Époétine alfa

L’époétine alfa est une érythropoïétine (EPO) humaine recombinante, une hormone glycoprotéique produite dans des cellules ovariennes de hamster chinois. L’EPO naturelle est produite principalement par le rein en réponse à une faible oxygénation des tissus et constitue le principal régulateur de la production des globules rouges. Les médicaments à base d’époétine alfa autorisés par la procédure centralisée, tels que Binocrit et Abseamed, sont des médicaments biosimilaires.

Mécanisme d’action

• Rôle naturel de l’EPO : elle agit à toutes les phases du développement érythroïde, son effet principal portant sur les précurseurs érythroïdes.
• Signalisation du récepteur : une fois que l’EPO se lie à son récepteur de surface cellulaire, des voies de signalisation sont activées, qui interfèrent avec l’apoptose et stimulent la prolifération des cellules érythroïdes. DrugBank décrit l’activation de JAK2 puis de STAT5, qui migre vers le noyau et active des gènes de division et de différenciation cellulaires, dont la protéine anti-apoptotique Bcl-x ; d’autres voies de survie (phosphatidylinositol 3-kinase, phospholipase C-γ1) sont également activées.
• Produit recombinant : sa séquence de 165 acides aminés est identique à celle de l’EPO urinaire humaine, et les deux ne peuvent pas être distinguées dans les tests fonctionnels. Le poids moléculaire apparent est de 32 000 à 40 000 daltons.
• Effet sur la numération sanguine : chez des volontaires sains, des doses uniques sous-cutanées de 20 000 à 160 000 UI ont entraîné une augmentation dose-dépendante des réticulocytes, des globules rouges et de l’hémoglobine. Selon DrugBank, les réticulocytes augmentent en 10 jours environ, et les globules rouges, l’hémoglobine et l’hématocrite en 2 à 6 semaines environ.
• Cellules tumorales : des récepteurs de l’érythropoïétine peuvent être exprimés à la surface de diverses cellules tumorales (voir Précautions particulières).

Pharmacocinétique

• Absorption : après injection sous-cutanée, les concentrations sériques atteignent un pic 12 à 18 heures après la dose. La biodisponibilité absolue par cette voie est d’environ 20 % chez le sujet sain, et des doses sous-cutanées hebdomadaires de 600 UI/kg ne se sont pas accumulées.
• Distribution : le volume de distribution moyen était de 49,3 ml/kg après des doses intraveineuses de 50 et 100 UI/kg chez le sujet sain, et de 42 à 107 ml/kg dans l’insuffisance rénale chronique, soit un peu plus que le volume plasmatique.
• Métabolisme et élimination : après sa liaison à son récepteur, l’hormone est internalisée et dégradée, et elle peut aussi être éliminée par la voie réticuloendothéliale ou lymphatique ; seule une faible quantité apparaît inchangée dans l’urine (DrugBank). La demi-vie est d’environ 4 heures après des doses intraveineuses répétées chez le sujet sain et elle est estimée à environ 24 heures par voie sous-cutanée. La clairance apparente (CL/F) chez le sujet sain était de 31,2 ml/h/kg avec 150 UI/kg trois fois par semaine et de 12,6 ml/h/kg avec 40 000 UI une fois par semaine ; le RCP donne les valeurs chez les patients atteints de cancer.
• Relation avec la dose : l’exposition a augmenté proportionnellement à la dose après des doses intraveineuses de 150 et 300 UI/kg, et de façon linéaire avec des doses uniques sous-cutanées de 300 à 2 400 UI/kg. Avec des intervalles d’administration allongés, la relation était linéaire mais non proportionnelle à la dose à l’état d’équilibre. L’effet sur les paramètres hématologiques est lié à la dose et indépendant de la voie d’administration.

• Anémie symptomatique de l’insuffisance rénale chronique (IRC) : chez l’adulte et l’enfant de 1 à 18 ans sous hémodialyse et chez l’adulte sous dialyse péritonéale ; et chez l’adulte atteint d’insuffisance rénale pas encore dialysé, pour une anémie sévère d’origine rénale accompagnée de symptômes cliniques.
• Anémie induite par la chimiothérapie : adultes recevant une chimiothérapie pour des tumeurs solides, un lymphome malin ou un myélome multiple et exposés à un risque transfusionnel évalué d’après l’état général du patient (par exemple état cardiovasculaire, anémie préexistante au début de la chimiothérapie), pour traiter l’anémie et réduire les besoins transfusionnels.
• Pré-dépôt de sang autologue : adultes inclus dans un programme de pré-dépôt, pour augmenter la quantité de sang autologue recueilli. Uniquement pour les patients ayant une anémie modérée (hémoglobine de 10 à 13 g/dl, sans carence en fer) lorsque les méthodes d’épargne sanguine ne sont pas disponibles ou sont insuffisantes et que la chirurgie majeure programmée nécessite un grand volume de sang (4 unités ou plus pour les femmes, 5 unités ou plus pour les hommes).
• Chirurgie orthopédique majeure programmée : adultes sans carence en fer présentant un risque élevé perçu de complications transfusionnelles, pour réduire l’exposition au sang de donneur (allogénique). Limitée à l’anémie modérée (par exemple hémoglobine de 10 à 13 g/dl) en l’absence de programme de pré-dépôt autologue et avec une perte sanguine modérée attendue (900 à 1 800 ml).
• Syndromes myélodysplasiques (SMD) : anémie symptomatique (hémoglobine de 10 g/dl ou moins) chez l’adulte atteint d’un SMD primaire à risque faible ou intermédiaire-1 et ayant une érythropoïétine sérique basse (moins de 200 mUI/ml).

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
• Érythroblastopénie (EBP) après un traitement par une érythropoïétine quelle qu’elle soit : ces patients ne doivent pas recevoir d’époétine alfa ni aucune autre érythropoïétine.
• Hypertension non contrôlée.
• Programmes de pré-dépôt de sang autologue : toutes les contre-indications du programme s’appliquent aux patients recevant de l’époétine alfa.
• Patients devant subir une chirurgie orthopédique majeure programmée et non inclus dans un programme de pré-dépôt : maladie vasculaire coronarienne, artérielle périphérique, carotidienne ou cérébrale sévère, y compris infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral récent.
• Patients chirurgicaux qui, pour une raison quelconque, ne peuvent pas recevoir une prophylaxie antithrombotique adéquate.

L’effet indésirable le plus fréquent est une augmentation dose-dépendante de la pression artérielle ou l’aggravation d’une hypertension existante ; la pression artérielle doit donc être surveillée, en particulier au début du traitement. Dans les études cliniques, les réactions les plus fréquentes ont été la diarrhée, les nausées, les vomissements, la fièvre et les céphalées, et un syndrome pseudo-grippal peut survenir, surtout au début. Une congestion des voies respiratoires (congestion des voies respiratoires supérieures ou nasale, rhinopharyngite) a été rapportée dans des études avec des intervalles d’administration allongés chez des adultes atteints d’insuffisance rénale pas encore dialysés. Les fréquences ci-dessous proviennent de 25 études contrôlées dans lesquelles 2 094 sujets anémiques ont reçu de l’époétine alfa.

Très fréquents (≥1/10) : diarrhée, nausées et vomissements ; fièvre.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : céphalées ; hypertension ; thromboses veineuses et artérielles, fatales et non fatales (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose rétinienne, thrombose artérielle dont infarctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux dont infarctus et hémorragie cérébraux, accidents ischémiques transitoires, thrombose de shunt, y compris dans le matériel de dialyse) ; toux ; éruption cutanée ; arthralgie, douleur osseuse, myalgie et douleur des extrémités ; frissons, syndrome pseudo-grippal, réaction au site d’injection et œdème périphérique.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : hyperkaliémie (fréquente chez les patients dialysés) ; hypersensibilité ; convulsion ; congestion des voies respiratoires ; urticaire.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : érythroblastopénie ; thrombocytémie ; réaction anaphylactique ; porphyrie aiguë ; anticorps anti-érythropoïétine positifs.

Fréquence indéterminée : crise hypertensive ; œdème angioneurotique ; perte d’efficacité (médicament inefficace).

Les réactions graves à surveiller sont l’EBP à médiation par des anticorps, les événements vasculaires thrombotiques, la crise hypertensive avec encéphalopathie et convulsions, l’anaphylaxie et les réactions cutanées sévères (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique), qui peuvent engager le pronostic vital ou être fatales.

• Métabolisme des autres médicaments : il n’existe aucune preuve que l’époétine alfa le modifie.
• Les médicaments qui réduisent l’érythropoïèse peuvent diminuer la réponse à l’époétine alfa.
• Ciclosporine : elle est fixée par les globules rouges, une interaction est donc possible. Les concentrations sanguines de ciclosporine doivent être surveillées et la dose ajustée à mesure que l’hématocrite augmente.
• G-CSF et GM-CSF : aucune preuve d’interaction en ce qui concerne la différenciation hématologique ou la prolifération d’échantillons de biopsie tumorale in vitro.
• Trastuzumab : chez des femmes atteintes d’un cancer du sein métastatique, l’époétine alfa sous-cutanée à 40 000 UI/ml administrée avec le trastuzumab à 6 mg/kg n’a pas modifié la pharmacocinétique du trastuzumab.
• Interféron et ribavirine : des cas d’EBP ont été rapportés chez des patients atteints d’hépatite C lorsque des ASE ont été utilisés avec l’interféron et la ribavirine. L’époétine alfa n’est pas autorisée dans l’anémie associée à l’hépatite C.
• Fer : les réserves en fer doivent être évaluées avant le début du traitement et une supplémentation en fer administrée si elle est indiquée ; la plupart des patients atteints de maladie rénale chronique ont besoin de fer pendant un traitement par ASE (DrugBank).

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans la prise en charge des affections ci-dessus. Avant de commencer, et avant toute augmentation de dose, les autres causes d’anémie (carence en fer, en folates ou en vitamine B12, intoxication à l’aluminium, infection ou inflammation, perte de sang, hémolyse, fibrose médullaire de toute origine) sont recherchées et traitées, et des réserves en fer suffisantes sont assurées, avec une supplémentation en fer si nécessaire. La seringue est laissée à atteindre la température ambiante avant l’utilisation (généralement 15 à 30 minutes) et la solution est examinée pour y rechercher des particules ou un changement de couleur. Le produit est stérile mais sans conservateur et à usage unique.

Voie d’administration

• Intraveineuse : privilégiée chez les patients hémodialysés, chez lesquels un accès intraveineux est disponible en routine, et utilisée pour le pré-dépôt de sang autologue. Injecter en au moins 1 à 5 minutes, selon la dose totale. En hémodialyse, un bolus peut être administré par un site d’injection veineux de la ligne de dialyse pendant la séance, ou à la fin de la séance par la tubulure de l’aiguille de la fistule, suivi de 10 ml de solution saline isotonique. Administrer plus lentement chez les patients qui réagissent par des symptômes pseudo-grippaux. Ne pas administrer en perfusion intraveineuse ni mélangé à d’autres solutions.
• Sous-cutanée : utilisée lorsqu’un accès intraveineux n’est pas facilement disponible (patients pas encore dialysés, dialyse péritonéale) et pour l’anémie induite par la chimiothérapie, la chirurgie orthopédique majeure programmée et les SMD. En général pas plus de 1 ml par site d’injection (utiliser plusieurs sites pour les volumes plus importants) ; injecter dans les membres ou dans la paroi abdominale antérieure.
• Auto-injection : lorsque le médecin détermine qu’un patient ou un aidant peut s’injecter le produit par voie sous-cutanée de façon sûre et efficace, il doit être formé à la dose et à la technique correctes. La notice d’Abseamed se termine par des instructions sur la manière de s’injecter le produit soi-même.
• Seringue : la seringue comporte des anneaux de graduation pour administrer une partie de la dose, mais elle est à usage unique, de sorte qu’une seule dose peut être prélevée de chaque seringue.

Insuffisance rénale chronique (adultes)

• Objectif : hémoglobine de 10 à 12 g/dl, jamais au-dessus de 12 g/dl. Éviter une augmentation de plus de 2 g/dl en quatre semaines. Le traitement comporte une phase de correction et une phase d’entretien.
• Hémodialyse : débuter à 50 UI/kg trois fois par semaine, de préférence par voie intraveineuse ; modifier la dose de 25 UI/kg (trois fois par semaine) par paliers d’au moins quatre semaines jusqu’à ce que l’objectif soit atteint. L’entretien correspond à un total de 75 à 300 UI/kg par semaine. Les patients ayant une hémoglobine initiale très basse (inférieure à 6 g/dl) peuvent avoir besoin de doses d’entretien plus élevées que ceux ayant une anémie plus légère (supérieure à 8 g/dl).
• Pas encore sous dialyse : débuter à 50 UI/kg trois fois par semaine, avec des augmentations de 25 UI/kg à des intervalles d’au moins quatre semaines ; l’injection sous-cutanée est utilisée lorsqu’un accès intraveineux n’est pas facilement disponible. L’entretien peut se faire trois fois par semaine ou, par voie sous-cutanée, une fois par semaine ou une fois toutes les 2 semaines (des intervalles plus longs peuvent nécessiter une dose plus élevée). Maximum : 150 UI/kg trois fois par semaine, 240 UI/kg (jusqu’à 20 000 UI) une fois par semaine, ou 480 UI/kg (jusqu’à 40 000 UI) une fois toutes les 2 semaines.
• Dialyse péritonéale : débuter à 50 UI/kg deux fois par semaine ; entretien de 25 à 50 UI/kg deux fois par semaine en deux injections égales. L’injection sous-cutanée est utilisée lorsqu’un accès intraveineux n’est pas facilement disponible.
• Modifications de dose : si l’hémoglobine augmente de plus de 2 g/dl par mois, ou reste au-dessus de 12 g/dl, réduire la dose de 25 %. Si elle dépasse 13 g/dl, interrompre jusqu’à ce qu’elle repasse sous 12 g/dl, puis reprendre à une dose inférieure de 25 % à la précédente. Utiliser la dose la plus faible qui contrôle l’anémie et ses symptômes.

Anémie induite par la chimiothérapie (adultes)

• Début : chez les patients anémiques (par exemple hémoglobine de 10 g/dl ou moins), 150 UI/kg par voie sous-cutanée trois fois par semaine, ou 450 UI/kg par voie sous-cutanée une fois par semaine. Hémoglobine cible de 10 à 12 g/dl.
• Après 4 semaines : si l’hémoglobine a augmenté d’au moins 1 g/dl, ou les réticulocytes de 40 000 cellules/µl ou plus, maintenir la dose. Si l’augmentation de l’hémoglobine est inférieure à 1 g/dl et celle des réticulocytes inférieure à 40 000 cellules/µl, augmenter à 300 UI/kg trois fois par semaine. Si aucun des deux seuils n’est atteint après 4 semaines supplémentaires, une réponse est improbable et le traitement doit être arrêté.
• Modifications de dose : si l’hémoglobine augmente de plus de 2 g/dl par mois ou dépasse 12 g/dl, réduire la dose d’environ 25 à 50 %. Si elle dépasse 13 g/dl, interrompre jusqu’à ce qu’elle repasse sous 12 g/dl et reprendre à une dose inférieure de 25 %.
• Durée : poursuivre jusqu’à un mois après la fin de la chimiothérapie.

Pré-dépôt de sang autologue et chirurgie orthopédique majeure (adultes)

• Pré-dépôt de sang autologue : les patients légèrement anémiques (hématocrite de 33 à 39 %) qui doivent prédéposer 4 unités de sang ou plus reçoivent 600 UI/kg par voie intraveineuse deux fois par semaine pendant 3 semaines avant l’intervention, une fois le don de sang terminé.
• Chirurgie orthopédique majeure programmée : 600 UI/kg par voie sous-cutanée une fois par semaine pendant trois semaines (21, 14 et 7 jours avant l’intervention) et le jour de l’intervention. Si le délai doit être inférieur à trois semaines, 300 UI/kg par voie sous-cutanée par jour pendant 10 jours consécutifs avant l’intervention, le jour de l’intervention et pendant quatre jours après. Arrêter si l’hémoglobine atteint 15 g/dl ou plus avant l’opération.

Syndromes myélodysplasiques (adultes)

• Début : en cas d’anémie symptomatique (par exemple hémoglobine de 10 g/dl ou moins), 450 UI/kg (dose totale maximale de 40 000 UI) par voie sous-cutanée une fois par semaine, avec au moins 5 jours entre les doses. Hémoglobine cible de 10 à 12 g/dl ; éviter les valeurs supérieures à 12 g/dl.
• Réévaluation et paliers : la première réponse érythroïde est évaluée 8 à 12 semaines après le début. Les doses sont augmentées ou diminuées d’un palier de dose à la fois (voir le schéma du RCP).
• Augmentation : pas plus de 1 050 UI/kg (80 000 UI au total) par semaine, à au moins 4 semaines d’intervalle. Augmenter d’un palier si la réponse est perdue ou si l’hémoglobine diminue de 1 g/dl ou plus après une réduction de dose.
• Interruption ou réduction : suspendre la dose lorsque l’hémoglobine dépasse 12 g/dl, et reprendre au même palier ou à un palier inférieur une fois qu’elle est inférieure à 11 g/dl. Envisager un palier inférieur si l’hémoglobine augmente rapidement (plus de 2 g/dl en 4 semaines).

Enfants et adolescents

• Insuffisance rénale chronique sous hémodialyse (âgés de 1 à 18 ans) : hémoglobine cible de 9,5 à 11 g/dl, sans dépasser 11 g/dl. Débuter à 50 UI/kg par voie intraveineuse trois fois par semaine ; modifier la dose de 25 UI/kg par paliers d’au moins quatre semaines. Les enfants de moins de 30 kg ont généralement besoin de doses d’entretien plus élevées que les enfants de plus de 30 kg et les adultes, et ceux dont l’hémoglobine initiale est très basse (inférieure à 6,8 g/dl) peuvent en avoir besoin de plus élevées.
• Non établies : la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies chez les enfants atteints d’anémie rénale avant la dialyse ou sous dialyse péritonéale (aucune recommandation posologique ne peut être faite), dans l’anémie induite par la chimiothérapie, ou avant une chirurgie (pas de données).

Traçabilité et changement de produit

Le nom commercial et le numéro de lot de l’ASE administré doivent être consignés dans le dossier du patient. Les patients ne doivent passer d’un ASE à un autre que sous une surveillance appropriée.

Valeurs cibles d’hémoglobine

• Insuffisance rénale : l’hémoglobine d’entretien ne doit pas dépasser la limite supérieure de l’intervalle recommandé (12 g/dl chez l’adulte, 11 g/dl chez l’enfant). Dans les études cliniques, une augmentation du risque de décès et d’événements cardiovasculaires graves a été observée lorsque des ASE étaient administrés pour atteindre une hémoglobine supérieure à 12 g/dl (7,5 mmol/l). Les études contrôlées n’ont pas montré de bénéfice significatif à élever l’hémoglobine au-delà du niveau nécessaire pour contrôler les symptômes et éviter la transfusion. L’hémoglobine doit augmenter d’environ 1 g/dl par mois et de pas plus de 2 g/dl par mois, afin de limiter le risque d’hypertension.
• Augmentation de dose : la prudence s’impose lors de l’augmentation des doses dans l’insuffisance rénale, car des doses cumulées élevées peuvent être associées à un risque plus élevé de décès et d’événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires graves. Si la réponse est mauvaise, d’autres explications doivent être envisagées. Certains patients avec des intervalles d’administration supérieurs à une fois par semaine peuvent ne pas maintenir des taux d’hémoglobine adéquats et peuvent avoir besoin d’une dose plus élevée. Les patients traités par voie sous-cutanée doivent être vérifiés régulièrement pour détecter une perte d’efficacité (une baisse persistante de l’hémoglobine malgré une dose plus élevée).
• Tous les patients : l’hémoglobine doit être étroitement surveillée, car un traitement à des taux supérieurs à l’intervalle prévu pour l’indication peut augmenter le risque d’événements thromboemboliques et d’issues fatales.

Progression tumorale et survie

Les époétines sont des facteurs de croissance qui stimulent principalement la production des globules rouges, et des récepteurs de l’érythropoïétine peuvent être présents sur diverses cellules tumorales. Comme pour tous les facteurs de croissance, on craint que les époétines puissent stimuler la croissance tumorale, et un rôle des ASE dans la progression tumorale ou la réduction de la survie sans progression ne peut être exclu. Dans des études cliniques contrôlées, l’époétine alfa et d’autres ASE ont été associés à une diminution du contrôle tumoral locorégional ou à une diminution de la survie globale :

• diminution du contrôle locorégional dans le cancer avancé de la tête et du cou traité par radiothérapie, lorsque l’hémoglobine était portée au-dessus de 14 g/dl (8,7 mmol/l) ;
• raccourcissement de la survie globale et augmentation des décès attribués à la progression de la maladie à 4 mois dans le cancer du sein métastatique traité par chimiothérapie, lorsque l’hémoglobine était portée à 12-14 g/dl ;
• augmentation du risque de décès à une hémoglobine de 12 g/dl chez des patients atteints d’une maladie maligne active ne recevant ni chimiothérapie ni radiothérapie (les ASE ne sont pas indiqués dans cette population) ;
• une augmentation de 9 % du risque de progression de la maladie ou de décès, et une augmentation de 15 % qui ne peut être exclue statistiquement, chez des patients atteints d’un cancer du sein métastatique sous chimiothérapie lorsque l’hémoglobine était portée à 10-12 g/dl.

De ce fait, la transfusion sanguine devrait, dans certaines situations cliniques, être le traitement préféré de l’anémie chez les patients atteints de cancer. La décision d’administrer une érythropoïétine doit reposer sur une évaluation du rapport bénéfice-risque effectuée avec le patient, en tenant compte du type et du stade de la tumeur, du degré d’anémie, de l’espérance de vie, du contexte dans lequel le patient est traité et de la préférence du patient. Les globules rouges apparaissent 2 à 3 semaines après une dose d’ASE, et ce délai doit être pris en compte pour juger si le patient est exposé à un risque transfusionnel. L’hémoglobine doit être mesurée régulièrement jusqu’à stabilisation, puis périodiquement.

Érythroblastopénie (EBP)

Une EBP à médiation par des anticorps a été rapportée après des mois à des années de traitement par l’époétine alfa, et chez des patients atteints d’hépatite C traités par interféron et ribavirine lorsque des ASE sont utilisés en même temps (l’époétine alfa n’est pas autorisée dans l’anémie associée à l’hépatite C). En cas de perte soudaine d’efficacité, définie comme une baisse de l’hémoglobine de 1 à 2 g/dl par mois avec un besoin accru de transfusions, une numération des réticulocytes doit être obtenue et les causes typiques d’absence de réponse recherchées (carence en fer, en folates ou en vitamine B12, intoxication à l’aluminium, infection ou inflammation, perte de sang, hémolyse, fibrose médullaire). Une baisse paradoxale de l’hémoglobine avec une anémie sévère et une numération des réticulocytes basse doit conduire à arrêter l’époétine alfa et à rechercher des anticorps anti-érythropoïétine ; un examen de la moelle osseuse doit également être envisagé. Aucun autre ASE ne doit être instauré en raison du risque de réaction croisée.

Pression artérielle et convulsions

La pression artérielle doit être étroitement surveillée et contrôlée chez tous les patients. La prudence s’impose si l’hypertension n’est pas traitée, est insuffisamment traitée ou est difficile à contrôler ; un traitement antihypertenseur peut devoir être ajouté ou renforcé, et l’époétine alfa doit être arrêtée si la pression artérielle ne peut pas être contrôlée. Une crise hypertensive avec encéphalopathie et convulsions, nécessitant une prise en charge médicale immédiate et des soins intensifs, est également survenue chez des patients dont la pression artérielle était auparavant normale ou basse ; une céphalée soudaine, lancinante, de type migraineux, est un signal d’alerte possible. La prudence s’impose en cas d’épilepsie, d’antécédents de convulsions ou d’affections prédisposant aux convulsions, telles que les infections du SNC et les métastases cérébrales.

Événements vasculaires thrombotiques

Une incidence accrue d’événements vasculaires thrombotiques a été observée avec les ASE : thromboses veineuses et artérielles et embolies (certaines fatales), notamment thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose rétinienne et infarctus du myocarde, ainsi que des accidents vasculaires cérébraux (infarctus cérébral, hémorragie cérébrale, accidents ischémiques transitoires). Le risque doit être mis en balance avec le bénéfice attendu, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l’obésité ou des antécédents d’événements thromboemboliques.

Réactions cutanées sévères

Des effets indésirables cutanés sévères, notamment le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, peuvent engager le pronostic vital ou être fatals et ont été rapportés avec les époétines ; des cas plus sévères ont été observés avec les époétines à action prolongée. Les patients doivent être informés des signes et symptômes au moment de la prescription et surveillés étroitement pour détecter des réactions cutanées. Si de tels signes apparaissent, le traitement doit être arrêté immédiatement et une alternative envisagée. Après une réaction cutanée sévère attribuée au produit, il ne doit jamais être réintroduit.

Fer, plaquettes et autres précautions

• Fer : la ferritine diminue généralement à mesure que l’hématocrite augmente. Une supplémentation en fer est recommandée si la ferritine sérique est inférieure à 100 ng/ml dans l’insuffisance rénale et si la saturation de la transferrine est inférieure à 20 % chez les patients atteints de cancer ; dans les programmes de pré-dépôt, elle doit commencer plusieurs semaines avant le premier prélèvement et se poursuivre tout au long du programme, et avant une chirurgie orthopédique majeure elle doit se poursuivre pendant tout le traitement.
• Plaquettes : une augmentation modérée dose-dépendante dans les limites de la normale peut survenir et régresse avec la poursuite du traitement ; une thrombocytémie au-dessus de la normale a été rapportée. La numération plaquettaire doit être surveillée régulièrement pendant les 8 premières semaines.
• Foie et porphyrie : la prudence s’impose en cas d’insuffisance hépatique chronique (sécurité non établie en cas de dysfonctionnement hépatique) et de porphyrie, qui s’est très rarement développée ou aggravée pendant le traitement.

Insuffisance rénale et dialyse

Une thrombose de shunt est survenue chez des patients hémodialysés, en particulier en cas de tendance à l’hypotension ou de complications de la fistule ; une révision précoce du shunt et une prophylaxie de la thrombose (par exemple par l’acide acétylsalicylique) sont recommandées. Une hyperkaliémie a été observée dans des cas isolés ; les électrolytes sériques doivent être surveillés et, si le potassium est élevé ou en hausse, l’arrêt de l’époétine alfa jusqu’à sa correction doit être envisagé. La dose d’héparine doit souvent être augmentée pendant l’hémodialyse à mesure que l’hématocrite augmente, et le système de dialyse peut coaguler si l’héparinisation n’est pas optimale. D’après les informations actuelles, la correction de l’anémie chez des adultes pas encore dialysés n’accélère pas la progression de l’insuffisance rénale.

Patients chirurgicaux

Dans les programmes de pré-dépôt de sang autologue, toutes les mises en garde particulières du programme, en particulier le remplissage vasculaire de routine, doivent être respectées. Avant une chirurgie orthopédique majeure programmée, de bonnes pratiques de gestion du sang doivent toujours être utilisées et une prophylaxie antithrombotique adéquate administrée, car des événements thrombotiques et vasculaires peuvent survenir chez les patients chirurgicaux, en particulier ceux atteints d’une maladie cardiovasculaire sous-jacente ; une attention particulière est nécessaire chez les patients prédisposés à la thrombose veineuse profonde. L’époétine alfa ne doit pas être utilisée si l’hémoglobine initiale est supérieure à 13 g/dl, car un risque accru d’événements thrombotiques ou vasculaires postopératoires ne peut être exclu.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : il n’existe pas de données ou il n’existe que des données limitées chez la femme enceinte, et les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction. À utiliser uniquement si le bénéfice potentiel l’emporte sur le risque potentiel pour le fœtus. Elle n’est pas recommandée chez les patientes chirurgicales enceintes incluses dans un programme de pré-dépôt de sang autologue.
• Allaitement : on ignore si l’époétine alfa passe dans le lait maternel, et un risque pour le nourrisson ne peut être exclu. À utiliser avec prudence ; il faut décider s’il convient d’interrompre l’allaitement ou d’arrêter ou de suspendre le traitement. Elle n’est pas recommandée chez les patientes chirurgicales qui allaitent incluses dans un programme de pré-dépôt de sang autologue.
• Fertilité : aucune étude n’a évalué d’effet sur la fertilité masculine ou féminine.

Sodium

Chaque dose contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’elle est essentiellement sans sodium.

Effet sur la conduite

Aucune étude sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Abseamed n’a pas d’influence ou une influence négligeable sur celle-ci.

Conserver et transporter au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C, et maintenir cet intervalle de façon rigoureuse jusqu’à l’administration de la dose au patient, de sorte que la chaîne du froid doit être ininterrompue de l’expédition à l’administration. Ne pas congeler ni agiter. Conserver la seringue dans son emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Pour une utilisation ambulatoire, une seringue peut être sortie du réfrigérateur, sans y être remise, pendant 3 jours au maximum à une température ne dépassant pas 25 °C. Si elle n’a pas été utilisée à la fin de cette période, elle doit être éliminée.

2 ans lorsqu’elle est conservée au réfrigérateur comme indiqué ci-dessus. Ne pas utiliser après la date de péremption.

Sur ordonnance uniquement (Rx). Le traitement doit être instauré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans la prise en charge des affections énumérées dans la rubrique Indications. L’époétine alfa est administrée à l’hôpital et dans les unités de dialyse, et par auto-injection sous-cutanée lorsque le médecin juge que le patient ou un aidant peut le faire en toute sécurité. Elle est donc fournie sur ordonnance à l’hôpital, à l’unité de dialyse ou à la clinique qui l’administre, ou au patient ou à la clinique qui le traite, avec une livraison en chaîne du froid à 2–8 °C. Elle est fournie en seringues préremplies ; voir le RCP pour les tailles de conditionnement.