Діазоксид

Діазоксид — недіуретичний сульфонамід із родини бензотіадіазинів. Його глюкозопідвищувальна (гіперглікемічна) дія зумовлена головним чином пригніченням вивільнення інсуліну підшлунковою залозою, а також він стимулює катехоламіни, що вивільняються мозковою речовиною надниркових залоз. Крім того, він пригнічує гладком’язові волокна, зокрема артеріол, матки та шлунково-кишкового тракту.

Механізм дії

• Пригнічення інсуліну: діазоксид зв’язується із субодиницею рецептора сульфонілсечовини АТФ-чутливого калієвого каналу (KATP) на бета-клітинах підшлункової залози та сприяє виходу калію. Клітинна мембрана гіперполяризується, надходження кальцію зменшується, тому вивільнення інсуліну пригнічується, а рівень глюкози в крові підвищується (DrugBank).
• Катехоламіни: у SmPC додано стимулювальну дію на катехоламіни, що походять із мозкової речовини надниркових залоз.
• Гладка мускулатура та артеріальний тиск: DrugBank описує розслаблення гладкої мускулатури артеріол, що знижує судинний опір, але зазначає, що гіпотензивні ефекти після прийому всередину зазвичай не виявляються. У SmPC гіпотензію зазначено серед побічних ефектів.
• Початок і тривалість дії: після прийому всередину підвищення рівня глюкози в крові залежить від дози. У пацієнтів із нормальною функцією нирок воно з’являється протягом години та триває не довше восьми годин (DrugBank).
• Межі відповіді на лікування: тяжкий неонатальний гіперінсулінізм найчастіше резистентний до діазоксиду й, імовірно, пов’язаний з певними мутаціями гена рецептора сульфонілсечовини.

Фармакокінетика

• Всмоктування: легко й швидко всмоктується з кишечника. DrugBank наводить біодоступність приблизно 91% і зазначає, що всмоктування залежить від швидкості розчинення лікарської форми.
• Розподіл: міцно зв’язується з білками плазми (понад 90%). Діазоксид проникає через плацентарний бар’єр.
• Метаболізм: за даними DrugBank, частина дози метаболізується, головним чином CYP1A2 і меншою мірою CYP3A4, до неактивних метаболітів. У SmPC зазначено, що із сечею виводиться переважно незмінений препарат.
• Виведення: виводиться із сечею шляхом клубочкової фільтрації, по суті в незміненому вигляді. Після прийому всередину період напіввиведення становить від 24 до 36 годин у дорослих і коротший у дітей раннього віку (від 9,5 до 24 годин).
• Особливі групи пацієнтів: період напіввиведення коротший у дітей раннього віку, як зазначено вище. У SmPC немає окремих рекомендацій щодо дозування при порушенні функції нирок або печінки.

У SmPC (французькому RCP для Proglicem 25 мг, капсули) зазначено такі показання.

• У немовлят і дітей:
  • гіпоглікемія, зумовлена персистувальним гіперінсулінізмом, зокрема така, що розпочалася в немовлячому віці;
  • лейцин-чутлива гіпоглікемія;
  • деякі гіпоглікемії при хворобах накопичення глікогену.
• У дорослих і дітей: гіпоглікемія, зумовлена гіперінсулінізмом, спричиненим доброякісною або злоякісною пухлиною підшлункової залози чи позапанкреатичною пухлиною.

• Гіперчутливість до діазоксиду або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Грудне вигодовування: у SmPC в тому самому розділі цей препарат зазначено як не рекомендований під час грудного вигодовування (див. Особливі застереження).

У SmPC перелічено такі реакції (MedDRA, версія 26,0). Частоту їх виникнення не визначено, тому всі їх віднесено до групи з невідомою частотою.

Частота невідома:

• Шлунково-кишковий тракт: нудота та блювання, особливо на початку лікування, якщо дозу підвищують надто швидко; некротизувальний ентероколіт у новонароджених.
• Шкіра: свербіж, висип; гірсутизм (переважно у дітей, невідомого походження, з’являється при високих дозах і є оборотним після припинення лікування); медикаментозна реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS).
• Кров: нейтропенія, еозинофілія; тромбоцитопенія з пурпурою або без неї.
• Серце та кровообіг: тахікардія, серцебиття; перикардіальний випіт; гіпотензія.
• Дихальна система: легенева гіпертензія в новонароджених, немовлят і дітей, яка в більшості випадків покращувалася після припинення лікування.
• Загальні порушення та обстеження: нездужання; зниження рівня імуноглобулінів.
• Метаболізм і харчування: затримка рідини та натрію; гіпокаліємія; гіперурикемія; діабетичний кетоацидоз (виняткове явище, і лише за відсутності моніторингу в пацієнтів у поганому загальному стані); тяжка гіперосмолярність (можлива без ретельного моніторингу рівня глюкози в крові).

Найтяжчими реакціями є некротизувальний ентероколіт (деякі випадки з летальним наслідком), легенева гіпертензія в молодих пацієнтів, тромбоцитопенія, DRESS, а також тяжка гіперосмолярність або кетоацидоз за недостатнього моніторингу.

• Тіазидні діуретики: посилюють гіперглікемічну дію діазоксиду. Може знадобитися корекція дози діазоксиду.
• Антагоністи вітаміну К: їхня концентрація в плазмі підвищується, оскільки діазоксид міцно зв’язується з білками сироватки. Може знадобитися корекція дози антагоніста вітаміну К.

Лікування розпочинають у стаціонарі та регулярно контролюють — клінічно й за допомогою лабораторних досліджень, особливо за тривалого лікування. Капсули приймають внутрішньо. Немовлятам і дітям віком до 6 років вміст капсул можна змішувати з їжею, щоб полегшити прийом. Діазоксид практично нерозчинний у воді, ефективна розчинність спостерігається лише за дуже лужного pH.

Рекомендована доза

• Загальне правило: від 5 до 10 мг/кг на добу. Дозу можна поступово підвищувати до 15 мг/кг на добу в дітей раннього віку та новонароджених.
• Титрування: ефективної підтримувальної дози найкраще досягати поступово.
• Тривалість: підтримувальне лікування можна продовжувати роками за умови моніторингу.
• У SmPC зазначено лише добову дозу на кілограм. Як добова кількість розподіляється між прийомами, не вказано, тому схему визначає команда, яка призначає лікування.

Особливі групи пацієнтів

• Немовлята та діти раннього віку: доза може сягати 15 мг/кг на добу, а вміст капсул можна змішувати з їжею. Тяжкий неонатальний гіперінсулінізм найчастіше резистентний до діазоксиду.
• Дорослі та інші групи: у SmPC наведено те саме загальне правило з розрахунку на кілограм і немає окремих рекомендацій щодо дозування для літніх пацієнтів або за порушення функції нирок чи печінки.

Початок лікування в стаціонарі та моніторинг

Лікування розпочинають в умовах стаціонару з регулярним клінічним і лабораторним моніторингом, особливо за тривалого лікування. Через гіперглікемічні властивості діазоксиду за тривалого лікування рекомендовано обстеження очей. Необхідно враховувати його вплив на кровотворну систему та на рівень сечової кислоти в сироватці, тому періодично перевіряють загальний аналіз крові та рівень сечової кислоти.

Тромбоцитопенія

У разі розвитку тромбоцитопенії з пурпурою або без неї лікування необхідно припинити.

Некротизувальний ентероколіт у новонароджених

Повідомлялося про випадки некротизувального ентероколіту, деякі з летальним наслідком, у новонароджених, які отримували діазоксид. За пацієнтами слід спостерігати щодо блювання, здуття живота, крові у випорожненнях і летаргії, особливо за тими, хто має додаткові фактори ризику, як-от недоношені новонароджені. У разі підозри на некротизувальний ентероколіт діазоксид скасовують і починають відповідну клінічну допомогу.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Вагітність: дослідження на тваринах показали фетотоксичну дію, а клінічних даних, достатньо значущих для оцінки можливої тератогенної або фетотоксичної дії, немає. Хірургічне втручання — метод вибору при інсуліномах. Якщо вагітність змушує відкласти операцію, слід розглянути діазоксид, оскільки гіпоглікемія в матері є значним ризиком для розвитку плода. Через гіпотензивні властивості необхідно контролювати стан серцево-судинної системи матері, а також артеріальний тиск і рівень глюкози в крові новонародженого.
• Грудне вигодовування: даних про проникнення в грудне молоко немає, тому препарат не рекомендований під час грудного вигодовування.
• Фертильність: у SmPC інформація відсутня.

Лактоза

Кожна капсула містить 194,45 мг лактози. Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повною недостатністю лактази або глюкозо-галактозною мальабсорбцією цей препарат приймати не слід.

Вплив на керування транспортними засобами

У SmPC цей розділ позначено як незастосовний.

Не зберігати при температурі вище 25 °C. Охолодження не потрібне. Капсули постачаються в блістерах із ПВХ/алюмінію, в упаковках по 100 штук. Зберігати в місці, недоступному для дітей і поза полем їхнього зору.

2 роки. Не використовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx). У SmPC вимагається, щоб лікування починали в стаціонарі та регулярно контролювали, тому препарат призначає команда, яка починає та контролює лікування. Капсули приймають внутрішньо, тому після початку лікування вони постачаються пацієнту або клініці, що його лікує, за рецептом. Холодовий ланцюг не потрібен. Препарат зареєстровано на національному рівні, наприклад як Proglicem у Франції та Італії, тому доступність і інформація про препарат залежать від держави-члена.