Epoetin Alfa

Epoetin alfa ist ein rekombinantes humanes Erythropoetin (EPO), ein Glykoprotein-Hormon, das in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters hergestellt wird. Natürliches EPO wird hauptsächlich in der Niere als Reaktion auf einen niedrigen Sauerstoffgehalt im Gewebe gebildet und ist der zentrale Regulator der Bildung der roten Blutkörperchen. Die zentral zugelassenen Epoetin-alfa-Arzneimittel, wie Binocrit und Abseamed, sind Biosimilar-Arzneimittel.

Wirkmechanismus

• Natürliche Rolle von EPO: Es wirkt in allen Phasen der erythroiden Entwicklung, mit dem Hauptangriffspunkt an den erythroiden Vorläuferzellen.
• Rezeptorsignalübertragung: Sobald EPO an seinen Rezeptor auf der Zelloberfläche bindet, werden Signalwege aktiviert, die in die Apoptose eingreifen und die Proliferation erythroider Zellen stimulieren. DrugBank beschreibt die Aktivierung von JAK2 und anschließend von STAT5, das in den Zellkern wandert und Gene für Zellteilung und Differenzierung anschaltet, darunter das antiapoptotische Protein Bcl-x; weitere Überlebenssignalwege (Phosphatidylinositol-3-Kinase, Phospholipase C-γ1) werden ebenfalls aktiviert.
• Rekombinantes Produkt: Seine Sequenz aus 165 Aminosäuren ist mit der des humanen Urin-EPO identisch, und beide lassen sich in funktionellen Tests nicht voneinander unterscheiden. Das scheinbare Molekulargewicht beträgt 32.000 bis 40.000 Dalton.
• Wirkung auf das Blutbild: Bei gesunden Probanden führten subkutane Einzeldosen von 20.000 bis 160.000 I.E. zu einem dosisabhängigen Anstieg der Retikulozyten, der roten Blutkörperchen und des Hämoglobins. Laut DrugBank steigen die Retikulozyten innerhalb von etwa 10 Tagen und die roten Blutkörperchen, das Hämoglobin und der Hämatokrit innerhalb von etwa 2 bis 6 Wochen an.
• Tumorzellen: Erythropoetin-Rezeptoren können auf der Oberfläche einer Vielzahl von Tumorzellen exprimiert sein (siehe Besondere Hinweise).

Pharmakokinetik

• Resorption: Nach subkutaner Injektion erreichen die Serumspiegel 12 bis 18 Stunden nach der Dosis ihr Maximum. Die absolute Bioverfügbarkeit auf diesem Weg beträgt bei gesunden Probanden etwa 20 %, und wöchentliche subkutane Dosen von 600 I.E./kg kumulierten nicht.
• Verteilung: Das mittlere Verteilungsvolumen betrug nach intravenösen Dosen von 50 und 100 I.E./kg bei gesunden Probanden 49,3 ml/kg und bei chronischer Niereninsuffizienz 42 bis 107 ml/kg, etwas mehr als der Plasmaraum.
• Metabolismus und Elimination: Nach der Bindung an seinen Rezeptor wird das Hormon internalisiert und abgebaut, und es kann auch über den retikuloendothelialen oder lymphatischen Weg eliminiert werden; nur eine kleine Menge erscheint unverändert im Urin (DrugBank). Die Halbwertszeit beträgt nach wiederholten intravenösen Dosen bei gesunden Probanden etwa 4 Stunden und wird für den subkutanen Weg auf etwa 24 Stunden geschätzt. Die scheinbare Clearance (CL/F) betrug bei gesunden Probanden 31,2 ml/h/kg bei 150 I.E./kg dreimal wöchentlich und 12,6 ml/h/kg bei 40.000 I.E. einmal wöchentlich; die Fachinformation nennt die Werte bei Krebspatienten.
• Dosisbeziehung: Die Exposition stieg nach intravenösen Dosen von 150 und 300 I.E./kg proportional zur Dosis an und bei subkutanen Einzeldosen von 300 bis 2.400 I.E./kg linear. Bei verlängerten Dosierungsintervallen war die Beziehung im Steady State linear, aber nicht dosisproportional. Die Wirkung auf die hämatologischen Parameter ist dosisabhängig und unabhängig vom Verabreichungsweg.

• Symptomatische Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz (CNI): bei Erwachsenen und Kindern im Alter von 1 bis 18 Jahren unter Hämodialyse sowie bei Erwachsenen unter Peritonealdialyse; und bei Erwachsenen mit Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind, bei schwerer Anämie renalen Ursprungs mit klinischen Symptomen.
• Chemotherapie-induzierte Anämie: Erwachsene, die wegen solider Tumoren, eines malignen Lymphoms oder eines multiplen Myeloms eine Chemotherapie erhalten und nach Beurteilung des Allgemeinzustands des Patienten (z. B. kardiovaskulärer Status, vorbestehende Anämie zu Beginn der Chemotherapie) transfusionsgefährdet sind, zur Behandlung der Anämie und zur Verringerung des Transfusionsbedarfs.
• Eigenblutspende: Erwachsene in einem Eigenblutspendeprogramm, zur Steigerung der Menge an Eigenblut. Nur für Patienten mit mittelschwerer Anämie (Hämoglobin 10 bis 13 g/dl, kein Eisenmangel), wenn blutsparende Verfahren nicht verfügbar oder nicht ausreichend sind und der geplante größere elektive Eingriff eine große Blutmenge erfordert (4 oder mehr Einheiten bei Frauen, 5 oder mehr bei Männern).
• Größere elektive orthopädische Eingriffe: Erwachsene ohne Eisenmangel mit hohem wahrgenommenem Risiko für Transfusionskomplikationen, zur Verringerung der Exposition gegenüber Spenderblut (allogenem Blut). Beschränkt auf mittelschwere Anämie (z. B. Hämoglobin 10 bis 13 g/dl), wenn kein Eigenblutspendeprogramm zur Verfügung steht und ein mäßiger Blutverlust (900 bis 1.800 ml) zu erwarten ist.
• Myelodysplastische Syndrome (MDS): symptomatische Anämie (Hämoglobin 10 g/dl oder weniger) bei Erwachsenen mit primärem MDS mit niedrigem oder intermediärem Risiko 1, die einen niedrigen Serum-Erythropoetin-Spiegel haben (unter 200 mE/ml).

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Isolierte Erythroblastopenie (PRCA) nach Behandlung mit einem beliebigen Erythropoetin: Solche Patienten dürfen weder Epoetin alfa noch ein anderes Erythropoetin erhalten.
• Nicht ausreichend kontrollierte Hypertonie.
• Eigenblutspendeprogramme: Alle Gegenanzeigen des Programms gelten für Patienten, die Epoetin alfa erhalten.
• Patienten, die für einen größeren elektiven orthopädischen Eingriff vorgesehen sind und nicht an einem Eigenblutspendeprogramm teilnehmen: schwere koronare, periphere arterielle, Karotis- oder zerebrale Gefäßerkrankung, einschließlich eines kürzlich aufgetretenen Myokardinfarkts oder zerebrovaskulären Insults.
• Chirurgische Patienten, die aus irgendeinem Grund keine angemessene antithrombotische Prophylaxe erhalten können.

Die häufigste Nebenwirkung ist ein dosisabhängiger Blutdruckanstieg oder eine Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie, daher sollte der Blutdruck überwacht werden, insbesondere zu Beginn der Behandlung. In klinischen Studien waren die häufigsten Reaktionen Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Fieber und Kopfschmerzen, und eine grippeähnliche Erkrankung kann auftreten, vor allem zu Beginn. Eine Verstopfung der Atemwege (Verstopfung der oberen Atemwege oder der Nase, Nasopharyngitis) wurde in Studien mit verlängerten Dosierungsintervallen bei Erwachsenen mit Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig waren, berichtet. Die nachstehenden Häufigkeiten stammen aus 25 kontrollierten Studien, in denen 2.094 anämische Probanden Epoetin alfa erhielten.

Sehr häufig (≥1/10): Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen; Fieber.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Kopfschmerzen; Hypertonie; venöse und arterielle Thrombosen, tödlich und nicht tödlich (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Netzhautthrombose, arterielle Thrombose einschließlich Myokardinfarkt, zerebrovaskuläre Insulte einschließlich Hirninfarkt und Hirnblutung, transitorische ischämische Attacken, Shuntthrombose einschließlich in Dialysegeräten); Husten; Hautausschlag; Arthralgie, Knochenschmerzen, Myalgie und Schmerzen in den Extremitäten; Schüttelfrost, grippeähnliche Erkrankung, Reaktion an der Injektionsstelle und periphere Ödeme.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Hyperkaliämie (häufig bei Dialysepatienten); Überempfindlichkeit; Krampfanfall; Verstopfung der Atemwege; Urtikaria.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): isolierte Erythroblastopenie; Thrombozythämie; anaphylaktische Reaktion; akute Porphyrie; positive Anti-Erythropoetin-Antikörper.

Nicht bekannt: hypertensive Krise; angioneurotisches Ödem; Wirkungsverlust (Arzneimittel unwirksam).

Schwerwiegende Reaktionen, auf die zu achten ist, sind Antikörper-vermittelte PRCA, thrombotische Gefäßereignisse, hypertensive Krise mit Enzephalopathie und Krampfanfällen, Anaphylaxie sowie schwere Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse), die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können.

• Metabolismus anderer Arzneimittel: Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Epoetin alfa ihn verändert.
• Arzneimittel, die die Erythropoese vermindern, können das Ansprechen auf Epoetin alfa verringern.
• Ciclosporin: Es wird von den roten Blutkörperchen gebunden, daher ist eine Wechselwirkung möglich. Die Ciclosporin-Blutspiegel sollten überwacht und die Dosis bei steigendem Hämatokrit angepasst werden.
• G-CSF und GM-CSF: kein Hinweis auf eine Wechselwirkung hinsichtlich der hämatologischen Differenzierung oder der Proliferation von Tumorbiopsieproben in vitro.
• Trastuzumab: Bei Frauen mit metastasiertem Mammakarzinom veränderte subkutan gegebenes Epoetin alfa 40.000 I.E./ml zusammen mit Trastuzumab 6 mg/kg die Pharmakokinetik von Trastuzumab nicht.
• Interferon und Ribavirin: Bei Patienten mit Hepatitis C wurde PRCA berichtet, wenn ESA zusammen mit Interferon und Ribavirin angewendet wurden. Epoetin alfa ist nicht zugelassen für Anämie im Zusammenhang mit Hepatitis C.
• Eisen: Der Eisenspeicher sollte vor Behandlungsbeginn beurteilt und bei Bedarf Eisen substituiert werden; die meisten Patienten mit chronischer Nierenerkrankung benötigen unter einer ESA-Behandlung Eisen (DrugBank).

Die Behandlung muss unter der Aufsicht eines Arztes begonnen werden, der in der Behandlung der oben genannten Erkrankungen erfahren ist. Vor Behandlungsbeginn und vor jeder Dosiserhöhung werden andere Ursachen der Anämie (Eisen-, Folsäure- oder Vitamin-B12-Mangel, Aluminiumintoxikation, Infektion oder Entzündung, Blutverlust, Hämolyse, Knochenmarkfibrose jeder Genese) abgeklärt und behandelt, und es werden ausreichende Eisenspeicher sichergestellt, gegebenenfalls mit Eisensubstitution. Die Spritze wird vor der Anwendung auf Raumtemperatur kommen gelassen (in der Regel 15 bis 30 Minuten), und die Lösung wird auf Partikel oder Farbveränderung geprüft. Das Produkt ist steril, aber nicht konserviert und nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Verabreichungsweg

• Intravenös: bevorzugt bei Hämodialysepatienten, bei denen routinemäßig ein intravenöser Zugang vorhanden ist, und bei der Eigenblutspende angewendet. Je nach Gesamtdosis über mindestens 1 bis 5 Minuten injizieren. Bei der Hämodialyse kann ein Bolus während der Sitzung über einen venösen Port der Dialyseleitung oder am Ende der Sitzung über den Schlauch der Fistelnadel gegeben werden, gefolgt von 10 ml isotonischer Kochsalzlösung. Bei Patienten, die mit grippeähnlichen Symptomen reagieren, langsamer injizieren. Nicht als intravenöse Infusion oder gemischt mit anderen Lösungen geben.
• Subkutan: angewendet, wenn kein intravenöser Zugang leicht verfügbar ist (Patienten, die noch nicht dialysepflichtig sind, Peritonealdialyse) sowie bei Chemotherapie-induzierter Anämie, größeren elektiven orthopädischen Eingriffen und MDS. In der Regel nicht mehr als 1 ml pro Injektionsstelle (bei größeren Volumina mehrere Stellen verwenden); in die Extremitäten oder die vordere Bauchwand injizieren.
• Selbstinjektion: Stellt der Arzt fest, dass ein Patient oder eine Betreuungsperson die subkutane Injektion sicher und wirksam selbst durchführen kann, müssen sie in der richtigen Dosis und Technik unterwiesen werden. Die Packungsbeilage von Abseamed endet mit einer Anleitung zur Selbstinjektion.
• Spritze: Die Spritze hat Skalenringe, mit denen sich eine Teildosis verabreichen lässt, ist aber nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt, sodass pro Spritze nur eine Dosis entnommen werden darf.

Chronische Niereninsuffizienz (Erwachsene)

• Zielwert: Hämoglobin 10 bis 12 g/dl, niemals über 12 g/dl. Einen Anstieg um mehr als 2 g/dl innerhalb von vier Wochen vermeiden. Die Behandlung besteht aus einer Korrekturphase und einer Erhaltungsphase.
• Hämodialyse: Beginn mit 50 I.E./kg dreimal wöchentlich, vorzugsweise intravenös; Anpassung um 25 I.E./kg (dreimal wöchentlich) in Schritten von mindestens vier Wochen, bis der Zielwert erreicht ist. Die Erhaltungsdosis beträgt insgesamt 75 bis 300 I.E./kg pro Woche. Patienten mit einem sehr niedrigen Ausgangs-Hämoglobin (unter 6 g/dl) benötigen möglicherweise höhere Erhaltungsdosen als Patienten mit leichterer Anämie (über 8 g/dl).
• Noch nicht dialysepflichtig: Beginn mit 50 I.E./kg dreimal wöchentlich, mit Steigerungen um 25 I.E./kg in Abständen von mindestens vier Wochen; die subkutane Injektion wird angewendet, wenn kein intravenöser Zugang leicht verfügbar ist. Die Erhaltungstherapie kann dreimal wöchentlich oder subkutan einmal wöchentlich bzw. einmal alle 2 Wochen erfolgen (längere Intervalle erfordern möglicherweise eine höhere Dosis). Höchstdosis: 150 I.E./kg dreimal wöchentlich, 240 I.E./kg (bis zu 20.000 I.E.) einmal wöchentlich oder 480 I.E./kg (bis zu 40.000 I.E.) einmal alle 2 Wochen.
• Peritonealdialyse: Beginn mit 50 I.E./kg zweimal wöchentlich; Erhaltungsdosis 25 bis 50 I.E./kg zweimal wöchentlich in zwei gleich großen Injektionen. Die subkutane Injektion wird angewendet, wenn kein intravenöser Zugang leicht verfügbar ist.
• Dosisanpassungen: Steigt das Hämoglobin um mehr als 2 g/dl pro Monat oder bleibt es über 12 g/dl, die Dosis um 25 % verringern. Überschreitet es 13 g/dl, pausieren, bis es unter 12 g/dl fällt, dann mit einer um 25 % niedrigeren Dosis als zuvor neu beginnen. Die niedrigste Dosis verwenden, die die Anämie und ihre Symptome kontrolliert.

Chemotherapie-induzierte Anämie (Erwachsene)

• Beginn: bei Patienten mit Anämie (z. B. Hämoglobin 10 g/dl oder weniger) 150 I.E./kg subkutan dreimal wöchentlich oder 450 I.E./kg subkutan einmal wöchentlich. Ziel-Hämoglobin 10 bis 12 g/dl.
• Nach 4 Wochen: Ist das Hämoglobin um mindestens 1 g/dl oder sind die Retikulozyten um 40.000 Zellen/µl oder mehr gestiegen, die Dosis beibehalten. Liegt der Hämoglobinanstieg unter 1 g/dl und der Retikulozytenanstieg unter 40.000 Zellen/µl, auf 300 I.E./kg dreimal wöchentlich erhöhen. Wird nach weiteren 4 Wochen keiner der beiden Schwellenwerte erreicht, ist ein Ansprechen unwahrscheinlich, und die Behandlung sollte beendet werden.
• Dosisanpassungen: Steigt das Hämoglobin um mehr als 2 g/dl pro Monat oder überschreitet es 12 g/dl, die Dosis um etwa 25 bis 50 % verringern. Überschreitet es 13 g/dl, pausieren, bis es unter 12 g/dl fällt, und mit einer um 25 % niedrigeren Dosis neu beginnen.
• Dauer: bis einen Monat nach Ende der Chemotherapie fortsetzen.

Eigenblutspende und größere orthopädische Eingriffe (Erwachsene)

• Eigenblutspende: Leicht anämische Patienten (Hämatokrit 33 bis 39 %), die 4 oder mehr Einheiten Blut vorab hinterlegen müssen, erhalten nach Abschluss der Blutspende 3 Wochen vor dem Eingriff zweimal wöchentlich 600 I.E./kg intravenös.
• Größere elektive orthopädische Eingriffe: 600 I.E./kg subkutan einmal wöchentlich über drei Wochen (21, 14 und 7 Tage vor dem Eingriff) und am Tag des Eingriffs. Muss die Vorlaufzeit weniger als drei Wochen betragen, 300 I.E./kg subkutan täglich an 10 aufeinanderfolgenden Tagen vor dem Eingriff, am Tag des Eingriffs und an den vier Tagen danach. Abbrechen, wenn das Hämoglobin vor der Operation 15 g/dl oder mehr erreicht.

Myelodysplastische Syndrome (Erwachsene)

• Beginn: bei symptomatischer Anämie (z. B. Hämoglobin 10 g/dl oder weniger) 450 I.E./kg (Gesamtdosis höchstens 40.000 I.E.) subkutan einmal wöchentlich, mit mindestens 5 Tagen zwischen den Dosen. Ziel-Hämoglobin 10 bis 12 g/dl; Werte über 12 g/dl vermeiden.
• Überprüfung und Stufen: Das erste erythroide Ansprechen wird 8 bis 12 Wochen nach Beginn beurteilt. Die Dosen werden jeweils um eine Dosisstufe erhöht oder verringert (siehe Schema in der Fachinformation).
• Erhöhung: nicht über 1.050 I.E./kg (insgesamt 80.000 I.E.) pro Woche, im Abstand von mindestens 4 Wochen. Um eine Stufe erhöhen, wenn das Ansprechen verloren geht oder das Hämoglobin nach einer Dosisreduktion um 1 g/dl oder mehr fällt.
• Aussetzen oder Verringern: Die Dosis aussetzen, wenn das Hämoglobin 12 g/dl überschreitet, und auf derselben Stufe oder eine Stufe niedriger neu beginnen, sobald es unter 11 g/dl liegt. Eine Stufe niedriger in Betracht ziehen, wenn das Hämoglobin schnell ansteigt (mehr als 2 g/dl innerhalb von 4 Wochen).

Kinder und Jugendliche

• Chronische Niereninsuffizienz unter Hämodialyse (Alter 1 bis 18 Jahre): Ziel-Hämoglobin 9,5 bis 11 g/dl, nicht über 11 g/dl. Beginn mit 50 I.E./kg intravenös dreimal wöchentlich; Anpassung um 25 I.E./kg in Schritten von mindestens vier Wochen. Kinder unter 30 kg benötigen in der Regel höhere Erhaltungsdosen als Kinder über 30 kg und Erwachsene, und bei einem sehr niedrigen Ausgangs-Hämoglobin (unter 6,8 g/dl) kann mehr erforderlich sein.
• Nicht belegt: Sicherheit und Wirksamkeit sind nicht belegt bei Kindern mit renaler Anämie vor der Dialyse oder unter Peritonealdialyse (es kann keine Dosisempfehlung gegeben werden), bei Chemotherapie-induzierter Anämie oder vor Operationen (keine Daten).

Rückverfolgbarkeit und Umstellung

Der Handelsname und die Chargenbezeichnung der angewendeten ESA müssen in der Patientenakte dokumentiert werden. Patienten sollten nur unter angemessener Aufsicht von einer ESA auf eine andere umgestellt werden.

Hämoglobin-Zielwerte

• Niereninsuffizienz: Das Erhaltungs-Hämoglobin darf die Obergrenze des empfohlenen Bereichs nicht überschreiten (12 g/dl bei Erwachsenen, 11 g/dl bei Kindern). In klinischen Studien wurde ein erhöhtes Risiko für Tod und schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse beobachtet, wenn ESA gegeben wurden, um ein Hämoglobin über 12 g/dl (7,5 mmol/l) zu erreichen. Kontrollierte Studien haben keinen signifikanten Nutzen gezeigt, wenn das Hämoglobin über das zur Symptomkontrolle und zur Vermeidung von Transfusionen erforderliche Maß hinaus angehoben wird. Das Hämoglobin sollte um etwa 1 g/dl pro Monat und nicht mehr als 2 g/dl pro Monat steigen, um das Hypertonierisiko zu begrenzen.
• Dosissteigerung: Bei der Dosiserhöhung bei Niereninsuffizienz ist Vorsicht geboten, da hohe kumulative Dosen mit einem höheren Risiko für Tod und für schwerwiegende kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse verbunden sein können. Bei schlechtem Ansprechen sollten andere Erklärungen in Betracht gezogen werden. Bei manchen Patienten mit Dosierungsintervallen von mehr als einmal wöchentlich werden möglicherweise keine ausreichenden Hämoglobinspiegel aufrechterhalten, und sie benötigen möglicherweise eine höhere Dosis. Patienten unter subkutaner Behandlung sollten regelmäßig auf Wirkungsverlust (einen anhaltenden Abfall des Hämoglobins trotz höherer Dosis) untersucht werden.
• Alle Patienten: Das Hämoglobin sollte engmaschig überwacht werden, da eine Behandlung bei Werten oberhalb des für das Anwendungsgebiet vorgesehenen Bereichs das Risiko für thromboembolische Ereignisse und tödliche Verläufe erhöhen kann.

Tumorprogression und Überleben

Epoetine sind Wachstumsfaktoren, die hauptsächlich die Bildung der roten Blutkörperchen stimulieren, und Erythropoetin-Rezeptoren können auf einer Vielzahl von Tumorzellen vorhanden sein. Wie bei allen Wachstumsfaktoren besteht die Sorge, dass Epoetine das Tumorwachstum stimulieren könnten, und eine Rolle von ESA bei der Tumorprogression oder einem verkürzten progressionsfreien Überleben kann nicht ausgeschlossen werden. In kontrollierten klinischen Studien waren Epoetin alfa und andere ESA mit einer verringerten lokoregionären Tumorkontrolle oder einem verkürzten Gesamtüberleben verbunden:

• verringerte lokoregionäre Kontrolle bei fortgeschrittenem Kopf-Hals-Karzinom unter Strahlentherapie, wenn das Hämoglobin über 14 g/dl (8,7 mmol/l) angehoben wurde;
• verkürztes Gesamtüberleben und mehr Todesfälle, die nach 4 Monaten dem Fortschreiten der Erkrankung zugeschrieben wurden, bei metastasiertem Mammakarzinom unter Chemotherapie, wenn das Hämoglobin auf 12 bis 14 g/dl angehoben wurde;
• erhöhtes Sterberisiko bei einem Hämoglobin von 12 g/dl bei Patienten mit aktiver maligner Erkrankung, die weder eine Chemotherapie noch eine Strahlentherapie erhielten (ESA sind für diese Population nicht angezeigt);
• eine Zunahme des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod um 9 % und eine statistisch nicht auszuschließende Zunahme um 15 % bei Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom unter Chemotherapie, wenn das Hämoglobin auf 10 bis 12 g/dl angehoben wurde.

Aus diesem Grund sollte in manchen klinischen Situationen die Bluttransfusion die bevorzugte Behandlung der Anämie bei Krebspatienten sein. Die Entscheidung für die Gabe eines Erythropoetins sollte auf einer gemeinsam mit dem Patienten vorgenommenen Nutzen-Risiko-Bewertung beruhen, die Tumorart und -stadium, Grad der Anämie, Lebenserwartung, das Behandlungsumfeld des Patienten und die Präferenz des Patienten berücksichtigt. Rote Blutkörperchen erscheinen 2 bis 3 Wochen nach einer ESA-Dosis, und diese Verzögerung sollte bei der Beurteilung, ob der Patient transfusionsgefährdet ist, berücksichtigt werden. Das Hämoglobin sollte regelmäßig bis zur Stabilisierung und danach periodisch gemessen werden.

Isolierte Erythroblastopenie (PRCA)

Eine Antikörper-vermittelte PRCA wurde nach Monaten bis Jahren der Behandlung mit Epoetin alfa berichtet sowie bei Hepatitis-C-Patienten, die mit Interferon und Ribavirin behandelt wurden, wenn gleichzeitig ESA angewendet werden (Epoetin alfa ist nicht zugelassen für Anämie im Zusammenhang mit Hepatitis C). Bei plötzlichem Wirkungsverlust, definiert als Abfall des Hämoglobins um 1 bis 2 g/dl pro Monat bei erhöhtem Transfusionsbedarf, sollte eine Retikulozytenzahl bestimmt und nach typischen Ursachen für das Nichtansprechen gesucht werden (Eisen-, Folsäure- oder Vitamin-B12-Mangel, Aluminiumintoxikation, Infektion oder Entzündung, Blutverlust, Hämolyse, Knochenmarkfibrose). Ein paradoxer Abfall des Hämoglobins mit schwerer Anämie und niedriger Retikulozytenzahl sollte dazu führen, Epoetin alfa abzusetzen und auf Anti-Erythropoetin-Antikörper zu testen; außerdem sollte eine Knochenmarkuntersuchung erwogen werden. Wegen des Risikos einer Kreuzreaktion darf keine andere ESA begonnen werden.

Blutdruck und Krampfanfälle

Der Blutdruck muss bei jedem Patienten engmaschig überwacht und kontrolliert werden. Vorsicht ist geboten, wenn eine Hypertonie unbehandelt, unzureichend behandelt oder schwer einstellbar ist; möglicherweise muss eine antihypertensive Behandlung ergänzt oder verstärkt werden, und Epoetin alfa sollte abgesetzt werden, wenn der Blutdruck nicht kontrolliert werden kann. Eine hypertensive Krise mit Enzephalopathie und Krampfanfällen, die sofortige ärztliche Hilfe und intensivmedizinische Versorgung erfordert, ist auch bei Patienten mit zuvor normalem oder niedrigem Blutdruck aufgetreten; plötzlich einsetzende, stechende, migräneartige Kopfschmerzen sind ein mögliches Warnsignal. Vorsicht ist geboten bei Epilepsie, Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder Erkrankungen, die zu Krampfanfällen prädisponieren, wie ZNS-Infektionen und Hirnmetastasen.

Thrombotische Gefäßereignisse

Unter ESA wurde eine erhöhte Inzidenz thrombotischer Gefäßereignisse beobachtet: venöse und arterielle Thrombosen und Embolien (einige tödlich), darunter tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Netzhautthrombose und Myokardinfarkt, sowie zerebrovaskuläre Insulte (Hirninfarkt, Hirnblutung, transitorische ischämische Attacken). Das Risiko muss gegen den erwarteten Nutzen abgewogen werden, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren wie Adipositas oder thromboembolischen Ereignissen in der Vorgeschichte.

Schwere Hautreaktionen

Schwere Hautreaktionen, darunter Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse, können lebensbedrohlich oder tödlich sein und wurden unter Epoetinen berichtet; schwerere Fälle wurden unter langwirksamen Epoetinen beobachtet. Die Patienten sollten bei der Verschreibung über die Anzeichen und Symptome informiert und engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Treten solche Anzeichen auf, muss die Behandlung sofort abgesetzt und eine Alternative erwogen werden. Nach einer dem Produkt zugeschriebenen schweren Hautreaktion darf es nie wieder angewendet werden.

Eisen, Thrombozyten und weitere Vorsichtsmaßnahmen

• Eisen: Das Ferritin fällt in der Regel, wenn der Hämatokrit steigt. Eine Eisensubstitution wird empfohlen, wenn das Serumferritin bei Niereninsuffizienz unter 100 ng/ml liegt und wenn die Transferrinsättigung bei Krebspatienten unter 20 % liegt; bei Eigenblutspendeprogrammen sollte sie mehrere Wochen vor der ersten Entnahme beginnen und durchgehend fortgesetzt werden, und vor größeren orthopädischen Eingriffen sollte sie während der gesamten Behandlung fortgesetzt werden.
• Thrombozyten: Ein mäßiger dosisabhängiger Anstieg innerhalb des Normbereichs kann auftreten und bildet sich unter fortgesetzter Behandlung zurück; eine Thrombozythämie oberhalb des Normbereichs wurde berichtet. Die Thrombozytenzahl sollte in den ersten 8 Wochen regelmäßig überwacht werden.
• Leber und Porphyrie: Vorsicht ist geboten bei chronischer Leberinsuffizienz (Sicherheit bei Leberfunktionsstörung nicht belegt) und bei Porphyrie, die sich unter der Behandlung sehr selten entwickelt oder verschlechtert hat.

Niereninsuffizienz und Dialyse

Bei Hämodialysepatienten ist eine Shuntthrombose aufgetreten, insbesondere bei Neigung zu Hypotonie oder bei Fistelkomplikationen; eine frühzeitige Shuntrevision und eine Thromboseprophylaxe (z. B. mit Acetylsalicylsäure) werden empfohlen. Eine Hyperkaliämie wurde in Einzelfällen beobachtet; die Serumelektrolyte sollten überwacht werden, und wenn das Kalium erhöht ist oder ansteigt, sollte ein Absetzen von Epoetin alfa bis zur Korrektur erwogen werden. Die Heparindosis muss während der Hämodialyse mit steigendem Hämatokrit häufig erhöht werden, und das Dialysesystem kann gerinnen, wenn die Heparinisierung nicht optimal ist. Nach dem derzeitigen Kenntnisstand beschleunigt die Korrektur der Anämie bei Erwachsenen, die noch nicht dialysepflichtig sind, das Fortschreiten der Niereninsuffizienz nicht.

Chirurgische Patienten

In Eigenblutspendeprogrammen müssen alle besonderen Warnhinweise des Programms, insbesondere der routinemäßige Volumenersatz, beachtet werden. Vor größeren elektiven orthopädischen Eingriffen sollte stets eine gute Blutmanagement-Praxis angewendet und eine angemessene antithrombotische Prophylaxe gegeben werden, da bei chirurgischen Patienten thrombotische und vaskuläre Ereignisse auftreten können, insbesondere bei Patienten mit zugrunde liegender kardiovaskulärer Erkrankung; bei Patienten, die zu tiefer Venenthrombose neigen, ist besondere Sorgfalt erforderlich. Epoetin alfa sollte nicht angewendet werden, wenn das Ausgangs-Hämoglobin über 13 g/dl liegt, da ein erhöhtes Risiko postoperativer thrombotischer oder vaskulärer Ereignisse nicht ausgeschlossen werden kann.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Es liegen keine oder nur begrenzte Daten bei schwangeren Frauen vor, und Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität. Nur anwenden, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus überwiegt. Bei schwangeren chirurgischen Patientinnen in einem Eigenblutspendeprogramm wird es nicht empfohlen.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Epoetin alfa in die Muttermilch übergeht, und ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Mit Vorsicht anwenden; es muss entschieden werden, ob das Stillen oder die Behandlung abgebrochen bzw. ausgesetzt wird. Bei stillenden chirurgischen Patientinnen in einem Eigenblutspendeprogramm wird es nicht empfohlen.
• Fertilität: Keine Studien haben eine Auswirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität untersucht.

Natrium

Jede Dosis enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, d. h., sie ist im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Es wurden keine Studien zur Fahrtüchtigkeit und zur Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Abseamed hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss darauf.

Gekühlt bei 2 °C bis 8 °C lagern und transportieren und diesen Bereich bis zur Gabe der Dosis an den Patienten genau einhalten; die Kühlkette muss daher vom Versand bis zur Verabreichung ununterbrochen sein. Nicht einfrieren oder schütteln. Die Spritze in der Originalverpackung aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen.

Für die ambulante Anwendung kann eine Spritze für höchstens 3 Tage bei einer Temperatur von höchstens 25 °C aus dem Kühlschrank genommen werden, ohne wieder zurückgelegt zu werden. Wurde sie bis zum Ende dieses Zeitraums nicht verwendet, muss sie entsorgt werden.

2 Jahre bei gekühlter Lagerung wie oben beschrieben. Nach dem Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Nur auf ärztliche Verschreibung (Rx). Die Behandlung muss unter der Aufsicht eines Arztes begonnen werden, der in der Behandlung der unter Anwendungsgebiete aufgeführten Erkrankungen erfahren ist. Epoetin alfa wird in Krankenhäusern und Dialysestationen sowie, wenn der Arzt dies für sicher hält, vom Patienten oder einer Betreuungsperson per subkutaner Selbstinjektion verabreicht. Es wird daher auf Verschreibung an das Krankenhaus, die Dialysestation oder die Klinik geliefert, die es verabreicht, oder an den Patienten oder die behandelnde Klinik, mit Kühlkettenlieferung bei 2–8 °C. Es wird als Fertigspritzen geliefert; die Packungsgrößen sind der Fachinformation zu entnehmen.