Эпоэтин альфа

Эпоэтин альфа — рекомбинантный человеческий эритропоэтин (ЭПО), гликопротеиновый гормон, получаемый в клетках яичников китайского хомячка. Природный ЭПО вырабатывается главным образом почками в ответ на низкое содержание кислорода в тканях и является ключевым регулятором образования эритроцитов. Централизованно разрешённые препараты эпоэтина альфа, такие как Binocrit и Abseamed, являются биоаналоговыми лекарственными препаратами.

Механизм действия

• Природная роль ЭПО: он действует на всех стадиях эритроидного развития, оказывая основное влияние на эритроидные клетки-предшественники.
• Передача сигнала через рецептор: после связывания ЭПО с рецептором на поверхности клетки активируются сигнальные пути, которые препятствуют апоптозу и стимулируют пролиферацию эритроидных клеток. DrugBank описывает активацию JAK2, а затем STAT5, который перемещается в ядро и включает гены клеточного деления и дифференцировки, в том числе антиапоптотический белок Bcl-x; активируются и другие пути выживания (фосфатидилинозитол-3-киназа, фосфолипаза C-γ1).
• Рекомбинантный препарат: его последовательность из 165 аминокислот идентична последовательности человеческого мочевого ЭПО, и в функциональных тестах их невозможно различить. Кажущаяся молекулярная масса составляет от 32 000 до 40 000 дальтон.
• Влияние на показатели крови: у здоровых добровольцев однократные подкожные дозы от 20 000 до 160 000 МЕ вызывали дозозависимое повышение числа ретикулоцитов, эритроцитов и уровня гемоглобина. По данным DrugBank, ретикулоциты повышаются примерно через 10 дней, а эритроциты, гемоглобин и гематокрит — примерно через 2–6 недель.
• Опухолевые клетки: рецепторы эритропоэтина могут экспрессироваться на поверхности различных опухолевых клеток (см. Особые указания).

Фармакокинетика

• Всасывание: после подкожной инъекции пик концентрации в сыворотке наступает через 12–18 часов после введения дозы. Абсолютная биодоступность при таком способе введения составляет около 20 % у здоровых людей, а еженедельные подкожные дозы по 600 МЕ/кг не кумулировались.
• Распределение: средний объём распределения составил 49,3 мл/кг после внутривенных доз 50 и 100 МЕ/кг у здоровых людей и 42–107 мл/кг при хронической почечной недостаточности, что немного больше объёма плазмы.
• Метаболизм и выведение: после связывания с рецептором гормон интернализуется и расщепляется, а также может выводиться через ретикулоэндотелиальную или лимфатическую систему; в неизменённом виде с мочой выделяется лишь небольшое количество (DrugBank). Период полувыведения составляет около 4 часов после повторных внутривенных доз у здоровых людей и, по оценкам, около 24 часов при подкожном введении. Кажущийся клиренс (CL/F) у здоровых людей составил 31,2 мл/ч/кг при дозе 150 МЕ/кг три раза в неделю и 12,6 мл/ч/кг при дозе 40 000 МЕ один раз в неделю; значения у онкологических пациентов приведены в SmPC.
• Зависимость от дозы: экспозиция росла пропорционально дозе после внутривенных доз 150 и 300 МЕ/кг и линейно при однократных подкожных дозах от 300 до 2 400 МЕ/кг. При увеличенных интервалах между введениями зависимость в равновесном состоянии была линейной, но не пропорциональной дозе. Влияние на гематологические показатели зависит от дозы и не зависит от пути введения.

• Симптоматическая анемия при хронической почечной недостаточности (ХПН): у взрослых и детей в возрасте от 1 до 18 лет, находящихся на гемодиализе, и у взрослых на перитонеальном диализе; а также у взрослых с почечной недостаточностью, ещё не находящихся на диализе, при тяжёлой анемии почечного происхождения, сопровождающейся клиническими симптомами.
• Анемия, вызванная химиотерапией: взрослые, получающие химиотерапию по поводу солидных опухолей, злокачественной лимфомы или множественной миеломы, у которых существует риск трансфузии по оценке общего состояния пациента (например, состояние сердечно-сосудистой системы, имевшаяся до начала химиотерапии анемия), для лечения анемии и снижения потребности в трансфузиях.
• Предоперационная заготовка аутологичной крови: взрослые, участвующие в программе предоперационной заготовки, для увеличения объёма аутологичной крови. Только для пациентов с анемией умеренной степени (гемоглобин 10–13 г/дл, без дефицита железа), когда методы сбережения крови недоступны или недостаточны, а планируемая крупная плановая операция требует большого объёма крови (4 и более единиц для женщин, 5 и более для мужчин).
• Крупные плановые ортопедические операции: взрослые без дефицита железа с высоким предполагаемым риском осложнений трансфузии — для снижения контакта с донорской (аллогенной) кровью. Ограничено анемией умеренной степени (например, гемоглобин 10–13 г/дл) при отсутствии программы аутологичной заготовки крови и ожидаемой умеренной кровопотере (900–1 800 мл).
• Миелодиспластические синдромы (МДС): симптоматическая анемия (гемоглобин 10 г/дл или ниже) у взрослых с первичным МДС низкого или промежуточного-1 риска, у которых низкий уровень эритропоэтина в сыворотке (менее 200 мМЕ/мл).

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
• Парциальная красноклеточная аплазия (ПККА) после лечения любым эритропоэтином: таким пациентам нельзя применять эпоэтин альфа или любой другой эритропоэтин.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия.
• Программы аутологичной заготовки крови: все противопоказания программы распространяются на пациентов, получающих эпоэтин альфа.
• Пациенты, которым планируется крупная плановая ортопедическая операция и которые не участвуют в программе заготовки крови: тяжёлое заболевание коронарных, периферических артерий, сонных артерий или сосудов головного мозга, включая недавний инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения.
• Хирургические пациенты, которые по любой причине не могут получать адекватную антитромботическую профилактику.

Наиболее частой нежелательной реакцией является дозозависимое повышение артериального давления или ухудшение существующей гипертензии, поэтому артериальное давление необходимо контролировать, особенно в начале лечения. В клинических исследованиях наиболее частыми реакциями были диарея, тошнота, рвота, лихорадка и головная боль; может возникать гриппоподобное состояние, особенно в начале лечения. Заложенность дыхательных путей (заложенность верхних дыхательных путей или носа, назофарингит) отмечалась в исследованиях с увеличенными интервалами между введениями у взрослых с почечной недостаточностью, ещё не находившихся на диализе. Приведённые ниже частоты получены в 25 контролируемых исследованиях, в которых эпоэтин альфа получали 2 094 пациента с анемией.

Очень частые (≥1/10): диарея, тошнота и рвота; лихорадка.

Частые (≥1/100 до <1/10): головная боль; артериальная гипертензия; венозные и артериальные тромбозы, фатальные и нефатальные (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии, тромбоз сосудов сетчатки, артериальный тромбоз, включая инфаркт миокарда, нарушения мозгового кровообращения, включая инфаркт и кровоизлияние в головной мозг, транзиторные ишемические атаки, тромбоз шунта, в том числе в диализном оборудовании); кашель; сыпь; артралгия, боль в костях, миалгия и боль в конечностях; озноб, гриппоподобное состояние, реакция в месте введения и периферические отёки.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): гиперкалиемия (часто у пациентов на диализе); гиперчувствительность; судороги; заложенность дыхательных путей; крапивница.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): парциальная красноклеточная аплазия; тромбоцитемия; анафилактическая реакция; острая порфирия; положительные результаты анализа на антитела к эритропоэтину.

Частота неизвестна: гипертонический криз; ангионевротический отёк; потеря эффективности (лекарственный препарат неэффективен).

Серьёзные реакции, на которые необходимо обращать внимание, — это ПККА, опосредованная антителами, тромботические сосудистые явления, гипертонический криз с энцефалопатией и судорогами, анафилаксия и тяжёлые кожные реакции (синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), которые могут быть опасными для жизни или привести к смерти.

• Метаболизм других лекарственных препаратов: данных о том, что эпоэтин альфа изменяет его, нет.
• Препараты, снижающие эритропоэз, могут уменьшать ответ на эпоэтин альфа.
• Циклоспорин: он связывается эритроцитами, поэтому взаимодействие возможно. Необходимо контролировать концентрацию циклоспорина в крови и корректировать дозу по мере повышения гематокрита.
• Г-КСФ и ГМ-КСФ: данных о взаимодействии в отношении гематологической дифференцировки или пролиферации образцов опухолевой биопсии in vitro нет.
• Трастузумаб: у женщин с метастатическим раком молочной железы подкожное введение эпоэтина альфа 40 000 МЕ/мл вместе с трастузумабом 6 мг/кг не изменило фармакокинетику трастузумаба.
• Интерферон и рибавирин: у пациентов с гепатитом C сообщалось о ПККА при применении ЭСА одновременно с интерфероном и рибавирином. Эпоэтин альфа не одобрен для лечения анемии, связанной с гепатитом C.
• Железо: перед началом лечения следует оценить запасы железа и при наличии показаний назначить препараты железа; большинству пациентов с хронической болезнью почек во время применения ЭСА требуется железо (DrugBank).

Лечение должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт ведения перечисленных выше состояний. Перед началом лечения и перед любым увеличением дозы оценивают и лечат другие причины анемии (дефицит железа, фолата или витамина B12, алюминиевая интоксикация, инфекция или воспаление, кровопотеря, гемолиз, фиброз костного мозга любого происхождения) и обеспечивают достаточные запасы железа, при необходимости назначая препараты железа. Перед применением шприцу дают достичь комнатной температуры (обычно 15–30 минут) и проверяют раствор на наличие частиц или изменение цвета. Препарат стерилен, но не содержит консервантов и предназначен только для однократного применения.

Путь введения

• Внутривенно: предпочтителен у пациентов на гемодиализе, у которых внутривенный доступ имеется постоянно, и используется при аутологичной заготовке крови. Вводить не менее 1–5 минут в зависимости от общей дозы. При гемодиализе болюс можно ввести через венозный порт в диализной магистрали во время сеанса или по окончании сеанса через трубку фистульной иглы с последующим введением 10 мл изотонического раствора натрия хлорида. Пациентам, у которых возникают гриппоподобные симптомы, вводить медленнее. Не вводить в виде внутривенной инфузии и не смешивать с другими растворами.
• Подкожно: применяется, когда внутривенный доступ не является легкодоступным (пациенты, ещё не находящиеся на диализе, перитонеальный диализ), а также при анемии, вызванной химиотерапией, крупных плановых ортопедических операциях и МДС. Как правило, не более 1 мл в одно место инъекции (для больших объёмов использовать несколько мест); вводить в конечности или в переднюю брюшную стенку.
• Самостоятельное введение: если врач определяет, что пациент или лицо, осуществляющее уход, могут безопасно и эффективно вводить препарат подкожно самостоятельно, их необходимо обучить правильной дозе и технике. Листок-вкладыш Abseamed заканчивается инструкцией по самостоятельному введению.
• Шприц: на шприце есть градуировочные кольца для введения части дозы, но он предназначен только для однократного применения, поэтому из каждого шприца можно взять только одну дозу.

Хроническая почечная недостаточность (взрослые)

• Цель: гемоглобин 10–12 г/дл, ни в коем случае не выше 12 г/дл. Избегать повышения более чем на 2 г/дл за четыре недели. Лечение включает фазу коррекции и фазу поддерживающей терапии.
• Гемодиализ: начинать с 50 МЕ/кг три раза в неделю, предпочтительно внутривенно; изменять дозу на 25 МЕ/кг (три раза в неделю) с шагом не менее четырёх недель до достижения цели. Поддерживающая доза составляет в сумме 75–300 МЕ/кг в неделю. Пациентам с очень низким исходным гемоглобином (ниже 6 г/дл) могут потребоваться более высокие поддерживающие дозы, чем пациентам с более лёгкой анемией (выше 8 г/дл).
• Ещё не на диализе: начинать с 50 МЕ/кг три раза в неделю, увеличивая дозу на 25 МЕ/кг с интервалом не менее четырёх недель; подкожная инъекция применяется, когда внутривенный доступ не является легкодоступным. Поддерживающая терапия может проводиться три раза в неделю или, при подкожном введении, один раз в неделю либо один раз в 2 недели (при более длительных интервалах может потребоваться более высокая доза). Максимум: 150 МЕ/кг три раза в неделю, 240 МЕ/кг (до 20 000 МЕ) один раз в неделю или 480 МЕ/кг (до 40 000 МЕ) один раз в 2 недели.
• Перитонеальный диализ: начинать с 50 МЕ/кг два раза в неделю; поддерживающая доза 25–50 МЕ/кг два раза в неделю в виде двух равных инъекций. Подкожная инъекция применяется, когда внутривенный доступ не является легкодоступным.
• Изменение дозы: если гемоглобин повышается более чем на 2 г/дл в месяц или остаётся выше 12 г/дл, снизить дозу на 25 %. Если он превышает 13 г/дл, прекратить введение, пока он не снизится ниже 12 г/дл, затем возобновить в дозе на 25 % ниже прежней. Применять наименьшую дозу, позволяющую контролировать анемию и её симптомы.

Анемия, вызванная химиотерапией (взрослые)

• Начало: у пациентов с анемией (например, гемоглобин 10 г/дл или ниже) 150 МЕ/кг подкожно три раза в неделю или 450 МЕ/кг подкожно один раз в неделю. Целевой гемоглобин 10–12 г/дл.
• Через 4 недели: если гемоглобин повысился не менее чем на 1 г/дл или ретикулоциты — на 40 000 клеток/мкл и более, дозу сохраняют. Если повышение гемоглобина составляет менее 1 г/дл, а повышение ретикулоцитов — менее 40 000 клеток/мкл, дозу увеличивают до 300 МЕ/кг три раза в неделю. Если ни один из порогов не достигнут ещё через 4 недели, ответ маловероятен, и лечение следует прекратить.
• Изменение дозы: если гемоглобин повышается более чем на 2 г/дл в месяц или превышает 12 г/дл, снизить дозу примерно на 25–50 %. Если он превышает 13 г/дл, прекратить введение, пока он не снизится ниже 12 г/дл, и возобновить в дозе на 25 % ниже.
• Продолжительность: продолжать до одного месяца после окончания химиотерапии.

Аутологичная предоперационная заготовка крови и крупные ортопедические операции (взрослые)

• Аутологичная заготовка крови: пациенты с лёгкой анемией (гематокрит 33–39 %), которым необходимо заранее заготовить 4 и более единиц крови, получают 600 МЕ/кг внутривенно два раза в неделю в течение 3 недель до операции, после завершения кроводачи.
• Крупные плановые ортопедические операции: 600 МЕ/кг подкожно один раз в неделю в течение трёх недель (за 21, 14 и 7 дней до операции) и в день операции. Если время до операции должно быть менее трёх недель, 300 МЕ/кг подкожно ежедневно в течение 10 дней подряд перед операцией, в день операции и в течение четырёх дней после неё. Прекратить введение, если до операции гемоглобин достигает 15 г/дл или выше.

Миелодиспластические синдромы (взрослые)

• Начало: при симптоматической анемии (например, гемоглобин 10 г/дл или ниже) 450 МЕ/кг (максимальная суммарная доза 40 000 МЕ) подкожно один раз в неделю, с интервалом между введениями не менее 5 дней. Целевой гемоглобин 10–12 г/дл; избегать уровней выше 12 г/дл.
• Оценка и ступени: первый эритроидный ответ оценивают через 8–12 недель после начала лечения. Дозу повышают или снижают на одну ступень дозирования за раз (см. схему в SmPC).
• Увеличение: не выше 1 050 МЕ/кг (80 000 МЕ в сумме) в неделю, с интервалом не менее 4 недель. Увеличить на одну ступень, если ответ утрачен или гемоглобин снизился на 1 г/дл и более после уменьшения дозы.
• Приостановка или снижение: пропустить введение, когда гемоглобин превышает 12 г/дл, и возобновить на той же ступени или на одну ступень ниже, когда он станет ниже 11 г/дл. Рассмотреть переход на одну ступень ниже, если гемоглобин быстро повышается (более чем на 2 г/дл за 4 недели).

Дети и подростки

• Хроническая почечная недостаточность на гемодиализе (возраст от 1 до 18 лет): целевой гемоглобин 9,5–11 г/дл, не выше 11 г/дл. Начинать с 50 МЕ/кг внутривенно три раза в неделю; изменять дозу на 25 МЕ/кг с шагом не менее четырёх недель. Детям с массой тела менее 30 кг, как правило, требуются более высокие поддерживающие дозы, чем детям с массой тела более 30 кг и взрослым, а тем, у кого очень низкий исходный гемоглобин (ниже 6,8 г/дл), может потребоваться больше.
• Не установлено: безопасность и эффективность не установлены у детей с почечной анемией до диализа или на перитонеальном диализе (рекомендации по дозе дать нельзя), при анемии, вызванной химиотерапией, или перед операцией (данных нет).

Прослеживаемость и переход с одного препарата на другой

Торговое наименование и номер серии введённого ЭСА должны быть записаны в медицинской карте пациента. Переводить пациентов с одного ЭСА на другой следует только при надлежащем наблюдении.

Целевые уровни гемоглобина

• Почечная недостаточность: поддерживаемый уровень гемоглобина не должен превышать верхнюю границу рекомендуемого диапазона (12 г/дл у взрослых, 11 г/дл у детей). В клинических исследованиях наблюдалось повышение риска смерти и серьёзных сердечно-сосудистых событий, когда ЭСА вводили для достижения гемоглобина выше 12 г/дл (7,5 ммоль/л). Контролируемые исследования не показали существенной пользы от повышения гемоглобина сверх уровня, необходимого для контроля симптомов и предупреждения трансфузии. Гемоглобин должен повышаться примерно на 1 г/дл в месяц и не более чем на 2 г/дл в месяц, чтобы ограничить риск гипертензии.
• Повышение дозы: при повышении доз при почечной недостаточности необходима осторожность, поскольку высокие кумулятивные дозы могут быть связаны с более высоким риском смерти и серьёзных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий. При слабом ответе следует рассмотреть другие объяснения. У некоторых пациентов при интервалах между введениями длиннее одного раза в неделю может не поддерживаться достаточный уровень гемоглобина, и им может потребоваться более высокая доза. Пациентов, получающих подкожное лечение, следует регулярно обследовать на предмет потери эффективности (устойчивое снижение гемоглобина, несмотря на увеличение дозы).
• Все пациенты: гемоглобин необходимо тщательно контролировать, поскольку лечение при уровнях выше диапазона, установленного для данного показания, может повышать риск тромбоэмболических событий и смертельных исходов.

Прогрессирование опухоли и выживаемость

Эпоэтины — это факторы роста, которые преимущественно стимулируют образование эритроцитов, а рецепторы эритропоэтина могут присутствовать на различных опухолевых клетках. Как и в случае всех факторов роста, существует опасение, что эпоэтины могут стимулировать рост опухоли, и роль ЭСА в прогрессировании опухоли или сокращении выживаемости без прогрессирования исключить нельзя. В контролируемых клинических исследованиях эпоэтин альфа и другие ЭСА ассоциировались с ухудшением локорегионарного контроля опухоли или сокращением общей выживаемости:

• ухудшение локорегионарного контроля при распространённом раке головы и шеи, леченном лучевой терапией, когда гемоглобин повышали выше 14 г/дл (8,7 ммоль/л);
• сокращение общей выживаемости и увеличение числа смертей, обусловленных прогрессированием заболевания, через 4 месяца при метастатическом раке молочной железы, леченном химиотерапией, когда гемоглобин повышали до 12–14 г/дл;
• повышение риска смерти при гемоглобине 12 г/дл у пациентов с активным злокачественным заболеванием, не получавших ни химиотерапии, ни лучевой терапии (ЭСА не показаны этой категории пациентов);
• повышение риска прогрессирования заболевания или смерти на 9 % и повышение на 15 %, которое статистически исключить нельзя, у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших химиотерапию, когда гемоглобин повышали до 10–12 г/дл.

В связи с этим в ряде клинических ситуаций переливание крови должно быть предпочтительным методом лечения анемии у онкологических пациентов. Решение о назначении эритропоэтина должно основываться на оценке соотношения пользы и риска, проведённой совместно с пациентом, с учётом типа и стадии опухоли, степени анемии, ожидаемой продолжительности жизни, условий, в которых лечится пациент, и предпочтений пациента. Эритроциты появляются через 2–3 недели после введения дозы ЭСА, и эту задержку следует учитывать при оценке того, существует ли у пациента риск трансфузии. Гемоглобин следует регулярно измерять до стабилизации, а затем периодически.

Парциальная красноклеточная аплазия (ПККА)

ПККА, опосредованная антителами, отмечалась после нескольких месяцев или лет лечения эпоэтином альфа, а также у пациентов с гепатитом C, получавших интерферон и рибавирин, при одновременном применении ЭСА (эпоэтин альфа не одобрен для лечения анемии, связанной с гепатитом C). При внезапной потере эффективности, определяемой как снижение гемоглобина на 1–2 г/дл в месяц при возросшей потребности в трансфузиях, необходимо определить число ретикулоцитов и исключить типичные причины отсутствия ответа (дефицит железа, фолата или витамина B12, алюминиевая интоксикация, инфекция или воспаление, кровопотеря, гемолиз, фиброз костного мозга). Парадоксальное снижение гемоглобина с тяжёлой анемией и низким числом ретикулоцитов должно служить основанием для прекращения применения эпоэтина альфа и исследования на антитела к эритропоэтину; следует также рассмотреть исследование костного мозга. Из-за риска перекрёстной реакции нельзя начинать применение какого-либо другого ЭСА.

Артериальное давление и судороги

Артериальное давление необходимо тщательно контролировать и поддерживать под контролем у каждого пациента. Следует соблюдать осторожность, если гипертензия не лечится, лечится недостаточно или трудно поддаётся контролю; может потребоваться добавить или усилить антигипертензивное лечение, а эпоэтин альфа следует отменить, если артериальное давление не удаётся контролировать. Гипертонический криз с энцефалопатией и судорогами, требующий неотложной медицинской помощи и интенсивной терапии, возникал также у пациентов с ранее нормальным или низким артериальным давлением; внезапная колющая головная боль, похожая на мигрень, — возможный предупреждающий признак. Следует соблюдать осторожность при эпилепсии, судорогах в анамнезе или состояниях, предрасполагающих к судорогам, таких как инфекции ЦНС и метастазы в головной мозг.

Тромботические сосудистые явления

При применении ЭСА наблюдалась повышенная частота тромботических сосудистых явлений: венозных и артериальных тромбозов и эмболий (некоторые со смертельным исходом), включая тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию лёгочной артерии, тромбоз сосудов сетчатки и инфаркт миокарда, а также нарушения мозгового кровообращения (инфаркт мозга, кровоизлияние в мозг, транзиторные ишемические атаки). Риск необходимо сопоставлять с ожидаемой пользой, особенно у пациентов с такими факторами риска, как ожирение или тромбоэмболические события в анамнезе.

Тяжёлые кожные реакции

Тяжёлые кожные нежелательные реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, могут быть опасными для жизни или смертельными и отмечались при применении эпоэтинов; более тяжёлые случаи наблюдались при применении эпоэтинов длительного действия. Пациентов следует информировать о признаках и симптомах при назначении препарата и тщательно наблюдать за кожными реакциями. При появлении таких признаков лечение необходимо немедленно отменить и рассмотреть альтернативу. После тяжёлой кожной реакции, связанной с применением препарата, его нельзя назначать повторно.

Железо, тромбоциты и другие меры предосторожности

• Железо: ферритин обычно снижается по мере повышения гематокрита. Препараты железа рекомендуются, если ферритин сыворотки ниже 100 нг/мл при почечной недостаточности и если насыщение трансферрина ниже 20 % у онкологических пациентов; в программах заготовки крови их следует начинать за несколько недель до первой заготовки и продолжать на всём её протяжении, а перед крупной ортопедической операцией — продолжать на протяжении всего лечения.
• Тромбоциты: может наблюдаться умеренное дозозависимое повышение в пределах нормы, которое проходит при продолжении лечения; сообщалось о тромбоцитемии выше нормы. Число тромбоцитов следует регулярно контролировать в течение первых 8 недель.
• Печень и порфирия: следует соблюдать осторожность при хронической печёночной недостаточности (безопасность при нарушении функции печени не установлена) и при порфирии, которая в очень редких случаях развивалась или ухудшалась во время лечения.

Почечная недостаточность и диализ

У пациентов на гемодиализе возникал тромбоз шунта, особенно при склонности к гипотензии или осложнениях со стороны фистулы; рекомендуются ранняя ревизия шунта и профилактика тромбоза (например, ацетилсалициловой кислотой). Гиперкалиемия отмечалась в единичных случаях; следует контролировать электролиты сыворотки и при высоком или повышающемся уровне калия рассмотреть отмену эпоэтина альфа до его коррекции. Дозу гепарина во время гемодиализа часто приходится повышать по мере роста гематокрита, а диализная система может свёртываться, если гепаринизация не оптимальна. По имеющимся данным, коррекция анемии у взрослых, ещё не находящихся на диализе, не ускоряет прогрессирование почечной недостаточности.

Пациенты хирургического профиля

В программах аутологичной заготовки крови необходимо соблюдать все особые предупреждения программы, особенно рутинное восполнение объёма. Перед крупными плановыми ортопедическими операциями всегда следует применять надлежащую практику управления кровью и проводить адекватную антитромботическую профилактику, поскольку у хирургических пациентов могут возникать тромботические и сосудистые события, особенно у пациентов с сопутствующим сердечно-сосудистым заболеванием; особая осторожность необходима у пациентов, склонных к тромбозу глубоких вен. Эпоэтин альфа не следует применять, если исходный гемоглобин выше 13 г/дл, поскольку нельзя исключить повышенный риск послеоперационных тромботических или сосудистых событий.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет или они ограничены, а исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Применять только в том случае, если потенциальная польза превышает потенциальный риск для плода. Не рекомендуется беременным хирургическим пациенткам, участвующим в программе аутологичной заготовки крови.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли эпоэтин альфа в грудное молоко, и риск для младенца исключить нельзя. Применять с осторожностью; необходимо решить, прекратить ли грудное вскармливание либо прекратить или отложить лечение. Не рекомендуется кормящим грудью хирургическим пациенткам, участвующим в программе аутологичной заготовки крови.
• Фертильность: исследований влияния на мужскую или женскую фертильность не проводилось.

Натрий

Каждая доза содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть, по сути, не содержит натрия.

Влияние на управление транспортными средствами

Исследований способности управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Abseamed не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на неё.

Хранить и транспортировать в холодильнике при температуре от 2 °C до 8 °C и строго соблюдать этот диапазон до введения дозы пациенту, поэтому холодовая цепь должна быть непрерывной от отправки до введения. Не замораживать и не встряхивать. Хранить шприц в оригинальной упаковке для защиты от света.

Для амбулаторного применения шприц можно вынуть из холодильника, не возвращая обратно, максимум на 3 дня при температуре не выше 25 °C. Если по истечении этого срока он не использован, его необходимо утилизировать.

2 года при хранении в холодильнике, как указано выше. Не использовать после истечения срока годности.

Только по рецепту (Rx). Лечение должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт ведения состояний, перечисленных в разделе Показания. Эпоэтин альфа вводят в больницах и диализных отделениях, а также путём подкожного самостоятельного введения, если врач считает, что пациент или лицо, осуществляющее уход, могут делать это безопасно. Поэтому он поставляется по рецепту в больницу, диализное отделение или клинику, которые его вводят, либо пациенту или лечащей клинике с доставкой с соблюдением холодовой цепи при 2–8 °C. Он поставляется в предварительно наполненных шприцах; размеры упаковок см. в SmPC.