Диазоксид

Диазоксид — недиуретический сульфонамид из семейства бензотиадиазинов. Его глюкозоповышающее (гипергликемическое) действие обусловлено главным образом подавлением высвобождения инсулина поджелудочной железой, а также он стимулирует катехоламины, высвобождаемые мозговым веществом надпочечников. Кроме того, он угнетает гладкомышечные волокна, в том числе артериол, матки и желудочно-кишечного тракта.

Механизм действия

• Подавление инсулина: диазоксид связывается с субъединицей рецептора сульфонилмочевины АТФ-чувствительного калиевого канала (KATP) на бета-клетках поджелудочной железы и способствует выходу калия. Клеточная мембрана гиперполяризуется, приток кальция уменьшается, поэтому высвобождение инсулина подавляется, а уровень глюкозы в крови повышается (DrugBank).
• Катехоламины: в SmPC добавлено стимулирующее действие на катехоламины, происходящие из мозгового вещества надпочечников.
• Гладкая мускулатура и артериальное давление: DrugBank описывает расслабление гладкой мускулатуры артериол, снижающее сосудистое сопротивление, но отмечает, что гипотензивные эффекты после приёма внутрь обычно не выявляются. В SmPC гипотензия указана среди побочных эффектов.
• Начало и продолжительность действия: после приёма внутрь повышение уровня глюкозы в крови зависит от дозы. У пациентов с нормальной функцией почек оно появляется в течение часа и продолжается не более восьми часов (DrugBank).
• Границы ответа на лечение: тяжёлый неонатальный гиперинсулинизм чаще всего резистентен к диазоксиду и, по-видимому, связан с определёнными мутациями гена рецептора сульфонилмочевины.

Фармакокинетика

• Всасывание: легко и быстро всасывается из кишечника. DrugBank приводит биодоступность около 91% и отмечает, что всасывание зависит от скорости растворения лекарственной формы.
• Распределение: прочно связывается с белками плазмы (более 90%). Диазоксид проникает через плацентарный барьер.
• Метаболизм: по данным DrugBank, часть дозы метаболизируется, главным образом CYP1A2 и в меньшей степени CYP3A4, до неактивных метаболитов. В SmPC указано, что с мочой выводится в основном неизменённый препарат.
• Выведение: выводится с мочой путём клубочковой фильтрации, по существу в неизменённом виде. После приёма внутрь период полувыведения составляет от 24 до 36 часов у взрослых и короче у детей раннего возраста (от 9,5 до 24 часов).
• Особые группы пациентов: период полувыведения короче у детей раннего возраста, как указано выше. В SmPC нет отдельных рекомендаций по дозированию при нарушении функции почек или печени.

В SmPC (французском RCP для Proglicem 25 мг, капсулы) указаны следующие показания.

• У младенцев и детей:
  • гипогликемия, обусловленная персистирующим гиперинсулинизмом, в частности начавшаяся в младенческом возрасте;
  • лейцин-чувствительная гипогликемия;
  • некоторые гипогликемии при болезнях накопления гликогена.
• У взрослых и детей: гипогликемия, обусловленная гиперинсулинизмом, вызванным доброкачественной или злокачественной опухолью поджелудочной железы либо внепанкреатической опухолью.

• Гиперчувствительность к диазоксиду или к любому из вспомогательных веществ.
• Грудное вскармливание: в SmPC в том же разделе этот препарат указан как не рекомендуемый при грудном вскармливании (см. Особые указания).

В SmPC перечислены следующие реакции (MedDRA, версия 26,0). Частота их возникновения не определена, поэтому все они отнесены к группе с неизвестной частотой.

Частота неизвестна:

• Желудочно-кишечный тракт: тошнота и рвота, особенно в начале лечения при слишком быстром повышении дозы; некротизирующий энтероколит у новорождённых.
• Кожа: зуд, сыпь; гирсутизм (в основном у детей, неизвестного происхождения, появляется при высоких дозах и обратим после прекращения лечения); лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).
• Кровь: нейтропения, эозинофилия; тромбоцитопения с пурпурой или без неё.
• Сердце и кровообращение: тахикардия, сердцебиение; перикардиальный выпот; гипотензия.
• Дыхательная система: лёгочная гипертензия у новорождённых, младенцев и детей, которая в большинстве случаев улучшалась после прекращения лечения.
• Общие нарушения и обследования: недомогание; снижение уровня иммуноглобулинов.
• Обмен веществ и питание: задержка жидкости и натрия; гипокалиемия; гиперурикемия; диабетический кетоацидоз (исключительный случай, и только при отсутствии мониторинга у пациентов в плохом общем состоянии); тяжёлая гиперосмолярность (возможна без тщательного мониторинга уровня глюкозы в крови).

Наиболее серьёзные реакции — некротизирующий энтероколит (некоторые случаи со смертельным исходом), лёгочная гипертензия у молодых пациентов, тромбоцитопения, DRESS, а также тяжёлая гиперосмолярность или кетоацидоз при недостаточном мониторинге.

• Тиазидные диуретики: усиливают гипергликемическое действие диазоксида. Может потребоваться коррекция дозы диазоксида.
• Антагонисты витамина К: их концентрация в плазме повышается, поскольку диазоксид прочно связывается с белками сыворотки. Может потребоваться коррекция дозы антагониста витамина К.

Лечение начинают в стационаре и регулярно контролируют — клинически и с помощью лабораторных исследований, особенно при длительном лечении. Капсулы принимают внутрь. Младенцам и детям младше 6 лет содержимое капсул можно смешивать с пищей, чтобы облегчить приём. Диазоксид практически нерастворим в воде, а эффективная растворимость наблюдается только при очень щелочном pH.

Рекомендуемая доза

• Общее правило: от 5 до 10 мг/кг в сутки. Дозу можно постепенно повышать до 15 мг/кг в сутки у детей раннего возраста и новорождённых.
• Титрование: эффективной поддерживающей дозы лучше достигать постепенно.
• Продолжительность: поддерживающее лечение можно продолжать годами под наблюдением.
• В SmPC указана только суточная доза на килограмм. Как суточное количество распределяется между приёмами, не указано, поэтому схему определяет команда, назначающая лечение.

Особые группы пациентов

• Младенцы и дети раннего возраста: доза может достигать 15 мг/кг в сутки, а содержимое капсул можно смешивать с пищей. Тяжёлый неонатальный гиперинсулинизм чаще всего резистентен к диазоксиду.
• Взрослые и другие группы: в SmPC приведено то же общее правило в расчёте на килограмм и нет отдельных рекомендаций по дозированию для пожилых пациентов или при нарушении функции почек или печени.

Начало лечения в стационаре и мониторинг

Лечение начинают в условиях стационара с регулярным клиническим и лабораторным мониторингом, особенно при длительном лечении. Из-за гипергликемических свойств диазоксида при длительном лечении рекомендуется обследование глаз. Необходимо учитывать его влияние на кроветворную систему и на уровень мочевой кислоты в сыворотке, поэтому периодически проверяют общий анализ крови и уровень мочевой кислоты.

Тромбоцитопения

При развитии тромбоцитопении с пурпурой или без неё лечение необходимо прекратить.

Некротизирующий энтероколит у новорождённых

Сообщалось о случаях некротизирующего энтероколита, некоторые из которых закончились смертельным исходом, у новорождённых, получавших диазоксид. За пациентами следует наблюдать на предмет рвоты, вздутия живота, кровавого стула и летаргии, особенно за теми, у кого есть дополнительные факторы риска, например за недоношенными новорождёнными. При подозрении на некротизирующий энтероколит диазоксид отменяют и начинают соответствующую клиническую помощь.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: исследования на животных показали фетотоксическое действие, а клинических данных, достаточно значимых для оценки возможного тератогенного или фетотоксического действия, нет. Хирургическое вмешательство — метод выбора при инсулиномах. Если из-за беременности операцию необходимо отложить, следует рассмотреть диазоксид, поскольку гипогликемия у матери — значительный риск для развития плода. Из-за гипотензивных свойств необходимо контролировать состояние сердечно-сосудистой системы матери, а также артериальное давление и уровень глюкозы в крови новорождённого.
• Грудное вскармливание: данных о проникновении в грудное молоко нет, поэтому препарат не рекомендуется применять при грудном вскармливании.
• Фертильность: в SmPC информация отсутствует.

Лактоза

Каждая капсула содержит 194,45 мг лактозы. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полным дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией препарат принимать не следует.

Влияние на управление транспортными средствами

В SmPC этот раздел отмечен как неприменимый.

Не хранить при температуре выше 25 °C. Охлаждение не требуется. Капсулы поставляются в блистерах ПВХ/алюминий, в упаковках по 100 штук. Хранить в месте, недоступном для детей и вне поля их зрения.

2 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx). В SmPC требуется, чтобы лечение начинали в стационаре и регулярно контролировали, поэтому препарат назначает команда, которая начинает лечение и контролирует его. Капсулы принимают внутрь, поэтому после начала лечения их поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту. Холодовая цепь не требуется. Препарат зарегистрирован на национальном уровне, например как Proglicem во Франции и Италии, поэтому доступность и информация о препарате зависят от государства-члена.