Diazoxide

Diazoxide is een niet-diuretisch sulfonamide uit de benzothiadiazinefamilie. Het bloedglucoseverhogende (hyperglykemische) effect komt voornamelijk voort uit de remming van de afgifte van insuline door de pancreas, en het stimuleert ook catecholaminen die door het bijniermerg worden afgegeven. Daarnaast remt het gladde spiervezels, waaronder die van de arteriolen, de baarmoeder en het maag-darmkanaal.

Werkingsmechanisme

• Insulineonderdrukking: diazoxide bindt aan de subeenheid van de sulfonylureumreceptor van het ATP-gevoelige kaliumkanaal (KATP) op de bètacellen van de pancreas en bevordert de uitstroom van kalium. Het celmembraan hyperpolariseert en de calciuminstroom neemt af, waardoor de afgifte van insuline wordt geremd en de bloedglucose stijgt (DrugBank).
• Catecholaminen: de SmPC vermeldt daarnaast een stimulerende werking op catecholaminen uit het bijniermerg.
• Gladde spieren en bloeddruk: DrugBank beschrijft ontspanning van de gladde spieren van de arteriolen, waardoor de vaatweerstand daalt, maar merkt op dat bloeddrukverlagende effecten na orale toediening doorgaans niet worden waargenomen. De SmPC vermeldt hypotensie onder de bijwerkingen.
• Begin en duur: na orale toediening is de stijging van de bloedglucose dosisafhankelijk. Bij patiënten met een normale nierfunctie treedt ze binnen een uur op en duurt ze niet langer dan acht uur (DrugBank).
• Grenzen van de respons: ernstig neonataal hyperinsulinisme is meestal resistent tegen diazoxide en lijkt verband te houden met bepaalde mutaties van het gen voor de sulfonylureumreceptor.

Farmacokinetiek

• Absorptie: gemakkelijk en snel vanuit de darm. DrugBank noemt een biologische beschikbaarheid van ongeveer 91% en merkt op dat de absorptie afhangt van de oplossnelheid van de farmaceutische vorm.
• Distributie: sterk gebonden aan plasma-eiwitten (meer dan 90%). Diazoxide passeert de placentabarrière.
• Metabolisme: volgens DrugBank wordt een deel van de dosis gemetaboliseerd, voornamelijk door CYP1A2 en in mindere mate door CYP3A4, tot inactieve metabolieten. De SmPC vermeldt dat de uitscheiding via de urine voornamelijk onveranderd geneesmiddel betreft.
• Eliminatie: wordt via glomerulaire filtratie in de urine uitgescheiden, in wezen onveranderd. Na orale toediening bedraagt de eliminatiehalfwaardetijd 24 tot 36 uur bij volwassenen en is die korter bij jonge kinderen (9,5 tot 24 uur).
• Speciale populaties: de halfwaardetijd is korter bij jonge kinderen, zoals hierboven vermeld. De SmPC geeft geen aparte dosering voor nier- of leverfunctiestoornis.

De SmPC (de Franse RCP voor Proglicem 25 mg capsules) vermeldt de volgende indicaties.

• Bij zuigelingen en kinderen:
  • hypoglykemie door persisterend hyperinsulinisme, met name die welke in de zuigelingentijd begint;
  • leucinegevoelige hypoglykemie;
  • bepaalde hypoglykemieën die voorkomen bij glycogeenstapelingsziekten.
• Bij volwassenen en kinderen: hypoglykemie door hyperinsulinisme van goedaardige of kwaadaardige pancreatische of extrapancreatische tumorale oorsprong.

• Overgevoeligheid voor diazoxide of voor een van de hulpstoffen.
• Borstvoeding: de SmPC vermeldt in dezelfde rubriek dat dit geneesmiddel niet wordt aanbevolen tijdens borstvoeding (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

De SmPC vermeldt de volgende reacties (MedDRA-versie 26,0). De frequenties ervan zijn niet bepaald, dus alle zijn ingedeeld als niet bekend.

Niet bekend:

• Maag-darmstelsel: misselijkheid en braken, met name aan het begin van de behandeling als de dosis te snel wordt verhoogd; necrotiserende enterocolitis bij pasgeborenen.
• Huid: jeuk, huiduitslag; hirsutisme (voornamelijk bij kinderen, van onbekende oorsprong, optredend bij hoge doses en omkeerbaar wanneer de behandeling wordt stopgezet); geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS).
• Bloed: neutropenie, eosinofilie; trombocytopenie met of zonder purpura.
• Hart en bloedsomloop: tachycardie, hartkloppingen; pericardeffusie; hypotensie.
• Ademhaling: pulmonale hypertensie bij pasgeborenen, zuigelingen en kinderen, die in de meeste gevallen verbeterde nadat de behandeling was stopgezet.
• Algemeen en onderzoeken: malaise; verlaagde immunoglobulinen.
• Voeding en stofwisseling: vocht- en natriumretentie; hypokaliëmie; hyperurikemie; diabetische ketoacidose (uitzonderlijk, en alleen zonder bewaking bij patiënten in een slechte algemene conditie); ernstige hyperosmolariteit (mogelijk zonder zorgvuldige controle van de bloedglucose).

De ernstigste reacties zijn necrotiserende enterocolitis (enkele gevallen met dodelijke afloop), pulmonale hypertensie bij jonge patiënten, trombocytopenie, DRESS, en ernstige hyperosmolariteit of ketoacidose wanneer de bewaking onvoldoende is.

• Thiazidediuretica: ze versterken het hyperglykemische effect van diazoxide. Het kan nodig zijn de dosis diazoxide aan te passen.
• Vitamine K-antagonisten: hun plasmaspiegels stijgen, omdat diazoxide sterk aan serumeiwitten bindt. Het kan nodig zijn de dosis van de vitamine K-antagonist aan te passen.

De behandeling wordt in het ziekenhuis gestart en regelmatig gecontroleerd, klinisch en met laboratoriumonderzoeken, met name bij langdurige behandeling. De capsules worden via de mond ingenomen. Bij zuigelingen en kinderen jonger dan 6 jaar kan de inhoud van de capsules met voedsel worden gemengd om de toediening te vergemakkelijken. Diazoxide is praktisch onoplosbaar in water, met een effectieve oplosbaarheid alleen bij een zeer alkalische pH.

Aanbevolen dosis

• Algemene regel: 5 tot 10 mg/kg per dag. De dosis kan geleidelijk worden verhoogd tot 15 mg/kg per dag bij jonge kinderen en pasgeborenen.
• Titratie: de werkzame onderhoudsdosis wordt het best geleidelijk bereikt.
• Duur: de onderhoudsbehandeling kan onder controle jarenlang worden voortgezet.
• De SmPC geeft alleen de dagelijkse dosis per kilogram. Hoe de dagelijkse hoeveelheid over de afzonderlijke doses wordt verdeeld, wordt niet vermeld, dus het voorschrijvende team stelt het schema vast.

Speciale populaties

• Zuigelingen en jonge kinderen: de dosis kan oplopen tot 15 mg/kg per dag en de inhoud van de capsules kan met voedsel worden gemengd. Ernstig neonataal hyperinsulinisme is meestal resistent tegen diazoxide.
• Volwassenen en andere groepen: de SmPC geeft dezelfde algemene regel per kilogram en geen aparte dosering voor ouderen of bij nier- of leverfunctiestoornis.

Start in het ziekenhuis en controle

De behandeling wordt in een ziekenhuissetting gestart, met regelmatige klinische controle en laboratoriumcontrole, vooral bij langdurige behandeling. Vanwege de hyperglykemische eigenschappen van diazoxide worden bij langdurige behandeling oogonderzoeken aanbevolen. Er moet rekening worden gehouden met de effecten op het bloedvormende systeem en op het urinezuur in het serum, daarom worden periodiek een bloedbeeld en het urinezuurgehalte gecontroleerd.

Trombocytopenie

Als trombocytopenie optreedt, met of zonder purpura, moet de behandeling worden gestaakt.

Necrotiserende enterocolitis bij pasgeborenen

Bij pasgeborenen die met diazoxide werden behandeld, zijn gevallen van necrotiserende enterocolitis gemeld, waarvan sommige met dodelijke afloop. Patiënten moeten worden gecontroleerd op braken, een opgezette buik, bloederige ontlasting en lethargie, vooral patiënten met extra risicofactoren zoals prematuur geboren pasgeborenen. Diazoxide wordt gestaakt als necrotiserende enterocolitis wordt vermoed en er wordt passende klinische zorg gestart.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: dierstudies toonden een foetotoxisch effect en er zijn geen klinische gegevens die relevant genoeg zijn om een mogelijk misvormend of foetotoxisch effect te beoordelen. Chirurgie is de behandeling van eerste keuze bij insulinomen. Als een zwangerschap het noodzakelijk maakt de operatie uit te stellen, moet diazoxide worden overwogen, omdat hypoglykemie bij de moeder een aanzienlijk risico vormt voor de ontwikkeling van de foetus. Vanwege de bloeddrukverlagende eigenschappen moet de cardiovasculaire toestand van de moeder worden bewaakt, evenals de bloeddruk en de bloedglucose van de pasgeborene.
• Borstvoeding: er zijn geen gegevens over de overgang in de moedermelk, daarom wordt het geneesmiddel niet aanbevolen tijdens borstvoeding.
• Vruchtbaarheid: de SmPC geeft geen informatie.

Lactose

Elke capsule bevat 194,45 mg lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.

Effect op de rijvaardigheid

De SmPC geeft aan dat deze rubriek niet van toepassing is.

Niet bewaren boven 25 °C. Koeling is niet nodig. De capsules worden geleverd in PVC/aluminium blisterverpakkingen, in verpakkingen van 100. Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

2 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum die op de verpakking staat vermeld.

Alleen op voorschrift (Rx). De SmPC vereist dat de behandeling in het ziekenhuis wordt gestart en regelmatig wordt gecontroleerd, daarom wordt het voorgeschreven door het team dat de behandeling start en controleert. De capsules worden via de mond ingenomen, daarom worden ze na het begin van de behandeling op voorschrift geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek. Een koudeketen is niet nodig. Het geneesmiddel is nationaal toegelaten, bijvoorbeeld als Proglicem in Frankrijk en Italië, daarom zijn de beschikbaarheid en de productinformatie afhankelijk van de lidstaat.