Epoetyna alfa

Epoetyna alfa jest rekombinowaną ludzką erytropoetyną (EPO), hormonem glikoproteinowym wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego. Naturalna EPO jest wytwarzana głównie w nerce w odpowiedzi na niskie stężenie tlenu w tkankach i jest kluczowym regulatorem wytwarzania krwinek czerwonych. Leki zawierające epoetynę alfa dopuszczone w procedurze centralnej, takie jak Binocrit i Abseamed, są lekami biopodobnymi.

Mechanizm działania

• Naturalna rola EPO: działa na wszystkich etapach rozwoju erytroidalnego, a jej główny wpływ dotyczy prekursorów erytroidalnych.
• Przekazywanie sygnału przez receptor: po związaniu EPO z receptorem na powierzchni komórki aktywowane są szlaki sygnałowe, które zakłócają apoptozę i pobudzają proliferację komórek erytroidalnych. DrugBank opisuje aktywację JAK2, a następnie STAT5, który przemieszcza się do jądra komórkowego i włącza geny podziału i różnicowania komórek, w tym białko przeciwapoptotyczne Bcl-x; aktywowane są także inne szlaki przeżycia (3-kinaza fosfatydyloinozytolu, fosfolipaza C-γ1).
• Produkt rekombinowany: jego sekwencja 165 aminokwasów jest identyczna z sekwencją ludzkiej EPO z moczu, a obu nie można odróżnić w testach czynnościowych. Pozorna masa cząsteczkowa wynosi od 32 000 do 40 000 daltonów.
• Wpływ na parametry krwi: u zdrowych ochotników pojedyncze dawki podskórne od 20 000 do 160 000 j.m. powodowały zależny od dawki wzrost liczby retikulocytów, krwinek czerwonych i stężenia hemoglobiny. Według DrugBank retikulocyty rosną w ciągu około 10 dni, a krwinki czerwone, hemoglobina i hematokryt w ciągu około 2 do 6 tygodni.
• Komórki nowotworowe: receptory erytropoetyny mogą ulegać ekspresji na powierzchni różnych komórek nowotworowych (patrz Specjalne ostrzeżenia).

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: po wstrzyknięciu podskórnym stężenia w surowicy osiągają szczyt 12 do 18 godzin po dawce. Bezwzględna biodostępność tą drogą wynosi około 20% u zdrowych osób, a cotygodniowe dawki podskórne 600 j.m./kg nie ulegały kumulacji.
• Dystrybucja: średnia objętość dystrybucji wynosiła 49,3 ml/kg po dawkach dożylnych 50 i 100 j.m./kg u zdrowych osób oraz 42 do 107 ml/kg w przewlekłej niewydolności nerek, nieco więcej niż przestrzeń osocza.
• Metabolizm i eliminacja: po związaniu z receptorem hormon ulega internalizacji i degradacji, a także może być usuwany drogą układu siateczkowo-śródbłonkowego lub limfatyczną; tylko niewielka ilość pojawia się w moczu w postaci niezmienionej (DrugBank). Okres półtrwania wynosi około 4 godzin po wielokrotnych dawkach dożylnych u zdrowych osób i szacuje się go na około 24 godziny w przypadku drogi podskórnej. Klirens pozorny (CL/F) u zdrowych osób wynosił 31,2 ml/h/kg przy dawce 150 j.m./kg trzy razy w tygodniu i 12,6 ml/h/kg przy dawce 40 000 j.m. raz w tygodniu; wartości u chorych na nowotwory podano w SmPC.
• Zależność od dawki: ekspozycja rosła proporcjonalnie do dawki po dawkach dożylnych 150 i 300 j.m./kg oraz liniowo po pojedynczych dawkach podskórnych od 300 do 2400 j.m./kg. Przy wydłużonych odstępach między dawkami zależność w stanie stacjonarnym była liniowa, ale nie proporcjonalna do dawki. Wpływ na parametry hematologiczne zależy od dawki i nie zależy od drogi podania.

• Objawowa niedokrwistość w przewlekłej niewydolności nerek (PNN): u dorosłych i dzieci w wieku od 1 do 18 lat poddawanych hemodializie oraz u dorosłych poddawanych dializie otrzewnowej; a także u dorosłych z niewydolnością nerek, którzy nie są jeszcze dializowani, w ciężkiej niedokrwistości pochodzenia nerkowego z objawami klinicznymi.
• Niedokrwistość wywołana chemioterapią: dorośli otrzymujący chemioterapię z powodu guzów litych, chłoniaka złośliwego lub szpiczaka mnogiego, u których istnieje ryzyko konieczności transfuzji, oceniane na podstawie ogólnego stanu pacjenta (na przykład stan układu sercowo-naczyniowego, niedokrwistość występująca już na początku chemioterapii), w celu leczenia niedokrwistości i zmniejszenia zapotrzebowania na transfuzje.
• Przedoperacyjne oddawanie krwi autologicznej: dorośli uczestniczący w programie przedoperacyjnego oddawania krwi, w celu zwiększenia ilości krwi autologicznej. Tylko dla pacjentów z umiarkowaną niedokrwistością (hemoglobina 10 do 13 g/dl, bez niedoboru żelaza), gdy metody oszczędzania krwi są niedostępne lub niewystarczające, a planowa duża operacja wymaga dużej objętości krwi (4 lub więcej jednostek u kobiet, 5 lub więcej u mężczyzn).
• Duże planowe zabiegi ortopedyczne: dorośli bez niedoboru żelaza z wysokim postrzeganym ryzykiem powikłań transfuzji, w celu zmniejszenia ekspozycji na krew dawcy (allogeniczną). Ograniczone do umiarkowanej niedokrwistości (na przykład hemoglobina 10 do 13 g/dl), gdy nie jest dostępny program przedoperacyjnego oddawania krwi autologicznej i spodziewana jest umiarkowana utrata krwi (900 do 1800 ml).
• Zespoły mielodysplastyczne (MDS): objawowa niedokrwistość (hemoglobina 10 g/dl lub mniej) u dorosłych z pierwotnym MDS niskiego lub pośredniego-1 ryzyka, u których stężenie erytropoetyny w surowicy jest niskie (poniżej 200 mj.m./ml).

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Czysta aplazja czerwonokrwinkowa (PRCA) po leczeniu dowolną erytropoetyną: tacy pacjenci nie mogą otrzymywać epoetyny alfa ani żadnej innej erytropoetyny.
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze.
• Programy przedoperacyjnego oddawania krwi autologicznej: wszystkie przeciwwskazania programu dotyczą pacjentów otrzymujących epoetynę alfa.
• Pacjenci zakwalifikowani do dużego planowego zabiegu ortopedycznego, którzy nie uczestniczą w programie przedoperacyjnego oddawania krwi: ciężka choroba naczyń wieńcowych, tętnic obwodowych, tętnic szyjnych lub naczyń mózgowych, w tym niedawny zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy.
• Pacjenci poddawani zabiegom chirurgicznym, którzy z jakiegokolwiek powodu nie mogą otrzymać odpowiedniej profilaktyki przeciwzakrzepowej.

Najczęstszym działaniem niepożądanym jest zależny od dawki wzrost ciśnienia tętniczego lub nasilenie istniejącego nadciśnienia, dlatego należy monitorować ciśnienie tętnicze, szczególnie na początku leczenia. W badaniach klinicznych najczęstszymi reakcjami były biegunka, nudności, wymioty, gorączka i ból głowy, a zwłaszcza na początku może wystąpić zespół rzekomogrypowy. Zatkanie dróg oddechowych (zatkanie górnych dróg oddechowych lub nosa, zapalenie nosogardzieli) zgłaszano w badaniach z wydłużonymi odstępami między dawkami u dorosłych z niewydolnością nerek, którzy nie byli jeszcze dializowani. Poniższe częstości pochodzą z 25 badań kontrolowanych, w których epoetynę alfa otrzymały 2094 osoby z niedokrwistością.

Bardzo częste (≥1/10): biegunka, nudności i wymioty; gorączka.

Częste (≥1/100 do <1/10): ból głowy; nadciśnienie tętnicze; zakrzepice żylne i tętnicze, śmiertelne i niezakończone zgonem (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, zakrzepica naczyń siatkówki, zakrzepica tętnicza, w tym zawał mięśnia sercowego, incydenty naczyniowo-mózgowe, w tym zawał i krwawienie mózgowe, przemijające ataki niedokrwienne, zakrzepica przetoki, także w sprzęcie do dializ); kaszel; wysypka; bóle stawów, ból kości, ból mięśni i ból kończyn; dreszcze, zespół rzekomogrypowy, odczyn w miejscu wstrzyknięcia i obrzęk obwodowy.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): hiperkaliemia (częsta u pacjentów dializowanych); nadwrażliwość; drgawki; zatkanie dróg oddechowych; pokrzywka.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): czysta aplazja czerwonokrwinkowa; nadpłytkowość; reakcja anafilaktyczna; ostra porfiria; dodatnie przeciwciała przeciwko erytropoetynie.

Częstość nieznana: przełom nadciśnieniowy; obrzęk naczynioruchowy; utrata skuteczności (lek nieskuteczny).

Ciężkie reakcje, na które należy zwracać uwagę, to PRCA zależna od przeciwciał, zakrzepowe zdarzenia naczyniowe, przełom nadciśnieniowy z encefalopatią i drgawkami, anafilaksja oraz ciężkie reakcje skórne (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu.

• Metabolizm innych leków: nie ma dowodów, że epoetyna alfa go zmienia.
• Leki zmniejszające erytropoezę mogą zmniejszać odpowiedź na epoetynę alfa.
• Cyklosporyna: jest wiązana przez krwinki czerwone, dlatego możliwa jest interakcja. Należy monitorować stężenia cyklosporyny we krwi i dostosowywać dawkę w miarę wzrostu hematokrytu.
• G-CSF i GM-CSF: brak dowodów na interakcję w odniesieniu do różnicowania hematologicznego lub proliferacji bioptatów nowotworów in vitro.
• Trastuzumab: u kobiet z przerzutowym rakiem piersi epoetyna alfa podawana podskórnie w dawce 40 000 j.m./ml razem z trastuzumabem w dawce 6 mg/kg nie zmieniała farmakokinetyki trastuzumabu.
• Interferon i rybawiryna: PRCA zgłaszano u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C, gdy ESA stosowano razem z interferonem i rybawiryną. Epoetyna alfa nie jest zatwierdzona w niedokrwistości związanej z wirusowym zapaleniem wątroby typu C.
• Żelazo: przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić zapasy żelaza i w razie wskazań zastosować suplementację żelaza; większość pacjentów z przewlekłą chorobą nerek potrzebuje żelaza podczas stosowania ESA (DrugBank).

Leczenie musi być rozpoczynane pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu wymienionych wyżej schorzeń. Przed rozpoczęciem leczenia oraz przed każdym zwiększeniem dawki ocenia się i leczy inne przyczyny niedokrwistości (niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B12, zatrucie glinem, zakażenie lub stan zapalny, utrata krwi, hemoliza, zwłóknienie szpiku kostnego o dowolnej przyczynie) oraz zapewnia się odpowiednie zapasy żelaza, w razie potrzeby stosując suplementację żelaza. Przed użyciem ampułko-strzykawkę pozostawia się do osiągnięcia temperatury pokojowej (zwykle 15 do 30 minut) i sprawdza się, czy roztwór nie zawiera cząstek ani nie zmienił barwy. Produkt jest jałowy, ale nie zawiera środka konserwującego i jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku.

Droga podania

• Dożylnie: preferowana u pacjentów hemodializowanych, u których rutynowo dostępny jest dostęp dożylny, i stosowana w przedoperacyjnym oddawaniu krwi autologicznej. Wstrzykiwać przez co najmniej 1 do 5 minut, w zależności od dawki całkowitej. Podczas hemodializy bolus można podać przez port żylny w linii dializacyjnej w trakcie sesji lub pod koniec sesji przez dren igły przetoki, a następnie 10 ml izotonicznego roztworu soli fizjologicznej. U pacjentów, u których występują objawy rzekomogrypowe, podawać wolniej. Nie podawać w infuzji dożylnej ani zmieszanego z innymi roztworami.
• Podskórnie: stosowana, gdy dostęp dożylny nie jest łatwo dostępny (pacjenci jeszcze niedializowani, dializa otrzewnowa) oraz w niedokrwistości wywołanej chemioterapią, dużych planowych zabiegach ortopedycznych i MDS. Zasadniczo nie więcej niż 1 ml w jedno miejsce wstrzyknięcia (w przypadku większych objętości użyć więcej niż jednego miejsca); wstrzykiwać w kończyny lub przednią ścianę brzucha.
• Samodzielne wstrzykiwanie: jeśli lekarz stwierdzi, że pacjent lub opiekun może bezpiecznie i skutecznie wstrzykiwać podskórnie samodzielnie, należy ich pouczyć o prawidłowej dawce i technice. Ulotka dla pacjenta Abseamed kończy się instrukcją samodzielnego wstrzykiwania.
• Ampułko-strzykawka: ampułko-strzykawka ma pierścienie skali umożliwiające podanie części dawki, ale jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku, więc z każdej ampułko-strzykawki można pobrać tylko jedną dawkę.

Przewlekła niewydolność nerek (dorośli)

• Cel: hemoglobina 10 do 12 g/dl, nigdy powyżej 12 g/dl. Unikać wzrostu o więcej niż 2 g/dl w ciągu czterech tygodni. Leczenie ma fazę korekcji i fazę podtrzymującą.
• Hemodializa: rozpoczynać od 50 j.m./kg trzy razy w tygodniu, najlepiej dożylnie; zmieniać dawkę o 25 j.m./kg (trzy razy w tygodniu) w odstępach co najmniej czterech tygodni, aż do osiągnięcia celu. Dawka podtrzymująca wynosi łącznie od 75 do 300 j.m./kg na tydzień. Pacjenci z bardzo niskim wyjściowym stężeniem hemoglobiny (poniżej 6 g/dl) mogą wymagać wyższych dawek podtrzymujących niż pacjenci z łagodniejszą niedokrwistością (powyżej 8 g/dl).
• Jeszcze niedializowani: rozpoczynać od 50 j.m./kg trzy razy w tygodniu, ze zwiększeniami o 25 j.m./kg w odstępach co najmniej czterech tygodni; wstrzyknięcie podskórne stosuje się, gdy dostęp dożylny nie jest łatwo dostępny. Leczenie podtrzymujące może być stosowane trzy razy w tygodniu lub, podskórnie, raz w tygodniu albo raz na 2 tygodnie (dłuższe odstępy mogą wymagać wyższej dawki). Maksimum: 150 j.m./kg trzy razy w tygodniu, 240 j.m./kg (do 20 000 j.m.) raz w tygodniu lub 480 j.m./kg (do 40 000 j.m.) raz na 2 tygodnie.
• Dializa otrzewnowa: rozpoczynać od 50 j.m./kg dwa razy w tygodniu; dawka podtrzymująca 25 do 50 j.m./kg dwa razy w tygodniu w dwóch równych wstrzyknięciach. Wstrzyknięcie podskórne stosuje się, gdy dostęp dożylny nie jest łatwo dostępny.
• Zmiany dawki: jeśli hemoglobina wzrasta o więcej niż 2 g/dl na miesiąc lub utrzymuje się powyżej 12 g/dl, zmniejszyć dawkę o 25%. Jeśli przekracza 13 g/dl, przerwać podawanie do czasu, aż spadnie poniżej 12 g/dl, a następnie wznowić w dawce o 25% niższej niż poprzednia. Stosować najmniejszą dawkę, która kontroluje niedokrwistość i jej objawy.

Niedokrwistość wywołana chemioterapią (dorośli)

• Początek: u pacjentów z niedokrwistością (na przykład hemoglobina 10 g/dl lub mniej) 150 j.m./kg podskórnie trzy razy w tygodniu lub 450 j.m./kg podskórnie raz w tygodniu. Docelowa hemoglobina 10 do 12 g/dl.
• Po 4 tygodniach: jeśli hemoglobina wzrosła o co najmniej 1 g/dl lub retikulocyty o 40 000 komórek/µl lub więcej, utrzymać dawkę. Jeśli wzrost hemoglobiny jest mniejszy niż 1 g/dl, a wzrost retikulocytów mniejszy niż 40 000 komórek/µl, zwiększyć do 300 j.m./kg trzy razy w tygodniu. Jeśli po kolejnych 4 tygodniach żaden z progów nie zostanie osiągnięty, odpowiedź jest mało prawdopodobna i leczenie należy przerwać.
• Zmiany dawki: jeśli hemoglobina wzrasta o więcej niż 2 g/dl na miesiąc lub przekracza 12 g/dl, zmniejszyć dawkę o około 25 do 50%. Jeśli przekracza 13 g/dl, przerwać podawanie do czasu, aż spadnie poniżej 12 g/dl, i wznowić w dawce o 25% niższej.
• Czas trwania: kontynuować do miesiąca po zakończeniu chemioterapii.

Przedoperacyjne oddawanie krwi autologicznej i duże zabiegi ortopedyczne (dorośli)

• Przedoperacyjne oddawanie krwi autologicznej: pacjenci z łagodną niedokrwistością (hematokryt 33 do 39%), którzy muszą zdeponować z wyprzedzeniem 4 lub więcej jednostek krwi, otrzymują 600 j.m./kg dożylnie dwa razy w tygodniu przez 3 tygodnie przed operacją, po zakończeniu oddawania krwi.
• Duże planowe zabiegi ortopedyczne: 600 j.m./kg podskórnie raz w tygodniu przez trzy tygodnie (21, 14 i 7 dni przed operacją) oraz w dniu operacji. Jeśli czas przygotowania musi być krótszy niż trzy tygodnie, 300 j.m./kg podskórnie codziennie przez 10 kolejnych dni przed operacją, w dniu operacji i przez cztery dni po niej. Przerwać, jeśli hemoglobina przed operacją osiągnie 15 g/dl lub więcej.

Zespoły mielodysplastyczne (dorośli)

• Początek: w objawowej niedokrwistości (na przykład hemoglobina 10 g/dl lub mniej) 450 j.m./kg (maksymalna dawka całkowita 40 000 j.m.) podskórnie raz w tygodniu, z co najmniej 5 dniami przerwy między dawkami. Docelowa hemoglobina 10 do 12 g/dl; unikać wartości powyżej 12 g/dl.
• Ocena i stopnie: pierwszą odpowiedź erytroidalną ocenia się 8 do 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia. Dawki zwiększa się lub zmniejsza o jeden stopień dawkowania na raz (patrz schemat w SmPC).
• Zwiększenie: nie powyżej 1050 j.m./kg (łącznie 80 000 j.m.) na tydzień, w odstępach co najmniej 4 tygodni. Zwiększyć o jeden stopień, jeśli odpowiedź zostanie utracona lub hemoglobina spadnie o 1 g/dl lub więcej po zmniejszeniu dawki.
• Wstrzymanie lub zmniejszenie: wstrzymać dawkę, gdy hemoglobina przekracza 12 g/dl, i wznowić na tym samym stopniu lub o jeden stopień niżej, gdy spadnie poniżej 11 g/dl. Rozważyć zmniejszenie o jeden stopień, jeśli hemoglobina szybko rośnie (o więcej niż 2 g/dl w ciągu 4 tygodni).

Dzieci i młodzież

• Przewlekła niewydolność nerek u osób poddawanych hemodializie (wiek 1 do 18 lat): docelowa hemoglobina 9,5 do 11 g/dl, nie powyżej 11 g/dl. Rozpoczynać od 50 j.m./kg dożylnie trzy razy w tygodniu; zmieniać dawkę o 25 j.m./kg w odstępach co najmniej czterech tygodni. Dzieci o masie ciała poniżej 30 kg zazwyczaj wymagają wyższych dawek podtrzymujących niż dzieci o masie ciała powyżej 30 kg i dorośli, a u osób z bardzo niskim wyjściowym stężeniem hemoglobiny (poniżej 6,8 g/dl) może być potrzebna większa dawka.
• Nie ustalono: nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci z niedokrwistością nerkową przed rozpoczęciem dializ lub poddawanych dializie otrzewnowej (nie można podać zalecenia dotyczącego dawki), w niedokrwistości wywołanej chemioterapią ani przed operacją (brak danych).

Identyfikowalność i zmiana leku

Nazwa handlowa i numer serii podanego ESA muszą być odnotowane w dokumentacji pacjenta. Pacjentów należy przestawiać z jednego ESA na inny wyłącznie pod odpowiednim nadzorem.

Docelowe wartości hemoglobiny

• Niewydolność nerek: podtrzymujące stężenie hemoglobiny nie może przekraczać górnej granicy zalecanego zakresu (12 g/dl u dorosłych, 11 g/dl u dzieci). W badaniach klinicznych obserwowano zwiększone ryzyko zgonu i ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych, gdy ESA podawano w celu osiągnięcia stężenia hemoglobiny powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l). Badania kontrolowane nie wykazały istotnej korzyści ze zwiększania stężenia hemoglobiny powyżej poziomu potrzebnego do opanowania objawów i uniknięcia transfuzji. Hemoglobina powinna rosnąć o około 1 g/dl na miesiąc i nie więcej niż o 2 g/dl na miesiąc, aby ograniczyć ryzyko nadciśnienia.
• Zwiększanie dawki: należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawek w niewydolności nerek, ponieważ duże dawki skumulowane mogą wiązać się z wyższym ryzykiem zgonu oraz ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych. W przypadku słabej odpowiedzi należy rozważyć inne wyjaśnienia. U niektórych pacjentów przy odstępach między dawkami dłuższych niż raz w tygodniu może nie utrzymywać się odpowiednie stężenie hemoglobiny i może być potrzebna wyższa dawka. Pacjentów leczonych podskórnie należy regularnie kontrolować pod kątem utraty skuteczności (utrzymujący się spadek hemoglobiny pomimo wyższej dawki).
• Wszyscy pacjenci: hemoglobinę należy ściśle monitorować, ponieważ leczenie przy wartościach powyżej zakresu dla danego wskazania może zwiększać ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych i zgonu.

Progresja nowotworu i przeżycie

Epoetyny są czynnikami wzrostu, które głównie pobudzają wytwarzanie krwinek czerwonych, a receptory erytropoetyny mogą występować na różnych komórkach nowotworowych. Jak w przypadku wszystkich czynników wzrostu, istnieje obawa, że epoetyny mogłyby pobudzać wzrost nowotworu, a roli ESA w progresji nowotworu lub skróceniu przeżycia wolnego od progresji nie można wykluczyć. W kontrolowanych badaniach klinicznych epoetyna alfa i inne ESA wiązały się ze zmniejszoną miejscowo-regionalną kontrolą nowotworu lub zmniejszonym całkowitym przeżyciem:

• zmniejszona kontrola miejscowo-regionalna w zaawansowanym raku głowy i szyi leczonym radioterapią, gdy hemoglobinę podniesiono powyżej 14 g/dl (8,7 mmol/l);
• skrócone całkowite przeżycie i więcej zgonów przypisywanych progresji choroby po 4 miesiącach w przerzutowym raku piersi leczonym chemioterapią, gdy hemoglobinę podniesiono do 12 do 14 g/dl;
• zwiększone ryzyko zgonu przy hemoglobinie 12 g/dl u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową, którzy nie otrzymywali ani chemioterapii, ani radioterapii (ESA nie są wskazane w tej populacji);
• 9% wzrost ryzyka progresji choroby lub zgonu oraz 15% wzrost, którego nie można statystycznie wykluczyć, u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi otrzymujących chemioterapię, gdy hemoglobinę podniesiono do 10 do 12 g/dl.

Z tego względu w niektórych sytuacjach klinicznych transfuzja krwi powinna być preferowanym leczeniem niedokrwistości u chorych na nowotwory. Decyzja o podaniu erytropoetyny powinna opierać się na ocenie korzyści i ryzyka dokonanej wspólnie z pacjentem, z uwzględnieniem rodzaju i stadium nowotworu, stopnia niedokrwistości, oczekiwanej długości życia, warunków, w jakich pacjent jest leczony, oraz preferencji pacjenta. Krwinki czerwone pojawiają się 2 do 3 tygodni po dawce ESA i to opóźnienie należy uwzględnić przy ocenie, czy pacjent jest narażony na ryzyko transfuzji. Hemoglobinę należy mierzyć regularnie do czasu ustabilizowania, a następnie okresowo.

Czysta aplazja czerwonokrwinkowa (PRCA)

PRCA zależną od przeciwciał zgłaszano po miesiącach do lat leczenia epoetyną alfa oraz u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C leczonych interferonem i rybawiryną, gdy jednocześnie stosuje się ESA (epoetyna alfa nie jest zatwierdzona w niedokrwistości związanej z wirusowym zapaleniem wątroby typu C). W przypadku nagłej utraty skuteczności, definiowanej jako spadek hemoglobiny o 1 do 2 g/dl na miesiąc ze zwiększoną potrzebą transfuzji, należy oznaczyć liczbę retikulocytów i zbadać typowe przyczyny braku odpowiedzi (niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B12, zatrucie glinem, zakażenie lub stan zapalny, utrata krwi, hemoliza, zwłóknienie szpiku kostnego). Paradoksalny spadek hemoglobiny z ciężką niedokrwistością i niską liczbą retikulocytów powinien skłonić do odstawienia epoetyny alfa i wykonania badania w kierunku przeciwciał przeciwko erytropoetynie; należy też rozważyć badanie szpiku kostnego. Z powodu ryzyka reakcji krzyżowej nie wolno rozpoczynać stosowania żadnego innego ESA.

Ciśnienie tętnicze i drgawki

Ciśnienie tętnicze należy ściśle monitorować i kontrolować u każdego pacjenta. Należy zachować ostrożność, jeśli nadciśnienie nie jest leczone, jest leczone niewystarczająco lub trudno je opanować; może być konieczne dodanie lub zwiększenie leczenia przeciwnadciśnieniowego, a epoetynę alfa należy odstawić, jeśli nie można opanować ciśnienia tętniczego. Przełom nadciśnieniowy z encefalopatią i drgawkami, wymagający natychmiastowej pomocy medycznej i intensywnej terapii, występował również u pacjentów z uprzednio prawidłowym lub niskim ciśnieniem tętniczym; nagły, kłujący ból głowy przypominający migrenę jest możliwym sygnałem ostrzegawczym. Należy zachować ostrożność w padaczce, w przypadku drgawek w wywiadzie lub stanów predysponujących do drgawek, takich jak zakażenia OUN i przerzuty do mózgu.

Zakrzepowe zdarzenia naczyniowe

W przypadku ESA obserwowano zwiększoną częstość zakrzepowych zdarzeń naczyniowych: zakrzepic i zatorów żylnych i tętniczych (niektóre śmiertelne), w tym zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej, zakrzepicy naczyń siatkówki i zawału mięśnia sercowego, a także incydentów naczyniowo-mózgowych (zawał mózgu, krwawienie mózgowe, przemijające ataki niedokrwienne). Ryzyko należy rozważyć w odniesieniu do spodziewanej korzyści, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak otyłość lub zdarzenia zakrzepowo-zatorowe w wywiadzie.

Ciężkie reakcje skórne

Ciężkie skórne reakcje niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka, mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu i były zgłaszane w związku z epoetynami; cięższe przypadki obserwowano w przypadku epoetyn o przedłużonym działaniu. Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych w momencie przepisywania leku i ściśle monitorować pod kątem reakcji skórnych. W razie pojawienia się takich objawów leczenie należy natychmiast przerwać i rozważyć alternatywę. Po ciężkiej reakcji skórnej przypisywanej produktowi nigdy nie wolno go wznawiać.

Żelazo, płytki krwi i inne środki ostrożności

• Żelazo: ferrytyna zwykle spada w miarę wzrostu hematokrytu. Suplementację żelaza zaleca się, jeśli stężenie ferrytyny w surowicy jest poniżej 100 ng/ml w niewydolności nerek oraz jeśli wysycenie transferryny jest poniżej 20% u chorych na nowotwory; w programach przedoperacyjnego oddawania krwi należy ją rozpocząć na kilka tygodni przed pierwszym depozytem i kontynuować przez cały czas, a przed dużym zabiegiem ortopedycznym należy ją kontynuować przez cały czas leczenia.
• Płytki krwi: może wystąpić umiarkowany, zależny od dawki wzrost w granicach normy, który ustępuje przy kontynuacji leczenia; zgłaszano nadpłytkowość powyżej normy. Liczbę płytek krwi należy regularnie monitorować w ciągu pierwszych 8 tygodni.
• Wątroba i porfiria: należy zachować ostrożność w przewlekłej niewydolności wątroby (nie ustalono bezpieczeństwa w zaburzeniach czynności wątroby) oraz w porfirii, która bardzo rzadko rozwijała się lub nasilała w trakcie leczenia.

Niewydolność nerek i dializa

U pacjentów hemodializowanych wystąpiła zakrzepica przetoki, zwłaszcza przy skłonności do hipotensji lub powikłaniach przetoki; zaleca się wczesną rewizję przetoki i profilaktykę zakrzepicy (na przykład kwasem acetylosalicylowym). Hiperkaliemię obserwowano w pojedynczych przypadkach; należy monitorować elektrolity w surowicy, a jeśli stężenie potasu jest wysokie lub rośnie, należy rozważyć odstawienie epoetyny alfa do czasu jego skorygowania. Dawkę heparyny często trzeba zwiększać w trakcie hemodializy w miarę wzrostu hematokrytu, a system dializacyjny może się zakrzepnąć, jeśli heparynizacja nie jest optymalna. Według aktualnych informacji korygowanie niedokrwistości u dorosłych, którzy nie są jeszcze dializowani, nie przyspiesza postępu niewydolności nerek.

Pacjenci poddawani zabiegom chirurgicznym

W programach przedoperacyjnego oddawania krwi autologicznej należy przestrzegać wszystkich specjalnych ostrzeżeń programu, zwłaszcza rutynowego uzupełniania objętości. Przed dużym planowym zabiegiem ortopedycznym należy zawsze stosować dobrą praktykę postępowania z krwią i podać odpowiednią profilaktykę przeciwzakrzepową, ponieważ u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym mogą wystąpić zdarzenia zakrzepowe i naczyniowe, zwłaszcza u pacjentów z chorobą układu sercowo-naczyniowego; szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów skłonnych do zakrzepicy żył głębokich. Epoetyny alfa nie należy stosować, jeśli wyjściowe stężenie hemoglobiny jest powyżej 13 g/dl, ponieważ nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka pooperacyjnych zdarzeń zakrzepowych lub naczyniowych.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: brak danych lub dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży są ograniczone, a badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Stosować wyłącznie wtedy, gdy potencjalna korzyść przeważa nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Nie zaleca się u ciężarnych pacjentek poddawanych zabiegom chirurgicznym w programie przedoperacyjnego oddawania krwi autologicznej.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy epoetyna alfa przenika do mleka kobiecego, i nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia. Stosować ostrożnie; należy zdecydować, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać lub wstrzymać leczenie. Nie zaleca się u karmiących piersią pacjentek poddawanych zabiegom chirurgicznym w programie przedoperacyjnego oddawania krwi autologicznej.
• Płodność: w żadnym badaniu nie oceniano wpływu na płodność mężczyzn ani kobiet.

Sód

Każda dawka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, czyli zasadniczo nie zawiera sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Abseamed nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na tę zdolność.

Przechowywać i transportować w lodówce w temperaturze od 2 °C do 8 °C oraz ściśle utrzymywać ten zakres do chwili podania dawki pacjentowi, a zatem łańcuch chłodniczy musi być nieprzerwany od wysyłki do podania. Nie zamrażać ani nie wstrząsać. Ampułko-strzykawkę przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

W przypadku stosowania ambulatoryjnego ampułko-strzykawkę można wyjąć z lodówki, bez ponownego jej odkładania, na maksymalnie 3 dni w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Jeśli nie została użyta do końca tego okresu, należy ją wyrzucić.

2 lata przy przechowywaniu w lodówce jak wyżej. Nie stosować po upływie terminu ważności.

Wyłącznie na receptę (Rx). Leczenie musi być rozpoczynane pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu schorzeń wymienionych we Wskazaniach. Epoetynę alfa podaje się w szpitalach i stacjach dializ, a także w samodzielnym wstrzyknięciu podskórnym, gdy lekarz uzna, że pacjent lub opiekun może to bezpiecznie wykonać. Dlatego jest dostarczana na receptę do szpitala, stacji dializ lub kliniki, które ją podają, albo do pacjenta lub prowadzącej leczenie kliniki, z dostawą w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C. Jest dostarczana w ampułko-strzykawkach; wielkości opakowań podano w SmPC.