Diazóxido

O diazóxido é uma sulfonamida não diurética da família das benzotiadiazinas. O seu efeito de aumento da glicose (hiperglicemiante) deve-se principalmente à inibição da libertação de insulina pelo pâncreas, e também estimula as catecolaminas libertadas pela medula suprarrenal. Além disso, inibe as fibras musculares lisas, incluindo as das arteríolas, do útero e do tubo digestivo.

Mecanismo de ação

• Supressão da insulina: o diazóxido liga-se à subunidade do recetor das sulfonilureias do canal de potássio sensível ao ATP (KATP) das células beta pancreáticas e promove o efluxo de potássio. A membrana celular hiperpolariza-se e o influxo de cálcio diminui, pelo que a libertação de insulina é inibida e a glicemia aumenta (DrugBank).
• Catecolaminas: o RCM acrescenta uma ação estimulante sobre as catecolaminas de origem medular suprarrenal.
• Músculo liso e tensão arterial: o DrugBank descreve um relaxamento do músculo liso arteriolar que diminui a resistência vascular, mas refere que os efeitos hipotensores habitualmente não são detetados após a administração oral. O RCM inclui a hipotensão entre os efeitos indesejáveis.
• Início e duração: após a administração oral, o aumento da glicemia é dependente da dose. Em doentes com função renal normal surge no prazo de uma hora e dura no máximo oito horas (DrugBank).
• Limites da resposta: o hiperinsulinismo neonatal grave é, na maioria das vezes, resistente ao diazóxido e parece estar associado a mutações particulares do gene do recetor das sulfonilureias.

Farmacocinética

• Absorção: fácil e rápida a partir do intestino. O DrugBank indica uma biodisponibilidade de cerca de 91% e refere que a absorção depende da velocidade de dissolução da forma farmacêutica.
• Distribuição: fortemente ligado às proteínas plasmáticas (mais de 90%). O diazóxido atravessa a barreira placentária.
• Metabolismo: segundo o DrugBank, parte da dose é metabolizada, principalmente por CYP1A2 e, em menor grau, por CYP3A4, em metabolitos inativos. O RCM refere que a excreção urinária é sobretudo de fármaco inalterado.
• Eliminação: excretado na urina por filtração glomerular, essencialmente inalterado. Após a administração oral, a semivida de eliminação é de 24 a 36 horas nos adultos e mais curta nas crianças pequenas (9,5 a 24 horas).
• Populações especiais: a semivida é mais curta nas crianças pequenas, como acima indicado. O RCM não apresenta posologia separada para o compromisso renal ou hepático.

O RCM (RCP francês de Proglicem 25 mg cápsulas) estabelece as seguintes indicações.

• Em lactentes e crianças:
  • hipoglicemia devida a hiperinsulinismo persistente, em particular a que se inicia na primeira infância;
  • hipoglicemia sensível à leucina;
  • determinadas hipoglicemias que ocorrem nas doenças de armazenamento do glicogénio.
• Em adultos e crianças: hipoglicemia devida a hiperinsulinismo de origem tumoral, benigna ou maligna, pancreática ou extrapancreática.

• Hipersensibilidade ao diazóxido ou a qualquer um dos excipientes.
• Amamentação: o RCM indica, na mesma secção, que este medicamento não é recomendado durante a amamentação (ver Advertências e precauções especiais).

O RCM enumera as seguintes reações (MedDRA versão 26,0). As suas frequências são indeterminadas, pelo que todas são classificadas como de frequência desconhecida.

Desconhecido:

• Gastrointestinais: náuseas e vómitos, nomeadamente no início do tratamento se a dose for aumentada demasiado depressa; enterocolite necrosante em recém-nascidos.
• Pele: prurido, erupção cutânea; hirsutismo (principalmente em crianças, de origem desconhecida, que surge com doses elevadas e é reversível quando o tratamento é interrompido); reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS).
• Sangue: neutropenia, eosinofilia; trombocitopenia com ou sem púrpura.
• Coração e circulação: taquicardia, palpitações; derrame pericárdico; hipotensão.
• Respiratórios: hipertensão pulmonar em recém-nascidos, lactentes e crianças, que na maioria dos casos melhorou após a interrupção do tratamento.
• Gerais e exames complementares: mal-estar; diminuição das imunoglobulinas.
• Metabolismo e nutrição: retenção de líquidos e de sódio; hipocaliemia; hiperuricemia; cetoacidose diabética (excecional, e apenas sem vigilância em doentes em mau estado geral); hiperosmolaridade grave (possível sem vigilância cuidadosa da glicemia).

As reações mais graves são a enterocolite necrosante (alguns casos fatais), a hipertensão pulmonar em doentes jovens, a trombocitopenia, a DRESS e a hiperosmolaridade grave ou a cetoacidose quando a vigilância é inadequada.

• Diuréticos tiazídicos: potenciam o efeito hiperglicemiante do diazóxido. Pode ser necessário ajustar a dose de diazóxido.
• Antagonistas da vitamina K: os seus níveis plasmáticos aumentam, porque o diazóxido se liga fortemente às proteínas séricas. Pode ser necessário ajustar a dose do antagonista da vitamina K.

O tratamento é iniciado no hospital e vigiado regularmente, do ponto de vista clínico e com análises laboratoriais, em particular quando é prolongado. As cápsulas são tomadas por via oral. Em lactentes e crianças com menos de 6 anos, o conteúdo das cápsulas pode ser misturado com alimentos para facilitar a administração. O diazóxido é praticamente insolúvel em água, com solubilidade efetiva apenas a um pH muito alcalino.

Dose recomendada

• Regra geral: 5 a 10 mg/kg por dia. A dose pode ser aumentada gradualmente até 15 mg/kg por dia em crianças pequenas e recém-nascidos.
• Titulação: a dose de manutenção eficaz é melhor alcançada de forma gradual.
• Duração: o tratamento de manutenção pode ser continuado durante anos sob vigilância.
• O RCM indica apenas a dose diária por quilograma. Não é indicado como a quantidade diária é dividida entre as doses, pelo que a equipa prescritora define o esquema.

Populações especiais

• Lactentes e crianças pequenas: a dose pode chegar a 15 mg/kg por dia, e o conteúdo das cápsulas pode ser misturado com alimentos. O hiperinsulinismo neonatal grave é, na maioria das vezes, resistente ao diazóxido.
• Adultos e outros grupos: o RCM apresenta a mesma regra geral por quilograma e nenhuma posologia separada para os idosos ou para o compromisso renal ou hepático.

Início no hospital e vigilância

O tratamento é iniciado em ambiente hospitalar, com vigilância clínica e laboratorial regular, especialmente no tratamento prolongado. Devido às propriedades hiperglicemiantes do diazóxido, recomendam-se exames oftalmológicos durante o tratamento prolongado. Os seus efeitos no sistema hematopoiético e no ácido úrico sérico têm de ser considerados, pelo que se controlam periodicamente um hemograma e o nível de ácido úrico.

Trombocitopenia

Se ocorrer trombocitopenia, com ou sem púrpura, o tratamento tem de ser interrompido.

Enterocolite necrosante em recém-nascidos

Foram notificados casos de enterocolite necrosante, alguns fatais, em recém-nascidos tratados com diazóxido. Os doentes devem ser vigiados quanto a vómitos, distensão abdominal, fezes com sangue e letargia, especialmente aqueles com fatores de risco adicionais, como os recém-nascidos prematuros. O diazóxido é interrompido se houver suspeita de enterocolite necrosante e são iniciados os cuidados clínicos adequados.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: os estudos em animais mostraram um efeito fetotóxico e não existem dados clínicos suficientemente relevantes para avaliar um possível efeito malformativo ou fetotóxico. A cirurgia é o tratamento de eleição dos insulinomas. Se uma gravidez tornar necessário adiar a cirurgia, o diazóxido deve ser considerado, porque a hipoglicemia materna constitui um risco significativo para o desenvolvimento fetal. Devido às suas propriedades hipotensoras, o estado cardiovascular da mãe tem de ser vigiado, bem como a tensão arterial e a glicemia do recém-nascido.
• Amamentação: não existem dados sobre a passagem para o leite materno, pelo que o medicamento não é recomendado durante a amamentação.
• Fertilidade: o RCM não fornece informações.

Lactose

Cada cápsula contém 194,45 mg de lactose. Os doentes com intolerância hereditária rara à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Efeito na condução

O RCM indica que esta secção não é aplicável.

Não conservar acima de 25 °C. Não é necessária refrigeração. As cápsulas são fornecidas em blisters de PVC/alumínio, em embalagens de 100. Manter fora da vista e do alcance das crianças.

2 anos. Não utilizar após o prazo de validade indicado na embalagem.

Apenas mediante receita médica (Rx). O RCM exige que o tratamento seja iniciado no hospital e vigiado regularmente, pelo que é prescrito pela equipa que o inicia e vigia. As cápsulas são tomadas por via oral, pelo que, após o início do tratamento, são fornecidas, mediante receita médica, ao doente ou à clínica que o trata. Não é necessária cadeia de frio. O medicamento está autorizado a nível nacional, por exemplo como Proglicem em França e em Itália, pelo que a disponibilidade e a informação do produto dependem do Estado-Membro.