Diazossido

Il diazossido è un sulfonamide non diuretico della famiglia delle benzotiadiazine. Il suo effetto di aumento della glicemia (iperglicemizzante) deriva principalmente dall’inibizione del rilascio di insulina da parte del pancreas e stimola anche le catecolamine rilasciate dalla midollare del surrene. Inibisce inoltre le fibre muscolari lisce, comprese quelle delle arteriole, dell’utero e del tratto digerente.

Meccanismo d’azione

• Soppressione dell’insulina: il diazossido si lega alla subunità del recettore delle sulfoniluree del canale del potassio sensibile all’ATP (KATP) sulle cellule beta pancreatiche e favorisce la fuoriuscita di potassio. La membrana cellulare si iperpolarizza e l’ingresso di calcio diminuisce, per cui il rilascio di insulina viene inibito e la glicemia aumenta (DrugBank).
• Catecolamine: l’RCP aggiunge un’azione stimolante sulle catecolamine di origine midollare surrenalica.
• Muscolatura liscia e pressione arteriosa: DrugBank descrive un rilassamento della muscolatura liscia arteriolare che riduce la resistenza vascolare, ma osserva che gli effetti ipotensivi di norma non vengono rilevati dopo somministrazione orale. L’RCP riporta l’ipotensione tra gli effetti indesiderati.
• Insorgenza e durata: dopo somministrazione orale, l’aumento della glicemia è dose-dipendente. Nei pazienti con funzione renale normale compare entro un’ora e dura non più di otto ore (DrugBank).
• Limiti della risposta: l’iperinsulinismo neonatale grave è molto spesso resistente al diazossido e sembra essere legato a particolari mutazioni del gene del recettore delle sulfoniluree.

Farmacocinetica

• Assorbimento: facile e rapido a livello intestinale. DrugBank riporta una biodisponibilità di circa il 91% e osserva che l’assorbimento dipende dalla velocità di dissoluzione della forma farmaceutica.
• Distribuzione: fortemente legato alle proteine plasmatiche (oltre il 90%). Il diazossido attraversa la barriera placentare.
• Metabolismo: secondo DrugBank, una parte della dose viene metabolizzata, principalmente da CYP1A2 e in misura minore da CYP3A4, in metaboliti inattivi. L’RCP indica che l’escrezione urinaria avviene per lo più come farmaco immodificato.
• Eliminazione: escreto nelle urine per filtrazione glomerulare, sostanzialmente immodificato. Dopo somministrazione orale l’emivita di eliminazione è da 24 a 36 ore negli adulti e più breve nei bambini piccoli (da 9,5 a 24 ore).
• Popolazioni particolari: l’emivita è più breve nei bambini piccoli, come indicato sopra. L’RCP non fornisce una posologia distinta per l’insufficienza renale o epatica.

L’RCP (RCP francese di Proglicem 25 mg capsule) riporta le seguenti indicazioni.

• Nei lattanti e nei bambini:
  • ipoglicemia dovuta a iperinsulinismo persistente, in particolare quella a esordio nella prima infanzia;
  • ipoglicemia sensibile alla leucina;
  • alcune ipoglicemie che si manifestano nelle glicogenosi.
• Negli adulti e nei bambini: ipoglicemia dovuta a iperinsulinismo di origine tumorale, benigna o maligna, pancreatica o extrapancreatica.

• Ipersensibilità al diazossido o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Allattamento: l’RCP riporta, nello stesso paragrafo, che questo medicinale non è raccomandato durante l’allattamento (vedere Avvertenze speciali).

L’RCP elenca le seguenti reazioni (MedDRA versione 26,0). Le loro frequenze non sono determinate, pertanto tutte sono classificate come di frequenza non nota.

Non nota:

• Gastrointestinali: nausea e vomito, in particolare all’inizio del trattamento se la dose viene aumentata troppo rapidamente; enterocolite necrotizzante nei neonati.
• Cute: prurito, eruzione cutanea; irsutismo (principalmente nei bambini, di origine sconosciuta, che compare a dosi elevate e reversibile alla sospensione del trattamento); reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).
• Sangue: neutropenia, eosinofilia; trombocitopenia con o senza porpora.
• Cuore e circolazione: tachicardia, palpitazioni; versamento pericardico; ipotensione.
• Respiratori: ipertensione polmonare nei neonati, nei lattanti e nei bambini, che nella maggior parte dei casi è migliorata dopo la sospensione del trattamento.
• Generali ed esami: malessere; riduzione delle immunoglobuline.
• Metabolismo e nutrizione: ritenzione di liquidi e di sodio; ipokaliemia; iperuricemia; chetoacidosi diabetica (eccezionale, e solo senza monitoraggio in pazienti in cattive condizioni generali); iperosmolarità grave (possibile senza un attento monitoraggio della glicemia).

Le reazioni più gravi sono l’enterocolite necrotizzante (alcuni casi fatali), l’ipertensione polmonare nei pazienti giovani, la trombocitopenia, la DRESS e l’iperosmolarità grave o la chetoacidosi quando il monitoraggio è inadeguato.

• Diuretici tiazidici: potenziano l’effetto iperglicemizzante del diazossido. Può essere necessario adeguare la dose di diazossido.
• Antagonisti della vitamina K: i loro livelli plasmatici aumentano, perché il diazossido si lega fortemente alle proteine seriche. Può essere necessario adeguare la dose dell’antagonista della vitamina K.

Il trattamento viene iniziato in ospedale e monitorato regolarmente, sul piano clinico e con esami di laboratorio, in particolare quando è prolungato. Le capsule si assumono per via orale. Nei lattanti e nei bambini di età inferiore a 6 anni il contenuto delle capsule può essere mescolato al cibo per facilitare la somministrazione. Il diazossido è praticamente insolubile in acqua, con una solubilità effettiva solo a pH molto alcalino.

Dose raccomandata

• Regola generale: da 5 a 10 mg/kg al giorno. La dose può essere aumentata gradualmente fino a 15 mg/kg al giorno nei bambini piccoli e nei neonati.
• Titolazione: la dose di mantenimento efficace si raggiunge meglio gradualmente.
• Durata: il trattamento di mantenimento può essere proseguito per anni sotto monitoraggio.
• L’RCP riporta solo la dose giornaliera per chilogrammo. Non è indicato come la quantità giornaliera venga suddivisa tra le dosi, pertanto è il team prescrittore a stabilire lo schema.

Popolazioni particolari

• Lattanti e bambini piccoli: la dose può arrivare fino a 15 mg/kg al giorno e il contenuto delle capsule può essere mescolato al cibo. L’iperinsulinismo neonatale grave è molto spesso resistente al diazossido.
• Adulti e altri gruppi: l’RCP riporta la stessa regola generale per chilogrammo e nessuna posologia distinta per gli anziani o per l’insufficienza renale o epatica.

Avvio in ospedale e monitoraggio

Il trattamento viene iniziato in ambiente ospedaliero, con monitoraggio clinico e di laboratorio regolare, soprattutto nel trattamento prolungato. A causa delle proprietà iperglicemizzanti del diazossido, durante il trattamento prolungato si raccomandano esami oculistici. Occorre tenere conto dei suoi effetti sul sistema emopoietico e sull’acido urico sierico, pertanto si controllano periodicamente l’emocromo e il livello di acido urico.

Trombocitopenia

Se si verifica trombocitopenia, con o senza porpora, il trattamento deve essere interrotto.

Enterocolite necrotizzante nei neonati

Sono stati segnalati casi di enterocolite necrotizzante, alcuni fatali, in neonati trattati con diazossido. I pazienti devono essere osservati per vomito, distensione addominale, feci con sangue e letargia, in particolare quelli con ulteriori fattori di rischio, come i neonati prematuri. Il diazossido viene interrotto se si sospetta un’enterocolite necrotizzante e viene avviata un’adeguata assistenza clinica.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: gli studi sugli animali hanno mostrato un effetto fetotossico e non esistono dati clinici sufficientemente rilevanti per valutare un possibile effetto malformativo o fetotossico. La chirurgia è il trattamento di scelta per gli insulinomi. Se una gravidanza rende necessario rinviare l’intervento chirurgico, si deve prendere in considerazione il diazossido, perché l’ipoglicemia materna è un rischio significativo per lo sviluppo fetale. A causa delle sue proprietà ipotensive, devono essere monitorati lo stato cardiovascolare della madre, nonché la pressione arteriosa e la glicemia del neonato.
• Allattamento: non vi sono dati sul passaggio nel latte materno, pertanto il medicinale non è raccomandato durante l’allattamento.
• Fertilità: l’RCP non fornisce informazioni.

Lattosio

Ogni capsula contiene 194,45 mg di lattosio. I pazienti affetti da rara intolleranza ereditaria al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Effetto sulla guida

L’RCP indica questo paragrafo come non applicabile.

Non conservare a temperatura superiore a 25 °C. Non è necessaria la refrigerazione. Le capsule sono fornite in blister di PVC/alluminio, in confezioni da 100. Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

2 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx). L’RCP richiede che il trattamento venga iniziato in ospedale e monitorato regolarmente, pertanto viene prescritto dal team che lo avvia e lo monitora. Le capsule si assumono per via orale, quindi dopo l’inizio del trattamento vengono fornite al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione. Non è necessaria la catena del freddo. Il medicinale è autorizzato a livello nazionale, ad esempio come Proglicem in Francia e in Italia, pertanto la disponibilità e le informazioni sul prodotto dipendono dallo Stato membro.