Diazoksyd

Diazoksyd jest niemoczopędnym sulfonamidem z rodziny benzotiadiazyn. Jego działanie zwiększające stężenie glukozy (hiperglikemizujące) wynika głównie z hamowania uwalniania insuliny przez trzustkę, a ponadto pobudza on katecholaminy uwalniane przez rdzeń nadnerczy. Dodatkowo hamuje włókna mięśni gładkich, w tym włókna tętniczek, macicy i przewodu pokarmowego.

Mechanizm działania

• Hamowanie insuliny: diazoksyd wiąże się z podjednostką receptora sulfonylomocznika kanału potasowego wrażliwego na ATP (KATP) w komórkach beta trzustki i nasila wypływ potasu. Błona komórkowa ulega hiperpolaryzacji, a napływ wapnia zmniejsza się, w związku z czym uwalnianie insuliny jest hamowane, a stężenie glukozy we krwi rośnie (DrugBank).
• Katecholaminy: SmPC dodaje działanie pobudzające katecholaminy pochodzące z rdzenia nadnerczy.
• Mięśnie gładkie i ciśnienie tętnicze: DrugBank opisuje rozkurcz mięśni gładkich tętniczek, który zmniejsza opór naczyniowy, ale zaznacza, że działania hipotensyjne zwykle nie są wykrywane po podaniu doustnym. SmPC wymienia niedociśnienie wśród działań niepożądanych.
• Początek i czas działania: po podaniu doustnym wzrost stężenia glukozy we krwi zależy od dawki. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek pojawia się w ciągu godziny i utrzymuje się nie dłużej niż osiem godzin (DrugBank).
• Granice odpowiedzi: ciężki hiperinsulinizm noworodkowy najczęściej jest oporny na diazoksyd i wydaje się być związany z określonymi mutacjami genu receptora sulfonylomocznika.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: łatwe i szybkie z jelit. DrugBank podaje biodostępność wynoszącą około 91% i zaznacza, że wchłanianie zależy od szybkości rozpuszczania się postaci farmaceutycznej.
• Dystrybucja: silnie wiąże się z białkami osocza (ponad 90%). Diazoksyd przenika przez barierę łożyskową.
• Metabolizm: według DrugBank część dawki jest metabolizowana, głównie przez CYP1A2, a w mniejszym stopniu przez CYP3A4, do nieaktywnych metabolitów. SmPC podaje, że z moczem wydalany jest głównie lek w postaci niezmienionej.
• Eliminacja: wydalany z moczem drogą przesączania kłębuszkowego, zasadniczo w postaci niezmienionej. Po podaniu doustnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi od 24 do 36 godzin u dorosłych i jest krótszy u małych dzieci (od 9,5 do 24 godzin).
• Szczególne grupy pacjentów: okres półtrwania jest krótszy u małych dzieci, jak podano powyżej. SmPC nie podaje odrębnego dawkowania w zaburzeniach czynności nerek lub wątroby.

SmPC (francuskie RCP dla produktu Proglicem 25 mg, kapsułki) podaje następujące wskazania.

• U niemowląt i dzieci:
  • hipoglikemia spowodowana przetrwałym hiperinsulinizmem, w szczególności rozpoczynająca się w okresie niemowlęcym;
  • hipoglikemia wrażliwa na leucynę;
  • niektóre hipoglikemie występujące w chorobach spichrzeniowych glikogenu.
• U dorosłych i dzieci: hipoglikemia spowodowana hiperinsulinizmem pochodzenia nowotworowego, związanym z łagodnym lub złośliwym nowotworem trzustki lub nowotworem pozatrzustkowym.

• Nadwrażliwość na diazoksyd lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Karmienie piersią: SmPC w tym samym punkcie wymienia ten lek jako niezalecany podczas karmienia piersią (patrz Specjalne ostrzeżenia).

SmPC wymienia następujące reakcje (MedDRA, wersja 26,0). Ich częstość nie została określona, dlatego wszystkie zaklasyfikowano jako o częstości nieznanej.

Częstość nieznana:

• Przewód pokarmowy: nudności i wymioty, zwłaszcza na początku leczenia, jeśli dawka jest zwiększana zbyt szybko; martwicze zapalenie jelit u noworodków.
• Skóra: świąd, wysypka; hirsutyzm (głównie u dzieci, o nieznanym pochodzeniu, pojawiający się przy dużych dawkach i ustępujący po zaprzestaniu leczenia); reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS).
• Krew: neutropenia, eozynofilia; małopłytkowość z plamicą lub bez plamicy.
• Serce i krążenie: tachykardia, kołatanie serca; wysięk w worku osierdziowym; niedociśnienie.
• Układ oddechowy: nadciśnienie płucne u noworodków, niemowląt i dzieci, które w większości przypadków uległo poprawie po przerwaniu leczenia.
• Ogólne i badania: złe samopoczucie; zmniejszone stężenie immunoglobulin.
• Metabolizm i odżywianie: zatrzymanie płynów i sodu; hipokaliemia; hiperurykemia; cukrzycowa kwasica ketonowa (wyjątkowo i tylko bez monitorowania u pacjentów w złym stanie ogólnym); ciężka hiperosmolarność (możliwa bez starannego monitorowania stężenia glukozy we krwi).

Najcięższe reakcje to martwicze zapalenie jelit (niektóre przypadki zakończone zgonem), nadciśnienie płucne u młodych pacjentów, małopłytkowość, DRESS oraz ciężka hiperosmolarność lub kwasica ketonowa przy niewystarczającym monitorowaniu.

• Diuretyki tiazydowe: nasilają hiperglikemizujące działanie diazoksydu. Może być konieczne dostosowanie dawki diazoksydu.
• Antagoniści witaminy K: ich stężenie w osoczu zwiększa się, ponieważ diazoksyd silnie wiąże się z białkami surowicy. Może być konieczne dostosowanie dawki antagonisty witaminy K.

Leczenie rozpoczyna się w szpitalu i jest regularnie monitorowane, klinicznie oraz za pomocą badań laboratoryjnych, zwłaszcza gdy jest długotrwałe. Kapsułki przyjmuje się doustnie. U niemowląt i dzieci w wieku poniżej 6 lat zawartość kapsułek można wymieszać z jedzeniem, aby ułatwić podanie. Diazoksyd jest praktycznie nierozpuszczalny w wodzie, a skuteczna rozpuszczalność występuje wyłącznie przy bardzo zasadowym pH.

Zalecana dawka

• Zasada ogólna: od 5 do 10 mg/kg na dobę. Dawkę można stopniowo zwiększać do 15 mg/kg na dobę u małych dzieci i noworodków.
• Miareczkowanie: skuteczną dawkę podtrzymującą najlepiej osiągać stopniowo.
• Czas trwania: leczenie podtrzymujące można kontynuować przez lata pod kontrolą.
• SmPC podaje wyłącznie dawkę dobową na kilogram. Nie podano, jak dawka dobowa jest dzielona na poszczególne dawki, dlatego schemat ustala zespół przepisujący lek.

Szczególne grupy pacjentów

• Niemowlęta i małe dzieci: dawka może wynosić do 15 mg/kg na dobę, a zawartość kapsułek można wymieszać z jedzeniem. Ciężki hiperinsulinizm noworodkowy najczęściej jest oporny na diazoksyd.
• Dorośli i inne grupy: SmPC podaje tę samą ogólną zasadę w przeliczeniu na kilogram i nie podaje odrębnego dawkowania dla osób w podeszłym wieku ani w zaburzeniach czynności nerek lub wątroby.

Rozpoczęcie leczenia w szpitalu i monitorowanie

Leczenie rozpoczyna się w warunkach szpitalnych, z regularnym monitorowaniem klinicznym i laboratoryjnym, zwłaszcza w leczeniu długotrwałym. Ze względu na właściwości hiperglikemizujące diazoksydu w trakcie długotrwałego leczenia zaleca się badania oczu. Należy brać pod uwagę jego wpływ na układ krwiotwórczy i na stężenie kwasu moczowego w surowicy, dlatego okresowo kontroluje się morfologię krwi i stężenie kwasu moczowego.

Małopłytkowość

W razie wystąpienia małopłytkowości, z plamicą lub bez plamicy, leczenie należy przerwać.

Martwicze zapalenie jelit u noworodków

U noworodków leczonych diazoksydem zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia jelit, niektóre zakończone zgonem. Pacjentów należy obserwować pod kątem wymiotów, wzdęcia brzucha, krwawych stolców i letargu, zwłaszcza tych z dodatkowymi czynnikami ryzyka, takich jak wcześniaki. Diazoksyd odstawia się w razie podejrzenia martwiczego zapalenia jelit i wdraża odpowiednie postępowanie kliniczne.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: badania na zwierzętach wykazały działanie fetotoksyczne, a brak jest danych klinicznych na tyle istotnych, aby ocenić możliwe działanie wadotwórcze lub fetotoksyczne. Leczeniem z wyboru w przypadku insulinoma jest zabieg chirurgiczny. Jeśli ciąża wymusza odroczenie zabiegu, należy rozważyć diazoksyd, ponieważ hipoglikemia u matki stanowi istotne ryzyko dla rozwoju płodu. Ze względu na właściwości hipotensyjne należy monitorować stan układu sercowo-naczyniowego matki, a także ciśnienie tętnicze i stężenie glukozy we krwi noworodka.
• Karmienie piersią: brak danych dotyczących przenikania do mleka matki, dlatego lek nie jest zalecany podczas karmienia piersią.
• Płodność: SmPC nie podaje żadnych informacji.

Laktoza

Każda kapsułka zawiera 194,45 mg laktozy. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

SmPC wskazuje, że ten punkt nie ma zastosowania.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C. Chłodzenie nie jest konieczne. Kapsułki są dostarczane w blistrach PVC/aluminium, w opakowaniach po 100 sztuk. Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

2 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx). SmPC wymaga, aby leczenie było rozpoczynane w szpitalu i regularnie monitorowane, dlatego lek jest przepisywany przez zespół, który rozpoczyna i monitoruje leczenie. Kapsułki przyjmuje się doustnie, dlatego po rozpoczęciu leczenia są dostarczane na receptę pacjentowi lub przychodni prowadzącej leczenie. Łańcuch chłodniczy nie jest potrzebny. Lek jest dopuszczony do obrotu w procedurze krajowej, na przykład jako Proglicem we Francji i we Włoszech, dlatego dostępność i informacje o produkcie zależą od państwa członkowskiego.