Diazoxide

Le diazoxide est un sulfamide non diurétique de la famille des benzothiadiazines. Son effet hyperglycémiant (élévation de la glycémie) provient principalement de l’inhibition de la libération d’insuline par le pancréas, et il stimule également les catécholamines libérées par la médullosurrénale. Il inhibe en outre les fibres musculaires lisses, notamment celles des artérioles, de l’utérus et du tube digestif.

Mécanisme d’action

• Suppression de l’insuline : le diazoxide se lie à la sous-unité réceptrice des sulfonylurées du canal potassique sensible à l’ATP (KATP) des cellules bêta pancréatiques et favorise la sortie du potassium. La membrane cellulaire s’hyperpolarise et l’entrée de calcium diminue, ce qui inhibe la libération d’insuline et fait monter la glycémie (DrugBank).
• Catécholamines : le RCP ajoute une action stimulante sur les catécholamines d’origine médullosurrénalienne.
• Muscle lisse et pression artérielle : DrugBank décrit un relâchement du muscle lisse artériolaire qui diminue la résistance vasculaire, mais note que les effets hypotenseurs ne sont généralement pas décelés après administration orale. Le RCP mentionne l’hypotension parmi les effets indésirables.
• Délai d’action et durée : après administration orale, l’élévation de la glycémie est dose-dépendante. Chez les patients dont la fonction rénale est normale, elle apparaît dans l’heure et ne dure pas plus de huit heures (DrugBank).
• Limites de la réponse : l’hyperinsulinisme néonatal sévère est le plus souvent résistant au diazoxide et semble lié à des mutations particulières du gène du récepteur des sulfonylurées.

Pharmacocinétique

• Absorption : facile et rapide à partir de l’intestin. DrugBank indique une biodisponibilité d’environ 91 % et précise que l’absorption dépend de la vitesse de dissolution de la forme pharmaceutique.
• Distribution : fortement lié aux protéines plasmatiques (plus de 90 %). Le diazoxide traverse la barrière placentaire.
• Métabolisme : selon DrugBank, une partie de la dose est métabolisée, principalement par le CYP1A2 et, dans une moindre mesure, par le CYP3A4, en métabolites inactifs. Le RCP indique que l’excrétion urinaire se fait en majeure partie sous forme de médicament inchangé.
• Élimination : excrété dans les urines par filtration glomérulaire, essentiellement sous forme inchangée. Après administration orale, la demi-vie d’élimination est de 24 à 36 heures chez l’adulte et plus courte chez le jeune enfant (9,5 à 24 heures).
• Populations particulières : la demi-vie est plus courte chez le jeune enfant, comme indiqué ci-dessus. Le RCP ne donne pas de posologie distincte en cas d’insuffisance rénale ou hépatique.

Le RCP (RCP français de Proglicem 25 mg gélules) énonce les indications suivantes.

• Chez le nourrisson et l’enfant :
  • hypoglycémies dues à un hyperinsulinisme persistant, notamment celles débutant dans la petite enfance ;
  • hypoglycémie sensible à la leucine ;
  • certaines hypoglycémies survenant au cours des glycogénoses.
• Chez l’adulte et l’enfant : hypoglycémies dues à un hyperinsulinisme d’origine tumorale, bénigne ou maligne, pancréatique ou extrapancréatique.

• Hypersensibilité au diazoxide ou à l’un des excipients.
• Allaitement : le RCP indique, dans la même rubrique, que ce médicament n’est pas recommandé pendant l’allaitement (voir Précautions particulières).

Le RCP énumère les réactions suivantes (MedDRA version 26,0). Leurs fréquences sont indéterminées ; toutes sont donc classées comme de fréquence indéterminée.

Fréquence indéterminée :

• Gastro-intestinaux : nausées et vomissements, notamment en début de traitement si la dose est augmentée trop rapidement ; entérocolite nécrosante chez les nouveau-nés.
• Peau : prurit, éruption cutanée ; hirsutisme (principalement chez l’enfant, d’origine inconnue, apparaissant à fortes doses et réversible à l’arrêt du traitement) ; réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS).
• Sang : neutropénie, éosinophilie ; thrombopénie avec ou sans purpura.
• Cœur et circulation : tachycardie, palpitations ; épanchement péricardique ; hypotension.
• Respiratoires : hypertension pulmonaire chez les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants, qui s’est améliorée dans la plupart des cas après l’arrêt du traitement.
• Général et examens : malaise ; diminution des immunoglobulines.
• Métabolisme et nutrition : rétention hydrosodée ; hypokaliémie ; hyperuricémie ; acidocétose diabétique (exceptionnelle, et seulement en l’absence de surveillance chez des patients en mauvais état général) ; hyperosmolarité sévère (possible sans surveillance attentive de la glycémie).

Les réactions les plus graves sont l’entérocolite nécrosante (certains cas mortels), l’hypertension pulmonaire chez les jeunes patients, la thrombopénie, le DRESS, ainsi que l’hyperosmolarité sévère ou l’acidocétose en cas de surveillance insuffisante.

• Diurétiques thiazidiques : ils potentialisent l’effet hyperglycémiant du diazoxide. Il peut être nécessaire d’adapter la dose de diazoxide.
• Antivitamines K : leurs taux plasmatiques augmentent, car le diazoxide se lie fortement aux protéines sériques. Il peut être nécessaire d’adapter la dose de l’antivitamine K.

Le traitement est instauré à l’hôpital et surveillé régulièrement, sur le plan clinique et par des examens biologiques, en particulier lorsqu’il est prolongé. Les gélules se prennent par voie orale. Chez les nourrissons et les enfants de moins de 6 ans, le contenu des gélules peut être mélangé à des aliments pour faciliter l’administration. Le diazoxide est pratiquement insoluble dans l’eau, avec une solubilité effective uniquement à un pH très alcalin.

Dose recommandée

• Règle générale : 5 à 10 mg/kg par jour. La dose peut être augmentée progressivement jusqu’à 15 mg/kg par jour chez les jeunes enfants et les nouveau-nés.
• Titration : la dose d’entretien efficace est atteinte de préférence progressivement.
• Durée : le traitement d’entretien peut être poursuivi pendant des années sous surveillance.
• Le RCP ne donne que la dose quotidienne par kilogramme. La répartition de la quantité quotidienne entre les prises n’est pas précisée ; c’est donc l’équipe prescriptrice qui fixe le schéma d’administration.

Populations particulières

• Nourrissons et jeunes enfants : la dose peut aller jusqu’à 15 mg/kg par jour, et le contenu des gélules peut être mélangé à des aliments. L’hyperinsulinisme néonatal sévère est le plus souvent résistant au diazoxide.
• Adultes et autres groupes : le RCP donne la même règle générale par kilogramme et aucune posologie distincte pour les personnes âgées ni en cas d’insuffisance rénale ou hépatique.

Instauration à l’hôpital et surveillance

Le traitement est instauré en milieu hospitalier, avec une surveillance clinique et biologique régulière, en particulier lors d’un traitement prolongé. En raison des propriétés hyperglycémiantes du diazoxide, des examens ophtalmologiques sont recommandés pendant un traitement prolongé. Ses effets sur le système hématopoïétique et sur l’acide urique sérique doivent être pris en compte ; une numération sanguine et un taux d’acide urique sont donc contrôlés périodiquement.

Thrombopénie

En cas de thrombopénie, avec ou sans purpura, le traitement doit être arrêté.

Entérocolite nécrosante chez les nouveau-nés

Des cas d’entérocolite nécrosante, dont certains mortels, ont été rapportés chez des nouveau-nés traités par le diazoxide. Les patients doivent être surveillés à la recherche de vomissements, de distension abdominale, de selles sanglantes et de léthargie, en particulier ceux qui présentent des facteurs de risque supplémentaires, comme les nouveau-nés prématurés. Le diazoxide est arrêté en cas de suspicion d’entérocolite nécrosante et une prise en charge clinique appropriée est instaurée.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : les études chez l’animal ont montré un effet fœtotoxique, et il n’existe pas de données cliniques suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique. La chirurgie est le traitement de choix des insulinomes. Si une grossesse oblige à reporter la chirurgie, le diazoxide doit être envisagé, car l’hypoglycémie maternelle est un risque important pour le développement fœtal. En raison de ses propriétés hypotensives, l’état cardiovasculaire de la mère doit être surveillé, ainsi que la pression artérielle et la glycémie du nouveau-né.
• Allaitement : il n’existe pas de données sur le passage dans le lait maternel ; le médicament n’est donc pas recommandé pendant l’allaitement.
• Fertilité : le RCP ne donne aucune information.

Lactose

Chaque gélule contient 194,45 mg de lactose. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Effet sur la conduite

Le RCP indique que cette rubrique est sans objet.

Ne pas conserver à une température supérieure à 25 °C. Aucune réfrigération n’est nécessaire. Les gélules sont présentées sous plaquettes PVC/aluminium, en boîtes de 100. Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

2 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption figurant sur l’emballage.

Sur ordonnance uniquement (Rx). Le RCP exige que le traitement soit instauré à l’hôpital et surveillé régulièrement ; il est donc prescrit par l’équipe qui l’instaure et le surveille. Les gélules se prennent par voie orale ; après le début du traitement, elles sont donc fournies, sur ordonnance, au patient ou à la clinique qui le traite. Aucune chaîne du froid n’est nécessaire. Le médicament est autorisé au niveau national, par exemple sous le nom de Proglicem en France et en Italie ; la disponibilité et l’information sur le produit dépendent donc de l’État membre.