Diazoxid

Diazoxid ist ein nicht diuretisches Sulfonamid aus der Familie der Benzothiadiazine. Seine blutzuckererhöhende (hyperglykämische) Wirkung beruht hauptsächlich auf der Hemmung der Insulinfreisetzung durch die Bauchspeicheldrüse; außerdem stimuliert es Katecholamine, die vom Nebennierenmark freigesetzt werden. Zusätzlich hemmt es glatte Muskelfasern, darunter die der Arteriolen, der Gebärmutter und des Verdauungstrakts.

Wirkmechanismus

• Insulinsuppression: Diazoxid bindet an die Sulfonylharnstoff-Rezeptoruntereinheit des ATP-sensitiven Kaliumkanals (KATP) der Betazellen des Pankreas und fördert den Kaliumausstrom. Die Zellmembran hyperpolarisiert, und der Calciumeinstrom nimmt ab, sodass die Insulinfreisetzung gehemmt wird und der Blutzucker ansteigt (DrugBank).
• Katecholamine: Die Fachinformation nennt zusätzlich eine stimulierende Wirkung auf Katecholamine aus dem Nebennierenmark.
• Glatte Muskulatur und Blutdruck: DrugBank beschreibt eine Erschlaffung der glatten Muskulatur der Arteriolen, die den Gefäßwiderstand senkt, weist aber darauf hin, dass blutdrucksenkende Wirkungen nach oraler Gabe in der Regel nicht festgestellt werden. Die Fachinformation führt Hypotonie unter den Nebenwirkungen auf.
• Wirkungseintritt und Wirkdauer: Nach oraler Gabe ist der Blutzuckeranstieg dosisabhängig. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion tritt er innerhalb einer Stunde auf und hält nicht länger als acht Stunden an (DrugBank).
• Grenzen des Ansprechens: Der schwere neonatale Hyperinsulinismus ist meist resistent gegen Diazoxid und scheint mit bestimmten Mutationen des Gens für den Sulfonylharnstoff-Rezeptor zusammenzuhängen.

Pharmakokinetik

• Resorption: leicht und rasch aus dem Darm. DrugBank gibt eine Bioverfügbarkeit von etwa 91 % an und merkt an, dass die Resorption von der Auflösungsgeschwindigkeit der Darreichungsform abhängt.
• Verteilung: stark an Plasmaproteine gebunden (mehr als 90 %). Diazoxid passiert die Plazentaschranke.
• Metabolismus: Laut DrugBank wird ein Teil der Dosis hauptsächlich durch CYP1A2 und in geringerem Maß durch CYP3A4 zu inaktiven Metaboliten verstoffwechselt. Die Fachinformation gibt an, dass die Ausscheidung im Urin überwiegend als unverändertes Arzneimittel erfolgt.
• Elimination: wird durch glomeruläre Filtration mit dem Urin ausgeschieden, im Wesentlichen unverändert. Nach oraler Gabe beträgt die Eliminationshalbwertszeit bei Erwachsenen 24 bis 36 Stunden, bei kleinen Kindern ist sie kürzer (9,5 bis 24 Stunden).
• Besondere Patientengruppen: Die Halbwertszeit ist bei kleinen Kindern kürzer, wie oben angegeben. Die Fachinformation enthält keine gesonderte Dosierung bei Nieren- oder Leberfunktionsstörung.

Die Fachinformation (französisches RCP für Proglicem 25 mg Kapseln) nennt die folgenden Anwendungsgebiete.

• Bei Säuglingen und Kindern:
  • Hypoglykämien infolge eines persistierenden Hyperinsulinismus, insbesondere solche, die im Säuglingsalter beginnen;
  • Leucin-sensitive Hypoglykämie;
  • bestimmte Hypoglykämien bei Glykogenspeicherkrankheiten.
• Bei Erwachsenen und Kindern: Hypoglykämie infolge eines Hyperinsulinismus, der durch gutartige oder bösartige pankreatische oder extrapankreatische Tumoren verursacht wird.

• Überempfindlichkeit gegen Diazoxid oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Stillzeit: Die Fachinformation führt dieses Arzneimittel im selben Abschnitt als während der Stillzeit nicht empfohlen auf (siehe Besondere Hinweise).

Die Fachinformation führt die folgenden Reaktionen auf (MedDRA-Version 26,0). Ihre Häufigkeiten sind nicht bestimmt, daher werden alle als nicht bekannt eingestuft.

Nicht bekannt:

• Magen-Darm-Trakt: Übelkeit und Erbrechen, insbesondere zu Beginn der Behandlung, wenn die Dosis zu schnell erhöht wird; nekrotisierende Enterokolitis bei Neugeborenen.
• Haut: Pruritus, Hautausschlag; Hirsutismus (hauptsächlich bei Kindern, unbekannter Ursache, bei hohen Dosen auftretend und nach Absetzen der Behandlung reversibel); Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).
• Blut: Neutropenie, Eosinophilie; Thrombozytopenie mit oder ohne Purpura.
• Herz und Kreislauf: Tachykardie, Herzklopfen; Perikarderguss; Hypotonie.
• Atemwege: pulmonale Hypertonie bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern, die sich in den meisten Fällen nach Absetzen der Behandlung besserte.
• Allgemein und Untersuchungen: Unwohlsein; verminderte Immunglobuline.
• Stoffwechsel und Ernährung: Flüssigkeits- und Natriumretention; Hypokaliämie; Hyperurikämie; diabetische Ketoazidose (außergewöhnlich und nur ohne Überwachung bei Patienten in schlechtem Allgemeinzustand); schwere Hyperosmolarität (möglich ohne sorgfältige Überwachung des Blutzuckers).

Die schwerwiegendsten Reaktionen sind die nekrotisierende Enterokolitis (einige Fälle mit tödlichem Verlauf), die pulmonale Hypertonie bei jungen Patienten, die Thrombozytopenie, DRESS sowie schwere Hyperosmolarität oder Ketoazidose bei unzureichender Überwachung.

• Thiaziddiuretika: Sie verstärken die hyperglykämische Wirkung von Diazoxid. Die Diazoxid-Dosis muss möglicherweise angepasst werden.
• Vitamin-K-Antagonisten: Ihre Plasmaspiegel steigen, weil Diazoxid stark an Serumproteine bindet. Die Dosis des Vitamin-K-Antagonisten muss möglicherweise angepasst werden.

Die Behandlung wird im Krankenhaus begonnen und regelmäßig klinisch und mit Laboruntersuchungen überwacht, insbesondere bei längerer Anwendung. Die Kapseln werden oral eingenommen. Bei Säuglingen und Kindern unter 6 Jahren kann der Inhalt der Kapseln mit Nahrung vermischt werden, um die Verabreichung zu erleichtern. Diazoxid ist in Wasser praktisch unlöslich, eine wirksame Löslichkeit besteht nur bei einem sehr alkalischen pH-Wert.

Empfohlene Dosis

• Allgemeine Regel: 5 bis 10 mg/kg pro Tag. Die Dosis kann bei Kleinkindern und Neugeborenen schrittweise auf 15 mg/kg pro Tag erhöht werden.
• Titration: Die wirksame Erhaltungsdosis wird am besten schrittweise erreicht.
• Dauer: Die Erhaltungstherapie kann unter Überwachung über Jahre fortgesetzt werden.
• Die Fachinformation gibt nur die Tagesdosis pro Kilogramm an. Wie die Tagesmenge auf die einzelnen Gaben aufgeteilt wird, ist nicht angegeben, daher legt das verschreibende Team das Einnahmeschema fest.

Besondere Patientengruppen

• Säuglinge und Kleinkinder: Die Dosis kann bis zu 15 mg/kg pro Tag betragen, und der Kapselinhalt kann mit Nahrung vermischt werden. Der schwere neonatale Hyperinsulinismus ist meist resistent gegen Diazoxid.
• Erwachsene und andere Gruppen: Die Fachinformation gibt dieselbe allgemeine Regel pro Kilogramm an und keine gesonderte Dosierung für ältere Patienten oder bei Nieren- oder Leberfunktionsstörung.

Behandlungsbeginn im Krankenhaus und Überwachung

Die Behandlung wird im Krankenhaus begonnen, mit regelmäßiger klinischer und laborchemischer Überwachung, insbesondere bei längerer Behandlung. Aufgrund der hyperglykämischen Eigenschaften von Diazoxid werden bei längerer Behandlung Augenuntersuchungen empfohlen. Seine Wirkungen auf das blutbildende System und auf die Harnsäure im Serum müssen berücksichtigt werden, daher werden in regelmäßigen Abständen ein Blutbild und der Harnsäurespiegel kontrolliert.

Thrombozytopenie

Wenn eine Thrombozytopenie mit oder ohne Purpura auftritt, muss die Behandlung abgebrochen werden.

Nekrotisierende Enterokolitis bei Neugeborenen

Bei mit Diazoxid behandelten Neugeborenen wurden Fälle von nekrotisierender Enterokolitis berichtet, einige davon mit tödlichem Verlauf. Die Patienten sollten auf Erbrechen, aufgetriebenen Bauch, blutige Stühle und Lethargie beobachtet werden, insbesondere solche mit zusätzlichen Risikofaktoren wie Frühgeborene. Diazoxid wird abgesetzt, wenn der Verdacht auf eine nekrotisierende Enterokolitis besteht, und es wird eine angemessene klinische Behandlung eingeleitet.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Tierexperimentelle Studien zeigten eine fetotoxische Wirkung, und es liegen keine ausreichend aussagekräftigen klinischen Daten vor, um eine mögliche fehlbildende oder fetotoxische Wirkung zu beurteilen. Die Operation ist die Behandlung der Wahl bei Insulinomen. Wenn eine Schwangerschaft es erforderlich macht, die Operation aufzuschieben, sollte Diazoxid in Betracht gezogen werden, da eine mütterliche Hypoglykämie ein erhebliches Risiko für die fetale Entwicklung darstellt. Wegen seiner blutdrucksenkenden Eigenschaften muss der kardiovaskuläre Zustand der Mutter überwacht werden, ebenso der Blutdruck und der Blutzucker des Neugeborenen.
• Stillzeit: Es liegen keine Daten zum Übergang in die Muttermilch vor, daher wird das Arzneimittel während der Stillzeit nicht empfohlen.
• Fertilität: Die Fachinformation enthält keine Angaben.

Lactose

Jede Kapsel enthält 194,45 mg Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Die Fachinformation kennzeichnet diesen Abschnitt als nicht zutreffend.

Nicht über 25 °C lagern. Eine Kühlung ist nicht erforderlich. Die Kapseln werden in PVC/Aluminium-Blisterpackungen in Packungen zu 100 Stück geliefert. Außerhalb der Sicht- und Reichweite von Kindern aufbewahren.

2 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx). Die Fachinformation verlangt, dass die Behandlung im Krankenhaus begonnen und regelmäßig überwacht wird, daher wird das Arzneimittel von dem Team verschrieben, das die Behandlung beginnt und überwacht. Die Kapseln werden oral eingenommen, daher werden sie nach Beginn der Behandlung auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert. Eine Kühlkette ist nicht erforderlich. Das Arzneimittel ist national zugelassen, zum Beispiel als Proglicem in Frankreich und Italien, daher hängen Verfügbarkeit und Produktinformation vom Mitgliedstaat ab.