25%. Als het hoger wordt dan 13 g/dl, stop dan totdat het onder 12 g/dl daalt en herstart daarna met een dosis die 25% lager is dan de vorige. Gebruik de laagste dosis die de anemie en de symptomen ervan onder controle houdt.

Door chemotherapie veroorzaakte anemie (volwassenen)

• Start: bij patiënten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobine 10 g/dl of lager) 150 IE/kg subcutaan driemaal per week, of 450 IE/kg subcutaan eenmaal per week. Streefhemoglobine 10 tot 12 g/dl.
• Na 4 weken: als het hemoglobine ten minste 1 g/dl is gestegen, of de reticulocyten met 40.000 cellen/µl of meer, houd dan de dosis aan. Als de hemoglobinestijging minder dan 1 g/dl is en de reticulocytenstijging minder dan 40.000 cellen/µl, verhoog dan naar 300 IE/kg driemaal per week. Als geen van beide drempels na nog eens 4 weken wordt bereikt, is een respons onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.
• Dosisaanpassingen: als het hemoglobine met meer dan 2 g/dl per maand stijgt of hoger wordt dan 12 g/dl, verlaag de dosis met ongeveer 25 tot 50%. Als het hoger wordt dan 13 g/dl, stop dan totdat het onder 12 g/dl daalt en herstart met een dosis die 25% lager is.
• Duur: voortzetten tot een maand na het einde van de chemotherapie.

Autologe predonatie en grote orthopedische chirurgie (volwassenen)

• Autologe predonatie: licht anemische patiënten (hematocriet 33 tot 39%) die 4 of meer eenheden bloed vooraf moeten afstaan, krijgen gedurende 3 weken vóór de operatie tweemaal per week 600 IE/kg intraveneus, nadat de bloeddonatie is voltooid.
• Grote electieve orthopedische chirurgie: 600 IE/kg subcutaan eenmaal per week gedurende drie weken (21, 14 en 7 dagen vóór de operatie) en op de dag van de operatie. Als de voorbereidingstijd korter dan drie weken moet zijn, 300 IE/kg subcutaan dagelijks gedurende 10 opeenvolgende dagen vóór de operatie, op de dag van de operatie en gedurende vier dagen erna. Stop als het hemoglobine vóór de operatie 15 g/dl of meer bereikt.

Myelodysplastische syndromen (volwassenen)

• Start: voor symptomatische anemie (bijvoorbeeld hemoglobine 10 g/dl of lager) 450 IE/kg (maximale totale dosis 40.000 IE) subcutaan eenmaal per week, met ten minste 5 dagen tussen de doses. Streefhemoglobine 10 tot 12 g/dl; vermijd waarden boven 12 g/dl.
• Beoordeling en stappen: de eerste erytroïde respons wordt 8 tot 12 weken na aanvang beoordeeld. Doses worden telkens met één doseringsstap verhoogd of verlaagd (zie het schema in de SmPC).
• Verhoging: niet boven 1.050 IE/kg (80.000 IE in totaal) per week, met ten minste 4 weken tussenpoos. Verhoog met één stap als de respons verloren gaat of het hemoglobine met 1 g/dl of meer daalt na een dosisverlaging.
• Onderbreken of verlagen: laat de dosis achterwege wanneer het hemoglobine hoger is dan 12 g/dl en herstart op dezelfde stap of één stap lager zodra het onder 11 g/dl ligt. Overweeg één stap lager als het hemoglobine snel stijgt (meer dan 2 g/dl in 4 weken).

Kinderen en adolescenten

• Chronisch nierfalen bij hemodialyse (leeftijd 1 tot 18 jaar): streefhemoglobine 9,5 tot 11 g/dl, niet boven 11 g/dl. Begin met 50 IE/kg intraveneus driemaal per week; pas aan met 25 IE/kg in stappen van ten minste vier weken. Kinderen onder 30 kg hebben over het algemeen hogere onderhoudsdoses nodig dan kinderen boven 30 kg en volwassenen, en kinderen met een zeer laag uitgangshemoglobine (onder 6,8 g/dl) hebben mogelijk meer nodig.
• Niet vastgesteld: de veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij kinderen met renale anemie vóór dialyse of bij peritoneale dialyse (er kan geen doseringsaanbeveling worden gedaan), bij door chemotherapie veroorzaakte anemie, of vóór een operatie (geen gegevens).

Traceerbaarheid en overstappen

De handelsnaam en het batchnummer van de toegediende ESA moeten in het patiëntendossier worden vastgelegd. Patiënten mogen alleen onder passend toezicht van de ene ESA op de andere worden overgezet.

Hemoglobinestreefwaarden

• Nierfalen: het onderhoudshemoglobine mag de bovengrens van het aanbevolen bereik niet overschrijden (12 g/dl bij volwassenen, 11 g/dl bij kinderen). In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer ESA’s werden gegeven om een hemoglobine boven 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken. Gecontroleerde studies hebben geen significant voordeel aangetoond van het verhogen van het hemoglobine boven het niveau dat nodig is om symptomen onder controle te houden en transfusie te voorkomen. Het hemoglobine moet met ongeveer 1 g/dl per maand stijgen en niet meer dan 2 g/dl per maand, om het risico op hypertensie te beperken.
• Dosisverhoging: voorzichtigheid is geboden bij het verhogen van doses bij nierfalen, aangezien hoge cumulatieve doses kunnen samenhangen met een hoger risico op overlijden en op ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire voorvallen. Bij een slechte respons moeten andere verklaringen worden overwogen. Sommige patiënten met doseringsintervallen die langer zijn dan eenmaal per week, houden mogelijk geen adequate hemoglobinespiegels aan en hebben mogelijk een hogere dosis nodig. Patiënten die subcutaan worden behandeld, moeten regelmatig worden gecontroleerd op verlies van werkzaamheid (een aanhoudende daling van het hemoglobine ondanks een hogere dosis).
• Alle patiënten: het hemoglobine moet nauwlettend worden gecontroleerd, omdat behandeling bij niveaus boven het bereik voor de indicatie het risico op trombo-embolische voorvallen en fatale afloop kan verhogen.

Tumorprogressie en overleving

Epoëtines zijn groeifactoren die voornamelijk de aanmaak van rode bloedcellen stimuleren, en erytropoëtinereceptoren kunnen aanwezig zijn op verschillende tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren bestaat er bezorgdheid dat epoëtines tumorgroei zouden kunnen stimuleren, en een rol van ESA’s bij tumorprogressie of verminderde progressievrije overleving kan niet worden uitgesloten. In gecontroleerde klinische studies werden epoëtine alfa en andere ESA’s geassocieerd met verminderde locoregionale tumorcontrole of verminderde algehele overleving:

• verminderde locoregionale controle bij gevorderde hoofd-halskanker behandeld met radiotherapie, wanneer het hemoglobine boven 14 g/dl (8,7 mmol/l) werd gebracht;
• verkorte algehele overleving en meer sterfgevallen toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij gemetastaseerde borstkanker behandeld met chemotherapie, wanneer het hemoglobine op 12 tot 14 g/dl werd gebracht;
• verhoogd risico op overlijden bij een hemoglobine van 12 g/dl bij patiënten met actieve maligne ziekte die noch chemotherapie noch radiotherapie kregen (ESA’s zijn niet geïndiceerd voor deze populatie);
• een toename van 9% in het risico op ziekteprogressie of overlijden, en een toename van 15% die statistisch niet kan worden uitgesloten, bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie kregen wanneer het hemoglobine op 10 tot 12 g/dl werd gebracht.

Hierdoor zou bloedtransfusie in bepaalde klinische situaties de voorkeursbehandeling van anemie bij kankerpatiënten moeten zijn. De beslissing om een erytropoëtine te geven moet berusten op een met de patiënt gemaakte afweging van voordelen en risico’s, rekening houdend met tumortype en -stadium, ernst van de anemie, levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt. Rode bloedcellen verschijnen 2 tot 3 weken na een ESA-dosis, en met deze vertraging moet rekening worden gehouden bij de beoordeling of de patiënt risico loopt op transfusie. Het hemoglobine moet regelmatig worden gemeten tot het stabiel is en daarna periodiek.

Pure red cell aplasia (PRCA)

Antilichaamgemedieerde PRCA is gemeld na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa, en bij hepatitis C-patiënten die werden behandeld met interferon en ribavirine wanneer tegelijkertijd ESA’s worden gebruikt (epoëtine alfa is niet goedgekeurd voor anemie die samenhangt met hepatitis C). Bij plotseling verlies van werkzaamheid, gedefinieerd als een daling van het hemoglobine met 1 tot 2 g/dl per maand met een grotere behoefte aan transfusies, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moet worden gezocht naar typische oorzaken van non-respons (tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies, hemolyse, beenmergfibrose). Een paradoxale daling van het hemoglobine met ernstige anemie en een laag aantal reticulocyten moet aanleiding zijn om epoëtine alfa te staken en te testen op anti-erytropoëtine-antilichamen; ook moet beenmergonderzoek worden overwogen. Er mag geen andere ESA worden gestart vanwege het risico op kruisreactie.

Bloeddruk en convulsies

De bloeddruk moet bij elke patiënt nauwlettend worden gecontroleerd en onder controle worden gehouden. Voorzichtigheid is geboden als hypertensie onbehandeld, onvoldoende behandeld of moeilijk onder controle te krijgen is; antihypertensieve behandeling moet mogelijk worden toegevoegd of verhoogd, en epoëtine alfa moet worden gestaakt als de bloeddruk niet onder controle te krijgen is. Hypertensieve crisis met encefalopathie en convulsies, waarvoor onmiddellijke medische aandacht en intensieve zorg nodig zijn, is ook opgetreden bij patiënten met een eerder normale of lage bloeddruk; plotselinge, stekende, migraineachtige hoofdpijn is een mogelijk waarschuwingssignaal. Voorzichtigheid is geboden bij epilepsie, een voorgeschiedenis van convulsies of aandoeningen die predisponeren voor convulsies, zoals CZS-infecties en hersenmetastasen.

Trombotische vasculaire voorvallen

Bij ESA’s is een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen waargenomen: veneuze en arteriële trombose en embolie (sommige fataal), waaronder diepe veneuze trombose, longembolie, retinale trombose en myocardinfarct, evenals cerebrovasculaire accidenten (herseninfarct, hersenbloeding, voorbijgaande ischemische aanvallen). Het risico moet worden afgewogen tegen het verwachte voordeel, met name bij patiënten met risicofactoren zoals obesitas of een voorgeschiedenis van trombo-embolische voorvallen.

Ernstige huidreacties

Ernstige cutane bijwerkingen, waaronder het syndroom van Stevens-Johnson en toxische epidermale necrolyse, kunnen levensbedreigend of fataal zijn en zijn gemeld bij epoëtines; ernstigere gevallen werden gezien bij langwerkende epoëtines. Patiënten moeten bij het voorschrijven worden geïnformeerd over de tekenen en symptomen en nauwlettend worden gecontroleerd op huidreacties. Als dergelijke tekenen optreden, moet de behandeling onmiddellijk worden gestaakt en moet een alternatief worden overwogen. Na een ernstige huidreactie die aan het product is toegeschreven, mag het nooit opnieuw worden gestart.

IJzer, bloedplaatjes en overige voorzorgen

• IJzer: ferritine daalt gewoonlijk naarmate het hematocriet stijgt. IJzersuppletie wordt aanbevolen als het serumferritine onder 100 ng/ml ligt bij nierfalen en als de transferrineverzadiging onder 20% ligt bij kankerpatiënten; bij predonatieprogramma’s moet deze enkele weken vóór de eerste predonatie beginnen en gedurende de hele periode worden voortgezet, en vóór grote orthopedische chirurgie moet deze gedurende de hele behandeling worden voortgezet.
• Bloedplaatjes: een matige dosisafhankelijke stijging binnen het normale bereik kan optreden en verdwijnt bij voortgezette behandeling; trombocytemie boven het normale bereik is gemeld. Het aantal bloedplaatjes moet in de eerste 8 weken regelmatig worden gecontroleerd.
• Lever en porfyrie: voorzichtigheid is geboden bij chronisch leverfalen (veiligheid niet vastgesteld bij leverfunctiestoornis) en bij porfyrie, die zich zeer zelden tijdens de behandeling heeft ontwikkeld of verergerd.

Nierfalen en dialyse

Shunttrombose is opgetreden bij hemodialysepatiënten, vooral bij een neiging tot hypotensie of fistelcomplicaties; vroege shuntrevisie en trombosepreventie (bijvoorbeeld met acetylsalicylzuur) worden aanbevolen. Hyperkaliëmie is in geïsoleerde gevallen gezien; serumelektrolyten moeten worden gecontroleerd en als het kalium hoog is of stijgt, moet worden overwogen epoëtine alfa te staken tot het is gecorrigeerd. De heparinedosis moet tijdens hemodialyse vaak worden verhoogd naarmate het hematocriet stijgt, en het dialysesysteem kan stollen als de heparinisatie niet optimaal is. Volgens de huidige informatie versnelt het corrigeren van anemie bij volwassenen die nog geen dialyse krijgen de progressie van nierinsufficiëntie niet.

Chirurgische patiënten

Bij autologe predonatieprogramma’s moeten alle bijzondere waarschuwingen van het programma, met name de routinematige volumevervanging, in acht worden genomen. Vóór grote electieve orthopedische chirurgie moet altijd een goede praktijk van bloedmanagement worden toegepast en adequate antitrombotische profylaxe worden gegeven, aangezien trombotische en vasculaire voorvallen kunnen optreden bij chirurgische patiënten, vooral bij patiënten met onderliggende cardiovasculaire ziekte; bijzondere zorg is nodig bij patiënten die gevoelig zijn voor diepe veneuze trombose. Epoëtine alfa mag niet worden gebruikt als het uitgangshemoglobine boven 13 g/dl ligt, aangezien een verhoogd risico op postoperatieve trombotische of vasculaire voorvallen niet kan worden uitgesloten.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: er zijn geen of beperkte gegevens bij zwangere vrouwen, en dierstudies lieten reproductietoxiciteit zien. Alleen gebruiken als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus. Het wordt niet aanbevolen bij zwangere chirurgische patiënten in een autoloog predonatieprogramma.
• Borstvoeding: het is niet bekend of epoëtine alfa in de moedermelk terechtkomt, en een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten. Met voorzichtigheid gebruiken; er moet worden besloten of de borstvoeding wordt gestaakt of de behandeling wordt gestaakt of uitgesteld. Het wordt niet aanbevolen bij chirurgische patiënten die borstvoeding geven in een autoloog predonatieprogramma.
• Vruchtbaarheid: in geen enkele studie is een effect op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid onderzocht.

Natrium

Elke dosis bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dat wil zeggen dat het in wezen natriumvrij is.

Effect op de rijvaardigheid

Er zijn geen studies uitgevoerd naar de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Abseamed heeft geen of een verwaarloosbare invloed hierop.

Gekoeld bewaren en vervoeren bij 2 °C tot 8 °C, en dit bereik nauwkeurig aanhouden totdat de dosis aan de patiënt wordt gegeven, zodat de koudeketen van verzending tot toediening ononderbroken moet zijn. Niet bevriezen of schudden. Bewaar de spuit in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

Voor ambulant gebruik mag een spuit gedurende maximaal 3 dagen bij een temperatuur van niet meer dan 25 °C uit de koelkast worden gehaald, zonder hem terug te leggen. Als hij aan het einde van die periode niet is gebruikt, moet hij worden weggegooid.

2 jaar bij gekoelde bewaring zoals hierboven. Niet gebruiken na de vervaldatum.

Uitsluitend op recept (Rx). De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van de onder Indicaties vermelde aandoeningen. Epoëtine alfa wordt toegediend in ziekenhuizen en dialyse-eenheden, en door subcutane zelfinjectie wanneer de arts van oordeel is dat de patiënt of een verzorger dit veilig kan doen. Het wordt daarom op recept geleverd aan het ziekenhuis, de dialyse-eenheid of de kliniek die het toedient, of aan de patiënt of de behandelende kliniek, met levering via de koudeketen bij 2–8 °C. Het wordt geleverd als voorgevulde spuiten; zie de SmPC voor de verpakkingsgrootten.