Diazóxido

El diazóxido es una sulfonamida no diurética de la familia de las benzotiadiazinas. Su efecto de elevación de la glucosa (hiperglucemiante) procede principalmente de la inhibición de la liberación de insulina por el páncreas, y también estimula las catecolaminas liberadas por la médula suprarrenal. Además, inhibe las fibras musculares lisas, incluidas las de las arteriolas, el útero y el tubo digestivo.

Mecanismo de acción

• Supresión de la insulina: el diazóxido se une a la subunidad del receptor de sulfonilureas del canal de potasio sensible al ATP (KATP) de las células beta pancreáticas y favorece la salida de potasio. La membrana celular se hiperpolariza y disminuye la entrada de calcio, por lo que se inhibe la liberación de insulina y aumenta la glucemia (DrugBank).
• Catecolaminas: la ficha técnica añade una acción estimulante sobre las catecolaminas de origen medular suprarrenal.
• Músculo liso y presión arterial: DrugBank describe una relajación del músculo liso arteriolar que reduce la resistencia vascular, pero señala que los efectos hipotensores no suelen detectarse tras la administración oral. La ficha técnica incluye la hipotensión entre los efectos adversos.
• Inicio y duración: tras la administración oral, el aumento de la glucemia depende de la dosis. En pacientes con función renal normal aparece en el plazo de una hora y dura como máximo ocho horas (DrugBank).
• Límites de la respuesta: el hiperinsulinismo neonatal grave suele ser resistente al diazóxido y parece estar relacionado con determinadas mutaciones del gen del receptor de sulfonilureas.

Farmacocinética

• Absorción: fácil y rápida desde el intestino. DrugBank indica una biodisponibilidad de alrededor del 91 % y señala que la absorción depende de la velocidad de disolución de la forma farmacéutica.
• Distribución: fuertemente unido a las proteínas plasmáticas (más del 90 %). El diazóxido atraviesa la barrera placentaria.
• Metabolismo: según DrugBank, una parte de la dosis se metaboliza, principalmente por CYP1A2 y, en menor medida, por CYP3A4, a metabolitos inactivos. La ficha técnica indica que la excreción urinaria se produce sobre todo como fármaco sin modificar.
• Eliminación: se excreta en la orina por filtración glomerular, esencialmente sin modificar. Tras la administración oral, la semivida de eliminación es de 24 a 36 horas en adultos y más corta en niños pequeños (de 9,5 a 24 horas).
• Poblaciones especiales: la semivida es más corta en niños pequeños, como se indica arriba. La ficha técnica no da una posología distinta para la insuficiencia renal o hepática.

La ficha técnica (RCP francés de Proglicem 25 mg cápsulas) recoge las siguientes indicaciones.

• En lactantes y niños:
  • hipoglucemia debida a hiperinsulinismo persistente, en particular la que comienza en la primera infancia;
  • hipoglucemia sensible a la leucina;
  • determinadas hipoglucemias que aparecen en las enfermedades por almacenamiento de glucógeno.
• En adultos y niños: hipoglucemia debida a hiperinsulinismo de origen tumoral, benigno o maligno, pancreático o extrapancreático.

• Hipersensibilidad al diazóxido o a alguno de los excipientes.
• Lactancia: la ficha técnica indica, en el mismo apartado, que este medicamento no se recomienda durante la lactancia (véase Precauciones especiales).

La ficha técnica enumera las siguientes reacciones (MedDRA versión 26,0). Sus frecuencias no están determinadas, por lo que todas se clasifican como de frecuencia no conocida.

Frecuencia no conocida:

• Gastrointestinales: náuseas y vómitos, sobre todo al inicio del tratamiento si la dosis se aumenta demasiado rápido; enterocolitis necrosante en recién nacidos.
• Piel: prurito, erupción cutánea; hirsutismo (principalmente en niños, de origen desconocido, que aparece con dosis altas y es reversible al suspender el tratamiento); reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).
• Sangre: neutropenia, eosinofilia; trombocitopenia con o sin púrpura.
• Corazón y circulación: taquicardia, palpitaciones; derrame pericárdico; hipotensión.
• Respiratorios: hipertensión pulmonar en recién nacidos, lactantes y niños, que en la mayoría de los casos mejoró tras suspender el tratamiento.
• Generales y exploraciones complementarias: malestar general; disminución de las inmunoglobulinas.
• Metabolismo y nutrición: retención de líquidos y de sodio; hipopotasemia; hiperuricemia; cetoacidosis diabética (excepcional, y solo sin vigilancia en pacientes en mal estado general); hiperosmolaridad grave (posible si no se vigila con cuidado la glucemia).

Las reacciones más graves son la enterocolitis necrosante (algunos casos mortales), la hipertensión pulmonar en pacientes jóvenes, la trombocitopenia, el DRESS y la hiperosmolaridad grave o la cetoacidosis cuando la vigilancia es inadecuada.

• Diuréticos tiazídicos: potencian el efecto hiperglucemiante del diazóxido. Puede ser necesario ajustar la dosis de diazóxido.
• Antagonistas de la vitamina K: sus concentraciones plasmáticas aumentan, porque el diazóxido se une fuertemente a las proteínas séricas. Puede ser necesario ajustar la dosis del antagonista de la vitamina K.

El tratamiento se inicia en el hospital y se vigila de forma regular, clínicamente y con pruebas de laboratorio, en especial cuando se prolonga. Las cápsulas se toman por vía oral. En lactantes y niños menores de 6 años, el contenido de las cápsulas puede mezclarse con alimentos para facilitar la administración. El diazóxido es prácticamente insoluble en agua, con una solubilidad efectiva solo a un pH muy alcalino.

Dosis recomendada

• Regla general: de 5 a 10 mg/kg al día. La dosis puede aumentarse gradualmente hasta 15 mg/kg al día en niños pequeños y recién nacidos.
• Titulación: la dosis de mantenimiento eficaz se alcanza mejor de forma gradual.
• Duración: el tratamiento de mantenimiento puede continuarse durante años bajo vigilancia.
• La ficha técnica solo indica la dosis diaria por kilogramo. No se indica cómo se reparte la cantidad diaria entre las tomas, por lo que el equipo prescriptor establece la pauta.

Poblaciones especiales

• Lactantes y niños pequeños: la dosis puede llegar hasta 15 mg/kg al día, y el contenido de las cápsulas puede mezclarse con alimentos. El hiperinsulinismo neonatal grave suele ser resistente al diazóxido.
• Adultos y otros grupos: la ficha técnica da la misma regla general por kilogramo y no indica una posología distinta para los ancianos ni para la insuficiencia renal o hepática.

Inicio hospitalario y vigilancia

El tratamiento se inicia en el ámbito hospitalario, con vigilancia clínica y analítica regular, especialmente en los tratamientos prolongados. Debido a las propiedades hiperglucemiantes del diazóxido, se recomiendan exploraciones oftalmológicas durante el tratamiento prolongado. Deben tenerse en cuenta sus efectos sobre el sistema hematopoyético y sobre el ácido úrico sérico, por lo que se controlan periódicamente un hemograma y la concentración de ácido úrico.

Trombocitopenia

Si aparece trombocitopenia, con o sin púrpura, debe suspenderse el tratamiento.

Enterocolitis necrosante en recién nacidos

Se han notificado casos de enterocolitis necrosante, algunos mortales, en recién nacidos tratados con diazóxido. Debe vigilarse a los pacientes por si presentan vómitos, distensión abdominal, heces con sangre y letargo, especialmente aquellos con factores de riesgo adicionales, como los recién nacidos prematuros. El diazóxido se suspende si se sospecha enterocolitis necrosante y se inicia la atención clínica adecuada.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: los estudios en animales mostraron un efecto fetotóxico y no hay datos clínicos suficientemente relevantes para evaluar un posible efecto malformativo o fetotóxico. La cirugía es el tratamiento de elección de los insulinomas. Si un embarazo hace necesario aplazar la cirugía, debe considerarse el diazóxido, porque la hipoglucemia materna es un riesgo significativo para el desarrollo fetal. Por sus propiedades hipotensoras, debe vigilarse el estado cardiovascular de la madre, así como la presión arterial y la glucemia del recién nacido.
• Lactancia: no hay datos sobre el paso a la leche materna, por lo que el medicamento no se recomienda durante la lactancia.
• Fertilidad: la ficha técnica no proporciona información.

Lactosa

Cada cápsula contiene 194,45 mg de lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Efecto sobre la conducción

La ficha técnica marca esta sección como no aplicable.

No conservar a temperatura superior a 25 °C. No se necesita refrigeración. Las cápsulas se presentan en blísteres de PVC/aluminio, en envases de 100. Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

2 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx). La ficha técnica exige que el tratamiento se inicie en el hospital y se vigile de forma regular, por lo que lo prescribe el equipo que lo inicia y lo vigila. Las cápsulas se toman por vía oral, por lo que, tras el inicio del tratamiento, se suministran con receta al paciente o a la clínica que lo trata. No se necesita cadena de frío. El medicamento está autorizado a nivel nacional, por ejemplo como Proglicem en Francia e Italia, por lo que la disponibilidad y la información del producto dependen del Estado miembro.