Epoetina alfa

L’epoetina alfa è un’eritropoietina (EPO) umana ricombinante, un ormone glicoproteico prodotto in cellule ovariche di criceto cinese. L’EPO naturale è prodotta principalmente dal rene in risposta a una bassa ossigenazione dei tessuti ed è il principale regolatore della produzione dei globuli rossi. I medicinali a base di epoetina alfa autorizzati con procedura centralizzata, come Binocrit e Abseamed, sono medicinali biosimilari.

Meccanismo d’azione

• Ruolo naturale dell’EPO: agisce in tutte le fasi dello sviluppo eritroide, con l’effetto principale sui precursori eritroidi.
• Segnalazione del recettore: quando l’EPO si lega al proprio recettore di superficie cellulare, vengono attivate vie di segnalazione che interferiscono con l’apoptosi e stimolano la proliferazione delle cellule eritroidi. DrugBank descrive l’attivazione di JAK2 e poi di STAT5, che si sposta nel nucleo e attiva i geni per la divisione e la differenziazione cellulare, compresa la proteina antiapoptotica Bcl-x; vengono attivate anche altre vie di sopravvivenza (fosfatidilinositolo 3-chinasi, fosfolipasi C-γ1).
• Prodotto ricombinante: la sua sequenza di 165 aminoacidi è identica a quella dell’EPO urinaria umana, e le due non possono essere distinte nei saggi funzionali. Il peso molecolare apparente è di 32.000-40.000 dalton.
• Effetto sulla conta ematica: in volontari sani, dosi singole sottocutanee da 20.000 a 160.000 UI hanno determinato un aumento dose-dipendente di reticolociti, globuli rossi ed emoglobina. Secondo DrugBank, i reticolociti aumentano entro circa 10 giorni e i globuli rossi, l’emoglobina e l’ematocrito entro circa 2-6 settimane.
• Cellule tumorali: i recettori dell’eritropoietina possono essere espressi sulla superficie di diverse cellule tumorali (vedere Avvertenze speciali).

Farmacocinetica

• Assorbimento: dopo l’iniezione sottocutanea, i livelli sierici raggiungono il picco 12-18 ore dopo la dose. La biodisponibilità assoluta per questa via è di circa il 20% nei soggetti sani, e dosi sottocutanee settimanali di 600 UI/kg non si sono accumulate.
• Distribuzione: il volume di distribuzione medio è stato di 49,3 ml/kg dopo dosi endovenose di 50 e 100 UI/kg nei soggetti sani e di 42-107 ml/kg nell’insufficienza renale cronica, leggermente superiore allo spazio plasmatico.
• Metabolismo ed eliminazione: dopo il legame con il recettore l’ormone viene internalizzato e degradato, e può anche essere eliminato per via reticoloendoteliale o linfatica; solo una piccola quantità compare immodificata nelle urine (DrugBank). L’emivita è di circa 4 ore dopo dosi endovenose ripetute nei soggetti sani e si stima di circa 24 ore per via sottocutanea. La clearance apparente (CL/F) nei soggetti sani è stata di 31,2 ml/h/kg con 150 UI/kg tre volte alla settimana e di 12,6 ml/h/kg con 40.000 UI una volta alla settimana; l’RCP riporta i valori nei pazienti oncologici.
• Relazione con la dose: l’esposizione è aumentata in proporzione alla dose dopo dosi endovenose di 150 e 300 UI/kg e in modo lineare con dosi singole sottocutanee da 300 a 2.400 UI/kg. Con intervalli di somministrazione prolungati la relazione era lineare ma non proporzionale alla dose allo stato stazionario. L’effetto sui parametri ematologici è correlato alla dose e indipendente dalla via di somministrazione.

• Anemia sintomatica nell’insufficienza renale cronica (IRC): negli adulti e nei bambini di età compresa tra 1 e 18 anni in emodialisi e negli adulti in dialisi peritoneale; e negli adulti con insufficienza renale non ancora in dialisi, per l’anemia grave di origine renale accompagnata da sintomi clinici.
• Anemia indotta da chemioterapia: adulti che ricevono chemioterapia per tumori solidi, linfoma maligno o mieloma multiplo e a rischio di trasfusione in base alla valutazione dello stato generale del paziente (ad esempio stato cardiovascolare, anemia preesistente all’inizio della chemioterapia), per trattare l’anemia e ridurre il fabbisogno di trasfusioni.
• Predonazione di sangue autologo: adulti in un programma di predonazione, per aumentare la quantità di sangue autologo prelevabile. Solo per i pazienti con anemia moderata (emoglobina 10-13 g/dl, senza carenza di ferro) quando le procedure di risparmio di sangue non sono disponibili o sono insufficienti e l’intervento chirurgico maggiore elettivo programmato richiede un grande volume di sangue (4 o più unità per le donne, 5 o più per gli uomini).
• Chirurgia ortopedica maggiore elettiva: adulti senza carenza di ferro con un rischio percepito elevato di complicanze della trasfusione, per ridurre l’esposizione al sangue di donatore (allogenico). Limitata all’anemia moderata (ad esempio emoglobina 10-13 g/dl) in assenza di un programma di predonazione autologa e con una perdita ematica moderata prevista (900-1.800 ml).
• Sindromi mielodisplastiche (SMD): anemia sintomatica (emoglobina 10 g/dl o inferiore) negli adulti con SMD primaria a rischio basso o intermedio-1 che hanno un’eritropoietina sierica bassa (inferiore a 200 mUI/ml).

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Aplasia pura della serie rossa (PRCA) dopo trattamento con qualsiasi eritropoietina: questi pazienti non devono ricevere epoetina alfa né alcuna altra eritropoietina.
• Ipertensione non controllata.
• Programmi di predonazione autologa: tutte le controindicazioni del programma si applicano ai pazienti che ricevono epoetina alfa.
• Pazienti programmati per chirurgia ortopedica maggiore elettiva che non sono in un programma di predonazione: grave malattia vascolare coronarica, arteriosa periferica, carotidea o cerebrale, compreso infarto del miocardio o accidente cerebrovascolare recenti.
• Pazienti chirurgici che per qualsiasi motivo non possono ricevere un’adeguata profilassi antitrombotica.

La reazione avversa più frequente è un aumento dose-dipendente della pressione arteriosa o il peggioramento di un’ipertensione preesistente, per cui la pressione arteriosa deve essere monitorata, in particolare all’inizio del trattamento. Negli studi clinici le reazioni più frequenti sono state diarrea, nausea, vomito, piressia e cefalea, e può comparire una malattia simil-influenzale, soprattutto all’inizio. Una congestione delle vie respiratorie (congestione delle vie respiratorie superiori o nasale, rinofaringite) è stata segnalata in studi con intervalli di somministrazione prolungati in adulti con insufficienza renale non ancora in dialisi. Le frequenze riportate di seguito derivano da 25 studi controllati in cui 2.094 soggetti anemici hanno ricevuto epoetina alfa.

Molto comuni (≥1/10): diarrea, nausea e vomito; piressia.

Comuni (≥1/100, <1/10): cefalea; ipertensione; trombosi venose e arteriose, fatali e non fatali (trombosi venosa profonda, embolia polmonare, trombosi retinica, trombosi arteriosa compreso infarto del miocardio, accidenti cerebrovascolari compresi infarto ed emorragia cerebrali, attacchi ischemici transitori, trombosi dello shunt anche nelle apparecchiature per dialisi); tosse; eruzione cutanea; artralgia, dolore osseo, mialgia e dolore alle estremità; brividi, malattia simil-influenzale, reazione in sede di iniezione ed edema periferico.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): iperkaliemia (comune nei pazienti in dialisi); ipersensibilità; convulsioni; congestione delle vie respiratorie; orticaria.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): aplasia pura della serie rossa; trombocitemia; reazione anafilattica; porfiria acuta; anticorpi anti-eritropoietina positivi.

Non nota: crisi ipertensiva; edema angioneurotico; perdita di efficacia (medicinale inefficace).

Le reazioni gravi da tenere sotto controllo sono la PRCA mediata da anticorpi, gli eventi vascolari trombotici, la crisi ipertensiva con encefalopatia e convulsioni, l’anafilassi e le reazioni cutanee gravi (sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica), che possono essere pericolose per la vita o fatali.

• Metabolismo di altri medicinali: non vi è alcuna evidenza che l’epoetina alfa lo alteri.
• I medicinali che riducono l’eritropoiesi possono ridurre la risposta all’epoetina alfa.
• Ciclosporina: è legata dai globuli rossi, quindi è possibile un’interazione. I livelli ematici di ciclosporina devono essere monitorati e la dose aggiustata con l’aumento dell’ematocrito.
• G-CSF e GM-CSF: nessuna evidenza di interazione per quanto riguarda la differenziazione ematologica o la proliferazione di campioni di biopsia tumorale in vitro.
• Trastuzumab: in donne con carcinoma mammario metastatico, l’epoetina alfa sottocutanea 40.000 UI/ml somministrata con trastuzumab 6 mg/kg non ha modificato la farmacocinetica del trastuzumab.
• Interferone e ribavirina: la PRCA è stata segnalata in pazienti con epatite C quando gli ESA sono stati usati insieme a interferone e ribavirina. L’epoetina alfa non è approvata per l’anemia associata all’epatite C.
• Ferro: le riserve di ferro devono essere valutate prima di iniziare il trattamento e, se indicato, deve essere somministrata una supplementazione di ferro; la maggior parte dei pazienti con malattia renale cronica ha bisogno di ferro mentre assume un ESA (DrugBank).

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione delle condizioni sopra indicate. Prima di iniziare, e prima di qualsiasi aumento della dose, vengono valutate e trattate le altre cause di anemia (carenza di ferro, folato o vitamina B12, intossicazione da alluminio, infezione o infiammazione, perdita di sangue, emolisi, fibrosi midollare di qualsiasi origine) e vengono assicurate adeguate riserve di ferro, con supplementazione di ferro se necessario. La siringa viene lasciata raggiungere la temperatura ambiente prima dell’uso (di solito 15-30 minuti) e la soluzione viene controllata per verificare l’assenza di particelle o di variazioni di colore. Il prodotto è sterile ma privo di conservanti e monouso.

Via di somministrazione

• Endovenosa: preferita nei pazienti in emodialisi, nei quali l’accesso endovenoso è disponibile di routine, e utilizzata per la predonazione autologa. Iniettare in almeno 1-5 minuti, a seconda della dose totale. In emodialisi, un bolo può essere somministrato attraverso una porta venosa della linea di dialisi durante la seduta, oppure alla fine della seduta attraverso il tubo dell’ago della fistola seguito da 10 ml di soluzione fisiologica isotonica. Somministrare più lentamente nei pazienti che reagiscono con sintomi simil-influenzali. Non somministrare come infusione endovenosa né miscelata con altre soluzioni.
• Sottocutanea: utilizzata quando l’accesso endovenoso non è facilmente disponibile (pazienti non ancora in dialisi, dialisi peritoneale) e per l’anemia indotta da chemioterapia, la chirurgia ortopedica maggiore elettiva e le SMD. In genere non più di 1 ml per sede di iniezione (utilizzare più di una sede per volumi maggiori); iniettare negli arti o nella parete addominale anteriore.
• Autoiniezione: quando il medico stabilisce che un paziente o chi lo assiste può eseguire l’iniezione sottocutanea in modo sicuro ed efficace, deve essere istruito sulla dose e sulla tecnica corrette. Il foglio illustrativo di Abseamed termina con le istruzioni su come iniettarlo da soli.
• Siringa: la siringa ha anelli di graduazione per somministrare una parte della dose, ma è monouso, quindi da ciascuna siringa può essere prelevata una sola dose.

Insufficienza renale cronica (adulti)

• Obiettivo: emoglobina 10-12 g/dl, mai superiore a 12 g/dl. Evitare un aumento superiore a 2 g/dl in quattro settimane. Il trattamento prevede una fase di correzione e una fase di mantenimento.
• Emodialisi: iniziare con 50 UI/kg tre volte alla settimana, preferibilmente per via endovenosa; modificare di 25 UI/kg (tre volte alla settimana) a intervalli di almeno quattro settimane fino a raggiungere l’obiettivo. Il mantenimento è un totale di 75-300 UI/kg alla settimana. I pazienti con un’emoglobina iniziale molto bassa (inferiore a 6 g/dl) possono richiedere dosi di mantenimento più elevate rispetto a quelli con anemia più lieve (superiore a 8 g/dl).
• Non ancora in dialisi: iniziare con 50 UI/kg tre volte alla settimana, con incrementi di 25 UI/kg a intervalli di almeno quattro settimane; si utilizza l’iniezione sottocutanea quando l’accesso endovenoso non è facilmente disponibile. Il mantenimento può essere tre volte alla settimana oppure, per via sottocutanea, una volta alla settimana o una volta ogni 2 settimane (intervalli più lunghi possono richiedere una dose più alta). Massimo: 150 UI/kg tre volte alla settimana, 240 UI/kg (fino a 20.000 UI) una volta alla settimana, oppure 480 UI/kg (fino a 40.000 UI) una volta ogni 2 settimane.
• Dialisi peritoneale: iniziare con 50 UI/kg due volte alla settimana; mantenimento 25-50 UI/kg due volte alla settimana in due iniezioni uguali. Si utilizza l’iniezione sottocutanea quando l’accesso endovenoso non è facilmente disponibile.
• Modifiche della dose: se l’emoglobina aumenta di oltre 2 g/dl al mese, o rimane superiore a 12 g/dl, ridurre la dose del 25%. Se supera 13 g/dl, sospendere finché scende sotto 12 g/dl, quindi riprendere con una dose inferiore del 25% rispetto alla precedente. Usare la dose più bassa che controlla l’anemia e i suoi sintomi.

Anemia indotta da chemioterapia (adulti)

• Inizio: nei pazienti con anemia (ad esempio emoglobina 10 g/dl o inferiore), 150 UI/kg per via sottocutanea tre volte alla settimana, oppure 450 UI/kg per via sottocutanea una volta alla settimana. Emoglobina target 10-12 g/dl.
• Dopo 4 settimane: se l’emoglobina è aumentata di almeno 1 g/dl, o i reticolociti di 40.000 cellule/µl o più, mantenere la dose. Se l’aumento dell’emoglobina è inferiore a 1 g/dl e l’aumento dei reticolociti inferiore a 40.000 cellule/µl, aumentare a 300 UI/kg tre volte alla settimana. Se nessuna delle due soglie viene raggiunta dopo ulteriori 4 settimane, è improbabile una risposta e il trattamento deve essere interrotto.
• Modifiche della dose: se l’emoglobina aumenta di oltre 2 g/dl al mese o supera 12 g/dl, ridurre la dose di circa il 25-50%. Se supera 13 g/dl, sospendere finché scende sotto 12 g/dl e riprendere con una dose inferiore del 25%.
• Durata: continuare fino a un mese dopo la fine della chemioterapia.

Predonazione autologa e chirurgia ortopedica maggiore (adulti)

• Predonazione autologa: i pazienti lievemente anemici (ematocrito 33-39%) che devono predepositare 4 o più unità di sangue ricevono 600 UI/kg per via endovenosa due volte alla settimana per 3 settimane prima dell’intervento, dopo il completamento della donazione di sangue.
• Chirurgia ortopedica maggiore elettiva: 600 UI/kg per via sottocutanea una volta alla settimana per tre settimane (21, 14 e 7 giorni prima dell’intervento) e il giorno dell’intervento. Se il tempo a disposizione deve essere inferiore a tre settimane, 300 UI/kg per via sottocutanea al giorno per 10 giorni consecutivi prima dell’intervento, il giorno dell’intervento e per quattro giorni dopo. Interrompere se l’emoglobina raggiunge 15 g/dl o più prima dell’intervento.

Sindromi mielodisplastiche (adulti)

• Inizio: per l’anemia sintomatica (ad esempio emoglobina 10 g/dl o inferiore), 450 UI/kg (dose totale massima 40.000 UI) per via sottocutanea una volta alla settimana, con almeno 5 giorni tra una dose e l’altra. Emoglobina target 10-12 g/dl; evitare livelli superiori a 12 g/dl.
• Revisione e gradini: la prima risposta eritroide viene valutata 8-12 settimane dopo l’inizio. Le dosi vengono aumentate o ridotte di un gradino di dosaggio alla volta (vedere il diagramma dell’RCP).
• Aumento: non oltre 1.050 UI/kg (80.000 UI in totale) alla settimana, a distanza di almeno 4 settimane. Aumentare di un gradino se la risposta viene persa o se l’emoglobina scende di 1 g/dl o più dopo una riduzione della dose.
• Sospensione o riduzione: sospendere la dose quando l’emoglobina supera 12 g/dl, e riprendere allo stesso gradino o a quello inferiore quando scende sotto 11 g/dl. Considerare un gradino inferiore se l’emoglobina aumenta rapidamente (più di 2 g/dl in 4 settimane).

Bambini e adolescenti

• Insufficienza renale cronica in emodialisi (età 1-18 anni): emoglobina target 9,5-11 g/dl, non superiore a 11 g/dl. Iniziare con 50 UI/kg per via endovenosa tre volte alla settimana; modificare di 25 UI/kg a intervalli di almeno quattro settimane. I bambini di peso inferiore a 30 kg richiedono in genere dosi di mantenimento più elevate rispetto ai bambini di peso superiore a 30 kg e agli adulti, e quelli con un’emoglobina iniziale molto bassa (inferiore a 6,8 g/dl) possono richiederne di più.
• Non stabilite: la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite nei bambini con anemia renale prima della dialisi o in dialisi peritoneale (non si può formulare alcuna raccomandazione sulla dose), nell’anemia indotta da chemioterapia o prima di un intervento chirurgico (nessun dato).

Tracciabilità e cambio di prodotto

Il nome commerciale e il numero di lotto dell’ESA somministrato devono essere registrati nella cartella del paziente. I pazienti devono passare da un ESA a un altro solo sotto un’adeguata supervisione.

Valori target di emoglobina

• Insufficienza renale: l’emoglobina di mantenimento non deve superare il limite superiore dell’intervallo raccomandato (12 g/dl negli adulti, 11 g/dl nei bambini). Negli studi clinici è stato osservato un aumento del rischio di morte e di eventi cardiovascolari gravi quando gli ESA sono stati somministrati per raggiungere un’emoglobina superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Gli studi controllati non hanno mostrato un beneficio significativo nell’aumentare l’emoglobina oltre il livello necessario per controllare i sintomi ed evitare la trasfusione. L’emoglobina dovrebbe aumentare di circa 1 g/dl al mese e non più di 2 g/dl al mese, per limitare il rischio di ipertensione.
• Aumento della dose: è necessaria cautela quando si aumentano le dosi nell’insufficienza renale, poiché dosi cumulative elevate possono essere associate a un rischio più alto di morte e di eventi cardiovascolari e cerebrovascolari gravi. Se la risposta è scarsa, devono essere considerate altre spiegazioni. Alcuni pazienti con intervalli di somministrazione più lunghi di una volta alla settimana possono non mantenere livelli adeguati di emoglobina e possono richiedere una dose più alta. I pazienti in trattamento sottocutaneo devono essere controllati regolarmente per verificare la perdita di efficacia (un calo persistente dell’emoglobina nonostante una dose più alta).
• Tutti i pazienti: l’emoglobina deve essere monitorata attentamente, perché il trattamento a livelli superiori all’intervallo previsto per l’indicazione può aumentare il rischio di eventi tromboembolici ed esiti fatali.

Progressione tumorale e sopravvivenza

Le epoetine sono fattori di crescita che stimolano principalmente la produzione dei globuli rossi, e i recettori dell’eritropoietina possono essere presenti su diverse cellule tumorali. Come per tutti i fattori di crescita, esiste la preoccupazione che le epoetine possano stimolare la crescita tumorale, e non si può escludere un ruolo degli ESA nella progressione tumorale o in una ridotta sopravvivenza libera da progressione. Negli studi clinici controllati, l’epoetina alfa e altri ESA sono stati associati a un ridotto controllo tumorale locoregionale o a una ridotta sopravvivenza globale:

• ridotto controllo locoregionale nel carcinoma avanzato della testa e del collo trattato con radioterapia, quando l’emoglobina è stata portata oltre 14 g/dl (8,7 mmol/l);
• sopravvivenza globale più breve e più decessi attribuiti alla progressione della malattia a 4 mesi nel carcinoma mammario metastatico trattato con chemioterapia, quando l’emoglobina è stata portata a 12-14 g/dl;
• aumento del rischio di morte con un’emoglobina di 12 g/dl in pazienti con malattia maligna attiva che non ricevevano né chemioterapia né radioterapia (gli ESA non sono indicati in questa popolazione);
• un aumento del 9% del rischio di progressione della malattia o di morte, e un aumento del 15% che non può essere escluso statisticamente, in pazienti con carcinoma mammario metastatico in chemioterapia quando l’emoglobina è stata portata a 10-12 g/dl.

Per questo motivo, in alcune situazioni cliniche la trasfusione di sangue dovrebbe essere il trattamento preferito dell’anemia nei pazienti oncologici. La decisione di somministrare un’eritropoietina dovrebbe basarsi su una valutazione del rapporto beneficio-rischio effettuata con il paziente, tenendo conto del tipo e dello stadio del tumore, del grado di anemia, dell’aspettativa di vita, del contesto in cui il paziente viene trattato e della preferenza del paziente. I globuli rossi compaiono 2-3 settimane dopo una dose di ESA, e questo ritardo dovrebbe essere considerato quando si valuta se il paziente è a rischio di trasfusione. L’emoglobina dovrebbe essere misurata regolarmente fino alla stabilizzazione e periodicamente in seguito.

Aplasia pura della serie rossa (PRCA)

La PRCA mediata da anticorpi è stata segnalata dopo mesi o anni di trattamento con epoetina alfa, e in pazienti con epatite C trattati con interferone e ribavirina quando gli ESA vengono usati contemporaneamente (l’epoetina alfa non è approvata per l’anemia associata all’epatite C). In caso di improvvisa perdita di efficacia, definita come un calo dell’emoglobina di 1-2 g/dl al mese con un maggior bisogno di trasfusioni, deve essere eseguita una conta dei reticolociti e devono essere ricercate le cause tipiche di mancata risposta (carenza di ferro, folato o vitamina B12, intossicazione da alluminio, infezione o infiammazione, perdita di sangue, emolisi, fibrosi midollare). Un calo paradosso dell’emoglobina con anemia grave e bassa conta dei reticolociti deve portare alla sospensione dell’epoetina alfa e alla ricerca di anticorpi anti-eritropoietina; deve essere inoltre considerato un esame del midollo osseo. Nessun altro ESA deve essere iniziato a causa del rischio di reazione crociata.

Pressione arteriosa e convulsioni

La pressione arteriosa deve essere monitorata attentamente e controllata in ogni paziente. Usare cautela se l’ipertensione non è trattata, è trattata in modo inadeguato o è difficile da controllare; può essere necessario aggiungere o aumentare il trattamento antipertensivo, e l’epoetina alfa deve essere sospesa se la pressione arteriosa non può essere controllata. Una crisi ipertensiva con encefalopatia e convulsioni, che richiede attenzione medica immediata e terapia intensiva, si è verificata anche in pazienti con pressione arteriosa precedentemente normale o bassa; un improvviso mal di testa lancinante simile all’emicrania è un possibile segnale di allarme. Usare cautela nell’epilessia, nell’anamnesi di convulsioni o in condizioni che predispongono alle convulsioni, come le infezioni del SNC e le metastasi cerebrali.

Eventi vascolari trombotici

Con gli ESA è stata osservata un’aumentata incidenza di eventi vascolari trombotici: trombosi ed embolie venose e arteriose (alcune fatali), tra cui trombosi venosa profonda, embolia polmonare, trombosi retinica e infarto del miocardio, nonché accidenti cerebrovascolari (infarto cerebrale, emorragia cerebrale, attacchi ischemici transitori). Il rischio deve essere valutato rispetto al beneficio atteso, in particolare nei pazienti con fattori di rischio come l’obesità o una storia di eventi tromboembolici.

Reazioni cutanee gravi

Reazioni avverse cutanee gravi, tra cui la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica, possono essere pericolose per la vita o fatali e sono state segnalate con le epoetine; casi più gravi sono stati osservati con le epoetine a lunga durata d’azione. I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi al momento della prescrizione ed essere monitorati attentamente per le reazioni cutanee. Se compaiono tali segni, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e deve essere considerata un’alternativa. Dopo una reazione cutanea grave attribuita al prodotto, questo non deve mai essere ripreso.

Ferro, piastrine e altre precauzioni

• Ferro: la ferritina di solito diminuisce con l’aumento dell’ematocrito. La supplementazione di ferro è raccomandata se la ferritina sierica è inferiore a 100 ng/ml nell’insufficienza renale e se la saturazione della transferrina è inferiore al 20% nei pazienti oncologici; nei programmi di predonazione deve iniziare diverse settimane prima del primo predeposito e continuare per tutta la durata, e prima di una chirurgia ortopedica maggiore deve continuare per tutta la durata del trattamento.
• Piastrine: può verificarsi un moderato aumento dose-dipendente entro l’intervallo di normalità, che regredisce con la prosecuzione del trattamento; è stata segnalata trombocitemia superiore al normale. La conta piastrinica deve essere monitorata regolarmente nelle prime 8 settimane.
• Fegato e porfiria: usare cautela nell’insufficienza epatica cronica (sicurezza non stabilita nella disfunzione epatica) e nella porfiria, che molto raramente si è sviluppata o è peggiorata durante il trattamento.

Insufficienza renale e dialisi

Nei pazienti in emodialisi si è verificata trombosi dello shunt, soprattutto con tendenza all’ipotensione o complicanze della fistola; si raccomandano una revisione precoce dello shunt e la profilassi della trombosi (ad esempio con acido acetilsalicilico). L’iperkaliemia è stata osservata in casi isolati; gli elettroliti sierici devono essere monitorati e, se il potassio è alto o in aumento, si deve considerare la sospensione dell’epoetina alfa fino alla correzione. La dose di eparina spesso deve essere aumentata durante l’emodialisi con l’aumento dell’ematocrito, e il sistema di dialisi può coagulare se l’eparinizzazione non è ottimale. In base alle informazioni attuali, la correzione dell’anemia negli adulti non ancora in dialisi non accelera la progressione dell’insufficienza renale.

Pazienti chirurgici

Nei programmi di predonazione autologa devono essere rispettate tutte le avvertenze speciali del programma, in particolare la routine di reintegro del volume. Prima di una chirurgia ortopedica maggiore elettiva devono sempre essere utilizzate buone pratiche di gestione del sangue e somministrata un’adeguata profilassi antitrombotica, poiché nei pazienti chirurgici possono verificarsi eventi trombotici e vascolari, soprattutto in quelli con malattia cardiovascolare sottostante; occorre una particolare attenzione nei pazienti predisposti alla trombosi venosa profonda. L’epoetina alfa non deve essere usata se l’emoglobina basale è superiore a 13 g/dl, poiché non si può escludere un aumentato rischio di eventi trombotici o vascolari postoperatori.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: non esistono dati o i dati sono limitati nelle donne in gravidanza, e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Usare solo se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio per il feto. Non è raccomandata nelle pazienti chirurgiche in gravidanza in un programma di predonazione autologa.
• Allattamento: non è noto se l’epoetina alfa passi nel latte materno, e non si può escludere un rischio per il lattante. Usare con cautela; si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere o sospendere il trattamento. Non è raccomandata nelle pazienti chirurgiche che allattano in un programma di predonazione autologa.
• Fertilità: nessuno studio ha valutato alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile.

Sodio

Ogni dose contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè essenzialmente privo di sodio.

Effetti sulla guida

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Abseamed non ha alcuna influenza o ha un’influenza trascurabile su di essa.

Conservare e trasportare in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, e mantenere rigorosamente questo intervallo fino alla somministrazione della dose al paziente, per cui la catena del freddo deve essere ininterrotta dalla spedizione alla somministrazione. Non congelare né agitare. Conservare la siringa nella confezione originale per proteggerla dalla luce.

Per l’uso ambulatoriale, una siringa può essere tolta dal frigorifero, senza esservi riposta, per un massimo di 3 giorni a una temperatura non superiore a 25 °C. Se non è stata utilizzata alla fine di tale periodo, deve essere eliminata.

2 anni se conservato in frigorifero come sopra indicato. Non usare dopo la data di scadenza.

Solo su prescrizione medica (Rx). Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione delle condizioni elencate in Indicazioni. L’epoetina alfa viene somministrata in ospedale e nelle unità di dialisi, e mediante autoiniezione sottocutanea quando il medico ritiene che il paziente o chi lo assiste possa farlo in sicurezza. Viene quindi fornita su prescrizione all’ospedale, all’unità di dialisi o alla clinica che la somministra, oppure al paziente o alla clinica che lo ha in cura, con consegna in catena del freddo a 2–8 °C. È fornita in siringhe preriempite; per le dimensioni delle confezioni vedere l’RCP.