Епоетин альфа

Епоетин альфа — рекомбінантний людський еритропоетин (ЕПО), глікопротеїновий гормон, що виробляється в клітинах яєчників китайського хом’ячка. Природний ЕПО утворюється переважно нирками у відповідь на низький вміст кисню в тканинах і є ключовим регулятором утворення еритроцитів. Централізовано дозволені препарати епоетину альфа, такі як Binocrit і Abseamed, є біоподібними лікарськими засобами.

Механізм дії

• Природна роль ЕПО: він діє на всіх стадіях еритроїдного розвитку, здійснюючи основний вплив на еритроїдні клітини-попередники.
• Передача сигналу через рецептор: після зв’язування ЕПО з рецептором на поверхні клітини активуються сигнальні шляхи, які перешкоджають апоптозу та стимулюють проліферацію еритроїдних клітин. DrugBank описує активацію JAK2, а потім STAT5, який переміщується в ядро й вмикає гени клітинного поділу та диференціювання, зокрема антиапоптотичний білок Bcl-x; активуються також інші шляхи виживання (фосфатидилінозитол-3-кіназа, фосфоліпаза C-γ1).
• Рекомбінантний препарат: його послідовність із 165 амінокислот ідентична послідовності людського сечового ЕПО, і у функціональних тестах їх неможливо розрізнити. Уявна молекулярна маса становить від 32 000 до 40 000 дальтон.
• Вплив на показники крові: у здорових добровольців одноразові підшкірні дози від 20 000 до 160 000 МО спричиняли дозозалежне підвищення кількості ретикулоцитів, еритроцитів і рівня гемоглобіну. За даними DrugBank, ретикулоцити підвищуються приблизно через 10 днів, а еритроцити, гемоглобін і гематокрит — приблизно через 2–6 тижнів.
• Пухлинні клітини: рецептори еритропоетину можуть експресуватися на поверхні різних пухлинних клітин (див. Особливі застереження).

Фармакокінетика

• Всмоктування: після підшкірної ін’єкції пік концентрації в сироватці настає через 12–18 годин після введення дози. Абсолютна біодоступність при такому способі введення становить близько 20 % у здорових людей, а щотижневі підшкірні дози по 600 МО/кг не кумулювалися.
• Розподіл: середній об’єм розподілу становив 49,3 мл/кг після внутрішньовенних доз 50 і 100 МО/кг у здорових людей та 42–107 мл/кг при хронічній нирковій недостатності, що трохи більше за об’єм плазми.
• Метаболізм і виведення: після зв’язування з рецептором гормон інтерналізується та розщеплюється, а також може виводитися через ретикулоендотеліальну або лімфатичну систему; в незміненому вигляді із сечею виділяється лише невелика кількість (DrugBank). Період напіввиведення становить близько 4 годин після повторних внутрішньовенних доз у здорових людей і, за оцінками, близько 24 годин при підшкірному введенні. Уявний кліренс (CL/F) у здорових людей становив 31,2 мл/год/кг при дозі 150 МО/кг тричі на тиждень і 12,6 мл/год/кг при дозі 40 000 МО раз на тиждень; значення в онкологічних пацієнтів наведено в SmPC.
• Залежність від дози: експозиція зростала пропорційно дозі після внутрішньовенних доз 150 і 300 МО/кг та лінійно при одноразових підшкірних дозах від 300 до 2 400 МО/кг. При подовжених інтервалах між введеннями залежність у рівноважному стані була лінійною, але не пропорційною дозі. Вплив на гематологічні показники залежить від дози й не залежить від шляху введення.

• Симптомна анемія при хронічній нирковій недостатності (ХНН): у дорослих і дітей віком від 1 до 18 років, які перебувають на гемодіалізі, та у дорослих на перитонеальному діалізі; а також у дорослих із нирковою недостатністю, які ще не перебувають на діалізі, при тяжкій анемії ниркового походження, що супроводжується клінічними симптомами.
• Анемія, спричинена хіміотерапією: дорослі, які отримують хіміотерапію з приводу солідних пухлин, злоякісної лімфоми або множинної мієломи, у яких існує ризик трансфузії за оцінкою загального стану пацієнта (наприклад, стан серцево-судинної системи, анемія, що була до початку хіміотерапії), для лікування анемії та зменшення потреби в трансфузіях.
• Передопераційна заготівля аутологічної крові: дорослі, які беруть участь у програмі передопераційної заготівлі, для збільшення обсягу аутологічної крові. Лише для пацієнтів із помірною анемією (гемоглобін 10–13 г/дл, без дефіциту заліза), коли методи збереження крові недоступні або недостатні, а запланована велика планова операція потребує великого обсягу крові (4 і більше одиниць для жінок, 5 і більше для чоловіків).
• Великі планові ортопедичні операції: дорослі без дефіциту заліза з високим уявним ризиком ускладнень трансфузії — для зменшення контакту з донорською (алогенною) кров’ю. Обмежено помірною анемією (наприклад, гемоглобін 10–13 г/дл) за відсутності програми аутологічної заготівлі крові та очікуваної помірної крововтрати (900–1 800 мл).
• Мієлодиспластичні синдроми (МДС): симптомна анемія (гемоглобін 10 г/дл або нижче) у дорослих із первинним МДС низького або проміжного-1 ризику, у яких низький рівень еритропоетину в сироватці (менше 200 мМО/мл).

• Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Парціальна червоноклітинна аплазія (ПЧКА) після лікування будь-яким еритропоетином: таким пацієнтам не можна застосовувати епоетин альфа чи будь-який інший еритропоетин.
• Неконтрольована артеріальна гіпертензія.
• Програми аутологічної заготівлі крові: усі протипоказання програми поширюються на пацієнтів, які отримують епоетин альфа.
• Пацієнти, яким планується велика планова ортопедична операція й які не беруть участі в програмі заготівлі крові: тяжке захворювання коронарних, периферичних артерій, сонних артерій або судин головного мозку, зокрема нещодавній інфаркт міокарда чи порушення мозкового кровообігу.
• Хірургічні пацієнти, які з будь-якої причини не можуть отримувати адекватну антитромботичну профілактику.

Найчастішою небажаною реакцією є дозозалежне підвищення артеріального тиску або погіршення наявної гіпертензії, тому артеріальний тиск необхідно контролювати, особливо на початку лікування. У клінічних дослідженнях найчастішими реакціями були діарея, нудота, блювання, лихоманка та головний біль; може виникати грипоподібний стан, особливо на початку. Закладеність дихальних шляхів (закладеність верхніх дихальних шляхів або носа, назофарингіт) відзначали в дослідженнях із подовженими інтервалами між введеннями у дорослих із нирковою недостатністю, які ще не перебували на діалізі. Наведені нижче частоти отримано у 25 контрольованих дослідженнях, у яких епоетин альфа отримували 2 094 пацієнти з анемією.

Дуже часті (≥1/10): діарея, нудота та блювання; лихоманка.

Часті (≥1/100 до <1/10): головний біль; артеріальна гіпертензія; венозні й артеріальні тромбози, фатальні та нефатальні (тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії, тромбоз судин сітківки, артеріальний тромбоз, зокрема інфаркт міокарда, порушення мозкового кровообігу, зокрема інфаркт і крововилив у головний мозок, транзиторні ішемічні атаки, тромбоз шунта, зокрема в діалізному обладнанні); кашель; висип; артралгія, біль у кістках, міалгія та біль у кінцівках; озноб, грипоподібний стан, реакція в місці введення та периферичні набряки.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): гіперкаліємія (часто в пацієнтів на діалізі); гіперчутливість; судоми; закладеність дихальних шляхів; кропив’янка.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): парціальна червоноклітинна аплазія; тромбоцитемія; анафілактична реакція; гостра порфірія; позитивні результати тесту на антитіла до еритропоетину.

Частота невідома: гіпертонічний криз; ангіоневротичний набряк; втрата ефективності (лікарський засіб неефективний).

Серйозні реакції, на які необхідно звертати увагу, — це ПЧКА, опосередкована антитілами, тромботичні судинні події, гіпертонічний криз з енцефалопатією та судомами, анафілаксія й тяжкі шкірні реакції (синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз), які можуть бути небезпечними для життя або призвести до смерті.

• Метаболізм інших лікарських засобів: даних про те, що епоетин альфа змінює його, немає.
• Препарати, що знижують еритропоез, можуть зменшувати відповідь на епоетин альфа.
• Циклоспорин: він зв’язується еритроцитами, тому взаємодія можлива. Необхідно контролювати концентрацію циклоспорину в крові та коригувати дозу в міру підвищення гематокриту.
• Г-КСФ і ГМ-КСФ: даних про взаємодію щодо гематологічного диференціювання або проліферації зразків пухлинної біопсії in vitro немає.
• Трастузумаб: у жінок із метастатичним раком молочної залози підшкірне введення епоетину альфа 40 000 МО/мл разом із трастузумабом 6 мг/кг не змінило фармакокінетику трастузумабу.
• Інтерферон і рибавірин: у пацієнтів із гепатитом C повідомлялося про ПЧКА при застосуванні ЕСА одночасно з інтерфероном і рибавірином. Епоетин альфа не схвалений для лікування анемії, пов’язаної з гепатитом C.
• Залізо: перед початком лікування слід оцінити запаси заліза та за наявності показань призначити препарати заліза; більшості пацієнтів із хронічною хворобою нирок під час застосування ЕСА потрібне залізо (DrugBank).

Лікування має починатися під наглядом лікаря, який має досвід ведення перелічених вище станів. Перед початком лікування та перед будь-яким збільшенням дози оцінюють і лікують інші причини анемії (дефіцит заліза, фолату або вітаміну B12, алюмінієва інтоксикація, інфекція чи запалення, крововтрата, гемоліз, фіброз кісткового мозку будь-якого походження) та забезпечують достатні запаси заліза, за потреби призначаючи препарати заліза. Перед застосуванням шприцу дають досягти кімнатної температури (зазвичай 15–30 хвилин) і перевіряють розчин на наявність часточок або зміну кольору. Препарат стерильний, але не містить консервантів і призначений лише для одноразового застосування.

Шлях введення

• Внутрішньовенно: переважний у пацієнтів на гемодіалізі, у яких внутрішньовенний доступ є постійно, і використовується при аутологічній заготівлі крові. Вводити щонайменше 1–5 хвилин залежно від загальної дози. При гемодіалізі болюс можна ввести через венозний порт у діалізній магістралі під час сеансу або наприкінці сеансу через трубку фістульної голки з подальшим уведенням 10 мл ізотонічного розчину натрію хлориду. Пацієнтам, у яких виникають грипоподібні симптоми, вводити повільніше. Не вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії та не змішувати з іншими розчинами.
• Підшкірно: застосовується, коли внутрішньовенний доступ не є легкодоступним (пацієнти, які ще не перебувають на діалізі, перитонеальний діаліз), а також при анемії, спричиненій хіміотерапією, великих планових ортопедичних операціях і МДС. Як правило, не більше 1 мл в одне місце ін’єкції (для більших обсягів використовувати кілька місць); вводити в кінцівки або в передню черевну стінку.
• Самостійне введення: якщо лікар визначає, що пацієнт або особа, яка здійснює догляд, може безпечно й ефективно вводити препарат підшкірно самостійно, їх необхідно навчити правильної дози й техніки. Листок-вкладка Abseamed закінчується інструкцією щодо самостійного введення.
• Шприц: на шприці є градуювальні кільця для введення частини дози, але він призначений лише для одноразового застосування, тому з кожного шприца можна взяти лише одну дозу.

Хронічна ниркова недостатність (дорослі)

• Мета: гемоглобін 10–12 г/дл, ні в якому разі не вище 12 г/дл. Уникати підвищення більш ніж на 2 г/дл за чотири тижні. Лікування включає фазу корекції та фазу підтримувальної терапії.
• Гемодіаліз: починати з 50 МО/кг тричі на тиждень, бажано внутрішньовенно; змінювати дозу на 25 МО/кг (тричі на тиждень) із кроком не менше чотирьох тижнів, доки не буде досягнуто мети. Підтримувальна доза становить загалом 75–300 МО/кг на тиждень. Пацієнтам із дуже низьким початковим гемоглобіном (нижче 6 г/дл) можуть бути потрібні вищі підтримувальні дози, ніж пацієнтам із легшою анемією (вище 8 г/дл).
• Ще не на діалізі: починати з 50 МО/кг тричі на тиждень, збільшуючи дозу на 25 МО/кг з інтервалом не менше чотирьох тижнів; підшкірна ін’єкція застосовується, коли внутрішньовенний доступ не є легкодоступним. Підтримувальна терапія може проводитися тричі на тиждень або, при підшкірному введенні, раз на тиждень чи раз на 2 тижні (за довших інтервалів може знадобитися вища доза). Максимум: 150 МО/кг тричі на тиждень, 240 МО/кг (до 20 000 МО) раз на тиждень або 480 МО/кг (до 40 000 МО) раз на 2 тижні.
• Перитонеальний діаліз: починати з 50 МО/кг двічі на тиждень; підтримувальна доза 25–50 МО/кг двічі на тиждень у вигляді двох рівних ін’єкцій. Підшкірна ін’єкція застосовується, коли внутрішньовенний доступ не є легкодоступним.
• Зміна дози: якщо гемоглобін підвищується більш ніж на 2 г/дл на місяць або залишається вище 12 г/дл, знизити дозу на 25 %. Якщо він перевищує 13 г/дл, припинити введення, доки він не знизиться нижче 12 г/дл, потім відновити в дозі на 25 % нижчій за попередню. Застосовувати найменшу дозу, яка контролює анемію та її симптоми.

Анемія, спричинена хіміотерапією (дорослі)

• Початок: у пацієнтів з анемією (наприклад, гемоглобін 10 г/дл або нижче) 150 МО/кг підшкірно тричі на тиждень або 450 МО/кг підшкірно раз на тиждень. Цільовий гемоглобін 10–12 г/дл.
• Через 4 тижні: якщо гемоглобін підвищився щонайменше на 1 г/дл або ретикулоцити — на 40 000 клітин/мкл і більше, дозу зберігають. Якщо підвищення гемоглобіну становить менше 1 г/дл, а підвищення ретикулоцитів — менше 40 000 клітин/мкл, дозу збільшують до 300 МО/кг тричі на тиждень. Якщо жоден із порогів не досягнуто ще через 4 тижні, відповідь малоймовірна, і лікування слід припинити.
• Зміна дози: якщо гемоглобін підвищується більш ніж на 2 г/дл на місяць або перевищує 12 г/дл, знизити дозу приблизно на 25–50 %. Якщо він перевищує 13 г/дл, припинити введення, доки він не знизиться нижче 12 г/дл, і відновити в дозі на 25 % нижчій.
• Тривалість: продовжувати до одного місяця після закінчення хіміотерапії.

Аутологічна передопераційна заготівля крові та великі ортопедичні операції (дорослі)

• Аутологічна заготівля крові: пацієнти з легкою анемією (гематокрит 33–39 %), яким потрібно заздалегідь заготовити 4 і більше одиниць крові, отримують 600 МО/кг внутрішньовенно двічі на тиждень протягом 3 тижнів до операції, після завершення кроводачі.
• Великі планові ортопедичні операції: 600 МО/кг підшкірно раз на тиждень протягом трьох тижнів (за 21, 14 і 7 днів до операції) та в день операції. Якщо час до операції має бути менше трьох тижнів, 300 МО/кг підшкірно щодня протягом 10 днів поспіль перед операцією, у день операції та протягом чотирьох днів після неї. Припинити введення, якщо до операції гемоглобін досягає 15 г/дл або вище.

Мієлодиспластичні синдроми (дорослі)

• Початок: при симптомній анемії (наприклад, гемоглобін 10 г/дл або нижче) 450 МО/кг (максимальна сумарна доза 40 000 МО) підшкірно раз на тиждень, з інтервалом між введеннями не менше 5 днів. Цільовий гемоглобін 10–12 г/дл; уникати рівнів вище 12 г/дл.
• Оцінка та ступені: перша еритроїдна відповідь оцінюється через 8–12 тижнів після початку лікування. Дозу підвищують або знижують на один ступінь дозування за раз (див. схему в SmPC).
• Збільшення: не вище 1 050 МО/кг (80 000 МО загалом) на тиждень, з інтервалом не менше 4 тижнів. Збільшити на один ступінь, якщо відповідь втрачено або гемоглобін знизився на 1 г/дл і більше після зменшення дози.
• Призупинення або зниження: пропустити введення, коли гемоглобін перевищує 12 г/дл, і відновити на тому самому ступені або на один ступінь нижче, коли він стане нижче 11 г/дл. Розглянути перехід на один ступінь нижче, якщо гемоглобін швидко підвищується (більш ніж на 2 г/дл за 4 тижні).

Діти та підлітки

• Хронічна ниркова недостатність на гемодіалізі (вік від 1 до 18 років): цільовий гемоглобін 9,5–11 г/дл, не вище 11 г/дл. Починати з 50 МО/кг внутрішньовенно тричі на тиждень; змінювати дозу на 25 МО/кг із кроком не менше чотирьох тижнів. Дітям із масою тіла менше 30 кг, як правило, потрібні вищі підтримувальні дози, ніж дітям із масою тіла понад 30 кг і дорослим, а тим, у кого дуже низький початковий гемоглобін (нижче 6,8 г/дл), може знадобитися більше.
• Не встановлено: безпеку та ефективність не встановлено в дітей із нирковою анемією до діалізу або на перитонеальному діалізі (рекомендацій щодо дози надати не можна), при анемії, спричиненій хіміотерапією, або перед операцією (даних немає).

Простежуваність і заміна препарату

Торгову назву та номер серії введеного ЕСА необхідно записувати в медичній картці пацієнта. Переводити пацієнтів з одного ЕСА на інший слід лише за належного нагляду.

Цільові рівні гемоглобіну

• Ниркова недостатність: підтримуваний рівень гемоглобіну не повинен перевищувати верхню межу рекомендованого діапазону (12 г/дл у дорослих, 11 г/дл у дітей). У клінічних дослідженнях спостерігалося підвищення ризику смерті та серйозних серцево-судинних подій, коли ЕСА вводили для досягнення гемоглобіну вище 12 г/дл (7,5 ммоль/л). Контрольовані дослідження не показали суттєвої користі від підвищення гемоглобіну понад рівень, потрібний для контролю симптомів і запобігання трансфузії. Гемоглобін має підвищуватися приблизно на 1 г/дл на місяць і не більш ніж на 2 г/дл на місяць, щоб обмежити ризик гіпертензії.
• Підвищення дози: при підвищенні доз у разі ниркової недостатності потрібна обережність, оскільки високі кумулятивні дози можуть бути пов’язані з вищим ризиком смерті та серйозних серцево-судинних і цереброваскулярних подій. У разі слабкої відповіді слід розглянути інші пояснення. У деяких пацієнтів за інтервалів між введеннями довших за раз на тиждень може не підтримуватися достатній рівень гемоглобіну, і їм може знадобитися вища доза. Пацієнтів, які отримують підшкірне лікування, слід регулярно обстежувати на предмет втрати ефективності (стійке зниження гемоглобіну, незважаючи на збільшення дози).
• Усі пацієнти: гемоглобін необхідно ретельно контролювати, оскільки лікування за рівнів вище діапазону, встановленого для даного показання, може підвищувати ризик тромбоемболічних подій і летальних наслідків.

Прогресування пухлини та виживаність

Епоетини — це фактори росту, які переважно стимулюють утворення еритроцитів, а рецептори еритропоетину можуть бути присутні на різних пухлинних клітинах. Як і у випадку всіх факторів росту, існує занепокоєння, що епоетини можуть стимулювати ріст пухлини, і роль ЕСА в прогресуванні пухлини або скороченні виживаності без прогресування виключити не можна. У контрольованих клінічних дослідженнях епоетин альфа та інші ЕСА асоціювалися з погіршенням локорегіонарного контролю пухлини або скороченням загальної виживаності:

• погіршення локорегіонарного контролю при поширеному раку голови та шиї, який лікували променевою терапією, коли гемоглобін підвищували вище 14 г/дл (8,7 ммоль/л);
• скорочення загальної виживаності та збільшення кількості смертей, зумовлених прогресуванням захворювання, через 4 місяці при метастатичному раку молочної залози, який лікували хіміотерапією, коли гемоглобін підвищували до 12–14 г/дл;
• підвищення ризику смерті при гемоглобіні 12 г/дл у пацієнтів з активним злоякісним захворюванням, які не отримували ні хіміотерапії, ні променевої терапії (ЕСА не показані цій категорії пацієнтів);
• підвищення ризику прогресування захворювання або смерті на 9 % і підвищення на 15 %, яке статистично виключити не можна, у пацієнтів із метастатичним раком молочної залози, які отримували хіміотерапію, коли гемоглобін підвищували до 10–12 г/дл.

У зв’язку з цим у деяких клінічних ситуаціях переливання крові має бути пріоритетним методом лікування анемії в онкологічних пацієнтів. Рішення про призначення еритропоетину має ґрунтуватися на оцінці співвідношення користі та ризику, проведеній разом із пацієнтом, з урахуванням типу й стадії пухлини, ступеня анемії, очікуваної тривалості життя, умов, в яких лікується пацієнт, та вподобань пацієнта. Еритроцити з’являються через 2–3 тижні після введення дози ЕСА, і цю затримку слід враховувати під час оцінки того, чи існує в пацієнта ризик трансфузії. Гемоглобін слід регулярно вимірювати до стабілізації, а потім періодично.

Парціальна червоноклітинна аплазія (ПЧКА)

ПЧКА, опосередковану антитілами, відзначали після місяців або років лікування епоетином альфа, а також у пацієнтів із гепатитом C, які отримували інтерферон і рибавірин, при одночасному застосуванні ЕСА (епоетин альфа не схвалений для лікування анемії, пов’язаної з гепатитом C). У разі раптової втрати ефективності, що визначається як зниження гемоглобіну на 1–2 г/дл на місяць зі збільшенням потреби в трансфузіях, необхідно визначити кількість ретикулоцитів і дослідити типові причини відсутності відповіді (дефіцит заліза, фолату або вітаміну B12, алюмінієва інтоксикація, інфекція чи запалення, крововтрата, гемоліз, фіброз кісткового мозку). Парадоксальне зниження гемоглобіну з тяжкою анемією та низькою кількістю ретикулоцитів має слугувати підставою для припинення застосування епоетину альфа та дослідження на антитіла до еритропоетину; слід також розглянути дослідження кісткового мозку. Через ризик перехресної реакції не можна починати застосування жодного іншого ЕСА.

Артеріальний тиск і судоми

Артеріальний тиск необхідно ретельно контролювати та підтримувати під контролем у кожного пацієнта. Слід дотримуватися обережності, якщо гіпертензія не лікується, лікується недостатньо або важко піддається контролю; може знадобитися додати або посилити антигіпертензивне лікування, а епоетин альфа слід скасувати, якщо артеріальний тиск не вдається контролювати. Гіпертонічний криз з енцефалопатією та судомами, що потребує невідкладної медичної допомоги й інтенсивної терапії, виникав також у пацієнтів із раніше нормальним або низьким артеріальним тиском; раптовий колючий головний біль, схожий на мігрень, — можлива попереджувальна ознака. Слід дотримуватися обережності при епілепсії, судомах в анамнезі або станах, що схиляють до судом, таких як інфекції ЦНС і метастази в головний мозок.

Тромботичні судинні події

При застосуванні ЕСА спостерігалася підвищена частота тромботичних судинних подій: венозних і артеріальних тромбозів та емболій (деякі з летальним наслідком), зокрема тромбозу глибоких вен, тромбоемболії легеневої артерії, тромбозу судин сітківки та інфаркту міокарда, а також порушень мозкового кровообігу (інфаркт мозку, крововилив у мозок, транзиторні ішемічні атаки). Ризик необхідно зіставляти з очікуваною користю, особливо в пацієнтів із такими факторами ризику, як ожиріння або тромбоемболічні події в анамнезі.

Тяжкі шкірні реакції

Тяжкі шкірні небажані реакції, зокрема синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, можуть бути небезпечними для життя або летальними й були зареєстровані при застосуванні епоетинів; тяжчі випадки спостерігалися при застосуванні епоетинів тривалої дії. Пацієнтів слід інформувати про ознаки й симптоми під час призначення препарату та ретельно спостерігати за шкірними реакціями. У разі появи таких ознак лікування необхідно негайно скасувати й розглянути альтернативу. Після тяжкої шкірної реакції, пов’язаної із застосуванням препарату, його не можна призначати повторно.

Залізо, тромбоцити та інші запобіжні заходи

• Залізо: феритин зазвичай знижується в міру підвищення гематокриту. Препарати заліза рекомендуються, якщо феритин сироватки нижче 100 нг/мл при нирковій недостатності та якщо насичення трансферину нижче 20 % в онкологічних пацієнтів; у програмах заготівлі крові їх слід починати за кілька тижнів до першої заготівлі й продовжувати протягом усієї програми, а перед великою ортопедичною операцією — продовжувати протягом усього лікування.
• Тромбоцити: може спостерігатися помірне дозозалежне підвищення в межах норми, яке минає при продовженні лікування; повідомлялося про тромбоцитемію вище норми. Кількість тромбоцитів слід регулярно контролювати протягом перших 8 тижнів.
• Печінка та порфірія: слід дотримуватися обережності при хронічній печінковій недостатності (безпеку при порушенні функції печінки не встановлено) та при порфірії, яка в дуже рідкісних випадках розвивалася або погіршувалася під час лікування.

Ниркова недостатність і діаліз

У пацієнтів на гемодіалізі виникав тромбоз шунта, особливо за схильності до гіпотензії або ускладнень з боку фістули; рекомендуються рання ревізія шунта та профілактика тромбозу (наприклад, ацетилсаліциловою кислотою). Гіперкаліємія спостерігалася в поодиноких випадках; слід контролювати електроліти сироватки й за високого або зростаючого рівня калію розглянути припинення застосування епоетину альфа до його корекції. Дозу гепарину під час гемодіалізу часто доводиться підвищувати в міру зростання гематокриту, а діалізна система може згортатися, якщо гепаринізація не оптимальна. За наявними даними, корекція анемії у дорослих, які ще не перебувають на діалізі, не прискорює прогресування ниркової недостатності.

Хірургічні пацієнти

У програмах аутологічної заготівлі крові необхідно дотримуватися всіх особливих застережень програми, зокрема рутинного відновлення об’єму. Перед великими плановими ортопедичними операціями завжди слід застосовувати належну практику управління кров’ю та проводити адекватну антитромботичну профілактику, оскільки в хірургічних пацієнтів можуть виникати тромботичні й судинні події, особливо в пацієнтів із супутнім серцево-судинним захворюванням; особлива обережність потрібна в пацієнтів, схильних до тромбозу глибоких вен. Епоетин альфа не слід застосовувати, якщо вихідний гемоглобін вище 13 г/дл, оскільки не можна виключити підвищений ризик післяопераційних тромботичних або судинних подій.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Вагітність: даних про застосування в вагітних жінок немає або вони обмежені, а дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Застосовувати лише тоді, коли потенційна користь переважає потенційний ризик для плода. Не рекомендується вагітним хірургічним пацієнткам, які беруть участь у програмі аутологічної заготівлі крові.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає епоетин альфа в грудне молоко, і ризик для немовляти виключити не можна. Застосовувати з обережністю; необхідно вирішити, чи припинити годування груддю, чи припинити або відкласти лікування. Не рекомендується хірургічним пацієнткам, які годують груддю й беруть участь у програмі аутологічної заготівлі крові.
• Фертильність: досліджень впливу на чоловічу або жіночу фертильність не проводилося.

Натрій

Кожна доза містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто, по суті, не містить натрію.

Вплив на керування транспортними засобами

Досліджень щодо здатності керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводилося. Abseamed не впливає або чинить незначний вплив на неї.

Зберігати й транспортувати в холодильнику за температури від 2 °C до 8 °C та суворо дотримуватися цього діапазону до введення дози пацієнту, тому холодовий ланцюг має бути безперервним від відправлення до введення. Не заморожувати й не струшувати. Зберігати шприц в оригінальній упаковці для захисту від світла.

Для амбулаторного застосування шприц можна вийняти з холодильника, не повертаючи назад, максимум на 3 дні за температури не вище 25 °C. Якщо наприкінці цього періоду він не використаний, його необхідно утилізувати.

2 роки за умови зберігання в холодильнику, як зазначено вище. Не використовувати після закінчення терміну придатності.

Лише за рецептом (Rx). Лікування має починатися під наглядом лікаря, який має досвід ведення станів, перелічених у розділі Показання. Епоетин альфа вводять у лікарнях та діалізних відділеннях, а також шляхом підшкірного самостійного введення, якщо лікар вважає, що пацієнт або особа, яка здійснює догляд, може робити це безпечно. Тому він постачається за рецептом до лікарні, діалізного відділення або клініки, які його вводять, або пацієнту чи клініці, що його лікує, з доставкою із дотриманням холодового ланцюга за 2–8 °C. Він постачається в попередньо наповнених шприцах; розміри упаковок див. у SmPC.