Дазиглюкагон

Дазиглюкагон — агоніст рецепторів глюкагону, аналог природного гормону глюкагону. Він підвищує рівень глюкози в крові, активуючи рецептори глюкагону на клітинах печінки, що стимулює розщеплення глікогену та вивільнення глюкози з печінки.

Механізм дії

• Активація рецепторів: дазиглюкагон зв’язується з печінковими рецепторами глюкагону, які є рецепторами, зв’язаними з G-білком. DrugBank описує активацію аденілатциклази та підвищення внутрішньоклітинного рівня циклічного АМФ, що стимулює розщеплення глікогену та утворення глюкози в печінці.
• Залежність від глікогену: глюкоза вивільняється переважно з глікогену печінки, тому для антигіпоглікемічного ефекту необхідні запаси глікогену в печінці.
• Вплив на глюкозу: у дорослих із цукровим діабетом 1 типу середній рівень глюкози в плазмі підвищився на 9,3 ммоль/л (168 мг/дл) від вихідного значення до 90-ї хвилини після введення дози. У пацієнтів дитячого віку від 7 до 17 років середнє підвищення через 60 хвилин становило 9,0 ммоль/л (162 мг/дл). Стать і місце ін’єкції не мали клінічно значущого впливу.
• Клінічні дослідження: проведено три рандомізовані подвійні сліпі плацебо-контрольовані дослідження при цукровому діабеті 1 типу, два за участю дорослих і одне за участю пацієнтів дитячого віку від 6 до 17 років. Дазиглюкагон 0,6 мг порівнювали з плацебо, а в двох дослідженнях — також із глюкагоном для ін’єкцій 1,0 мг.
• Імуногенність: антитіла до препарату виявляли нечасто, без ознак впливу на фармакокінетику, ефективність або безпеку, хоча дані обмежені.

Фармакокінетика

• Всмоктування: після підшкірної ін’єкції 0,6 мг у дорослих середня максимальна концентрація в плазмі становила близько 1 510 пмоль/л приблизно через 35 хвилин.
• Розподіл: середній уявний об’єм розподілу становив від 47 до 57 л після підшкірного введення.
• Метаболізм: як і нативний глюкагон, виводиться шляхом протеолітичної деградації в крові, печінці та нирках. In vitro не пригнічує ферменти CYP і транспортери лікарських засобів у клінічно значущих концентраціях.
• Виведення: період напіввиведення близько 30 хвилин.
• Особливі групи пацієнтів: у пацієнтів дитячого віку від 7 до 17 років із цукровим діабетом 1 типу середня максимальна концентрація становила близько 1 160 пмоль/л приблизно через 21 хвилину. Формальних досліджень при порушенні функції печінки не проводили, проте корекція дози не потрібна при порушенні функції нирок або печінки та в осіб літнього віку.

• Тяжка гіпоглікемія: лікування тяжкої гіпоглікемії в дорослих, підлітків і дітей віком від 6 років із цукровим діабетом.

• Підвищена чутливість до дазиглюкагону або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Феохромоцитома: препарати глюкагону можуть спричиняти вивільнення цією пухлиною великої кількості катехоламінів, що призводить до гострої гіпертензивної реакції.

Найчастіше повідомляли про такі небажані реакції, як нудота (62,2 %), блювання (31,6 %) та головний біль (9,6 %). Наведені нижче реакції отримано в клінічних дослідженнях.

Дуже часті (≥1/10): нудота, блювання.

Часті (≥1/100 до <1/10): головний біль, запаморочення, діарея, еритема в місці ін’єкції.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): предсинкопальний стан, відчуття серцебиття, брадикардія, артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, припливи жару, біль у верхній частині живота, гіпергідроз, свербіж у місці ін’єкції, біль у місці ін’єкції, набряк у місці ін’єкції, втомлюваність.

Реакції гіперчутливості, зокрема анафілактичні реакції, спостерігали при застосуванні ін’єкційного глюкагону, і про них повідомляли як про дуже рідкісні (менше 1 випадку на 10 000 пацієнтів); це відомий класовий ефект глюкагону. У плацебо-контрольованому дослідженні за участю 20 пацієнтів дитячого віку від 7 до 17 років результати щодо безпеки відповідали результатам у дорослих, за винятком того, що нудота (65 %) і блювання (50 %) траплялися частіше, ніж у дорослих.

Дазиглюкагон in vitro не пригнічує ферменти CYP і транспортери лікарських засобів у клінічно значущих концентраціях.

• Інсулін: діє антагоністично щодо дазиглюкагону.
• Індометацин: при застосуванні індометацину дазиглюкагон може втратити здатність підвищувати рівень глюкози в крові або навіть спричинити гіпоглікемію.
• Варфарин: дазиглюкагон може посилювати антикоагулянтну дію варфарину.
• Бета-адреноблокатори: можна очікувати більшого підвищення пульсу та артеріального тиску. Воно має тимчасовий характер через короткий період напіввиведення дазиглюкагону, але може потребувати лікування в пацієнтів з ішемічною хворобою серця.

Дазиглюкагон вводять одноразово підшкірно, щойно розпізнано тяжку гіпоглікемію. Тяжка гіпоглікемія потребує допомоги оточення, тому пацієнтів і осіб, які здійснюють за ними догляд, слід навчити розпізнавати її ознаки та симптоми й користуватися шприцом, а пацієнтам слід повідомити оточення про Zegalogue та листок-вкладку до нього.

Рекомендована доза

• 0,6 мг у вигляді підшкірної ін’єкції для дорослих, підлітків і дітей віком від 6 років.
• Немає відповіді через 15 хвилин: можна ввести додаткову дозу з нового попередньо наповненого шприца.
• Місце ін’єкції: нижня частина живота, сідниці, стегно або зовнішня поверхня плеча.

Інструкція із застосування

1. Ввести голку в шкіру та повністю натиснути на поршень, доки шприц не стане порожнім.
2. Якщо людина без свідомості, повернути її на бік, щоб запобігти задусі.
3. Особа, яка здійснює догляд, має негайно викликати медичну допомогу.
4. Якщо через 15 хвилин відповіді немає, в очікуванні невідкладної допомоги можна ввести додаткову дозу з нового попередньо наповненого шприца.
5. Після того як пацієнт відповів на лікування, дати вуглеводи всередину, щоб відновити глікоген печінки та запобігти рецидиву гіпоглікемії.

Кожен попередньо наповнений шприц містить одну дозу й не може використовуватися повторно.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: можна застосовувати, корекція дози не потрібна. Дані щодо ефективності та безпеки дуже обмежені у віці 65 років і відсутні починаючи з 75 років.
• Порушення функції нирок: можна застосовувати, корекція дози не потрібна.
• Порушення функції печінки: можна застосовувати, корекція дози не потрібна.
• Діти: доза для дорослих застосовується з 6 років. Безпеку та ефективність у віці до 6 років не встановлено, дані відсутні.

Запаси глікогену та рецидив

Дазиглюкагон діє лише тоді, коли в печінці достатньо глікогену. Після того як пацієнт відповів на лікування, дають вуглеводи всередину, щоб відновити глікоген печінки та запобігти рецидиву. У пацієнтів, які голодують або мають надниркову недостатність, хронічне зловживання алкоголем чи хронічну гіпоглікемію, запасів глікогену в печінці може бути недостатньо для дії дазиглюкагону, і їх слід лікувати глюкозою.

Феохромоцитома

Глюкагон стимулює вивільнення катехоламінів. За наявності феохромоцитоми препарати глюкагону можуть спричиняти вивільнення пухлиною великої кількості катехоламінів і гостру гіпертензивну реакцію, тому дазиглюкагон протипоказаний.

Інсулінома

У пацієнтів з інсуліномою препарати глюкагону можуть спочатку підвищувати рівень глюкози в крові, але дазиглюкагон може прямо чи опосередковано стимулювати надмірне вивільнення інсуліну пухлиною та спричиняти гіпоглікемію. Пацієнту, у якого після введення дози з’явилися симптоми гіпоглікемії, слід дати глюкозу всередину або внутрішньовенно.

Латекс і натрій

В осіб із підвищеною чутливістю до латексу лікарський засіб може спричиняти тяжкі алергічні реакції. Кожна доза (0,6 мл) містить менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг), тобто практично не містить натрію.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Вагітність: даних про застосування дазиглюкагону у вагітних жінок немає. Глюкагон застосовували у вагітних жінок із цукровим діабетом без відомої шкоди для перебігу вагітності, ненародженої дитини чи новонародженого. Дослідження дазиглюкагону на тваринах виявили репродуктивну токсичність, але нелікована гіпоглікемія під час вагітності може спричиняти ускладнення й може бути смертельною. Застосування слід розглядати лише тоді, коли очікувана користь виправдовує потенційний ризик для плода.
• Годування груддю: дазиглюкагон дуже швидко виводиться з крові, тому в молоці очікуються лише надзвичайно малі кількості, а в травному тракті дитини він руйнується й не може всмоктуватися в незміненому вигляді. Його можна застосовувати під час годування груддю.
• Фертильність: дані, отримані на тваринах, не показують впливу на чоловічу чи жіночу фертильність.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Дазиглюкагон не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Проте концентрація уваги та реакція можуть порушуватися через саму гіпоглікемію, яка може короткочасно зберігатися після лікування. Це може становити ризик у таких ситуаціях, як керування транспортним засобом або робота з механізмами.

Зберігати в холодильнику (2–8 °C), не заморожувати. Шприц зберігати в оригінальному захисному футлярі для захисту від світла та тримати в холоді під час транспортування й доставки.

Протягом терміну придатності препарат може одноразово зберігатися при температурі нижче 25 °C протягом періоду не довше 1 року, не виходячи за межі первісного терміну придатності. Після виймання з холодильника його не можна повертати назад. Новий термін придатності вказують на етикетці захисного футляра, первісну дату закреслюють, а препарат використовують або утилізують до нової дати. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Препарат постачається в скляному (тип I) попередньо наповненому шприці з жорстко закріпленою голкою з нержавіючої сталі, що містить 0,6 мл, в упаковках по 1 або 2 шприци одноразового застосування; можливо, не всі розміри упаковок надходять у продаж.

3 роки при зберіганні в холодильнику (2–8 °C). Протягом цього терміну препарат може одноразово зберігатися при температурі нижче 25 °C не довше 1 року, як описано в розділі Умови зберігання.

Лише за рецептом (Rx): лікарський засіб, що відпускається за рецептом лікаря. Zegalogue — екстрена ін’єкція, яку особа, яка здійснює догляд, або інша людина вводить пацієнту з цукровим діабетом під час тяжкої гіпоглікемії, тому він постачається пацієнту, особі, яка здійснює догляд, або лікувальній клініці за рецептом, з доставкою з дотриманням холодового ланцюга, оскільки зберігається в холодильнику. Пацієнтам і особам, які здійснюють догляд, слід показати, як користуватися шприцом, і видати листок-вкладку.