Dasiglucagón

El dasiglucagón es un agonista del receptor de glucagón, un análogo de la hormona natural glucagón. Aumenta la glucosa en sangre al activar los receptores de glucagón de las células hepáticas, lo que estimula la degradación del glucógeno y la liberación de glucosa desde el hígado.

Mecanismo de acción

• Activación del receptor: el dasiglucagón se une a los receptores de glucagón hepáticos, que son receptores acoplados a proteínas G. DrugBank describe la activación de la adenilato ciclasa y un aumento del AMP cíclico intracelular, lo que estimula la degradación del glucógeno y la producción de glucosa en el hígado.
• Dependencia del glucógeno: la glucosa se libera principalmente del glucógeno hepático, por lo que las reservas de glucógeno hepático son necesarias para un efecto antihipoglucémico.
• Efecto sobre la glucosa: en adultos con diabetes de tipo 1, la glucosa plasmática media aumentó 9,3 mmol/l (168 mg/dl) desde el valor basal hasta 90 minutos después de una dosis. En pacientes pediátricos de 7 a 17 años, el aumento medio a los 60 minutos fue de 9,0 mmol/l (162 mg/dl). El sexo y el lugar de inyección no tuvieron un efecto clínicamente significativo.
• Estudios clínicos: se realizaron tres ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo en la diabetes de tipo 1, dos en adultos y uno en pacientes pediátricos de 6 a 17 años. Se comparó dasiglucagón 0,6 mg con placebo y, en dos de los ensayos, con glucagón para inyección 1,0 mg.
• Inmunogenicidad: se detectaron anticuerpos antifármaco con poca frecuencia, sin indicios de un efecto sobre la farmacocinética, la eficacia o la seguridad, aunque los datos son limitados.

Farmacocinética

• Absorción: tras una inyección subcutánea de 0,6 mg en adultos, la concentración plasmática máxima media fue de unos 1.510 pmol/l a los 35 minutos aproximadamente.
• Distribución: el volumen de distribución aparente medio fue de 47 a 57 l tras la administración subcutánea.
• Metabolismo: al igual que el glucagón nativo, se elimina por degradación proteolítica en la sangre, el hígado y el riñón. In vitro no inhibe las enzimas CYP ni los transportadores de fármacos a concentraciones clínicamente relevantes.
• Eliminación: semivida de unos 30 minutos.
• Poblaciones especiales: en pacientes pediátricos de 7 a 17 años con diabetes de tipo 1, la concentración máxima media fue de unos 1.160 pmol/l a los 21 minutos aproximadamente. No se han realizado estudios formales en la insuficiencia hepática; no obstante, no se requiere ajuste de dosis en la insuficiencia renal o hepática ni en los pacientes de edad avanzada.

• Hipoglucemia grave: tratamiento de la hipoglucemia grave en adultos, adolescentes y niños de 6 años o más con diabetes mellitus.

• Hipersensibilidad al dasiglucagón o a alguno de los excipientes.
• Feocromocitoma: los productos que contienen glucagón pueden hacer que este tumor libere grandes cantidades de catecolaminas, lo que provoca una reacción hipertensiva aguda.

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia son náuseas (62,2 %), vómitos (31,6 %) y cefalea (9,6 %). Las reacciones que se indican a continuación proceden de estudios clínicos.

Muy frecuentes (≥1/10): náuseas, vómitos.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): cefalea, mareo, diarrea, eritema en el lugar de inyección.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): presíncope, palpitaciones, bradicardia, hipotensión, hipertensión, sofocos, dolor abdominal superior, hiperhidrosis, prurito en el lugar de inyección, dolor en el lugar de inyección, edema en el lugar de inyección, fatiga.

Se han observado reacciones de hipersensibilidad, incluidas reacciones anafilácticas, con el glucagón inyectable, y se han notificado como muy raras (menos de 1 caso por 10.000 pacientes); son un efecto de clase conocido del glucagón. En un ensayo controlado con placebo con 20 pacientes pediátricos de 7 a 17 años, los resultados de seguridad fueron coherentes con los de los adultos, salvo que las náuseas (65 %) y los vómitos (50 %) fueron más frecuentes que en los adultos.

El dasiglucagón no inhibe in vitro las enzimas CYP ni los transportadores de fármacos a concentraciones clínicamente relevantes.

• Insulina: actúa de forma antagónica al dasiglucagón.
• Indometacina: con indometacina, el dasiglucagón puede perder su capacidad de aumentar la glucosa en sangre, o incluso puede producir hipoglucemia.
• Warfarina: el dasiglucagón puede aumentar el efecto anticoagulante de la warfarina.
• Betabloqueantes: cabe esperar un mayor aumento del pulso y de la presión arterial. Es transitorio debido a la semivida corta del dasiglucagón, pero puede requerir tratamiento en pacientes con enfermedad arterial coronaria.

El dasiglucagón se administra en una única inyección subcutánea en cuanto se reconoce la hipoglucemia grave. La hipoglucemia grave requiere la ayuda de otras personas, por lo que se debe enseñar a los pacientes y a sus cuidadores sus signos y síntomas y cómo utilizar la jeringa, y los pacientes deben informar a quienes los rodean sobre Zegalogue y su prospecto.

Dosis recomendada

• 0,6 mg en inyección subcutánea, para adultos, adolescentes y niños de 6 años o más.
• Sin respuesta a los 15 minutos: se puede administrar una dosis adicional de una nueva jeringa precargada.
• Lugar de inyección: parte inferior del abdomen, nalgas, muslo o parte externa de la zona superior del brazo.

Instrucciones de uso

1. Introducir la aguja en la piel y presionar el émbolo por completo hasta vaciar la jeringa.
2. Si la persona está inconsciente, colocarla de lado para evitar que se ahogue.
3. El cuidador debe pedir ayuda médica de inmediato.
4. Si no hay respuesta a los 15 minutos, se puede administrar una dosis adicional de una nueva jeringa precargada mientras se espera la ayuda de emergencia.
5. Cuando el paciente haya respondido, administrar hidratos de carbono por vía oral para restablecer el glucógeno hepático y evitar una recaída de la hipoglucemia.

Cada jeringa precargada contiene una dosis única y no se puede reutilizar.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: se puede utilizar, sin ajuste de dosis. Los datos de eficacia y seguridad son muy limitados a los 65 años y no existen a partir de los 75 años.
• Insuficiencia renal: se puede utilizar, sin ajuste de dosis.
• Insuficiencia hepática: se puede utilizar, sin ajuste de dosis.
• Niños: la dosis de adultos se aplica a partir de los 6 años de edad. No se ha establecido la seguridad ni la eficacia por debajo de los 6 años y no se dispone de datos.

Reservas de glucógeno y recaída

El dasiglucagón solo funciona si el hígado contiene suficiente glucógeno. Cuando el paciente ha respondido, se administran hidratos de carbono por vía oral para restablecer el glucógeno hepático y evitar una recaída. Los pacientes que están en inanición, o que tienen insuficiencia suprarrenal, abuso crónico de alcohol o hipoglucemia crónica, pueden no tener suficiente glucógeno hepático para que el dasiglucagón funcione y deben ser tratados con glucosa.

Feocromocitoma

El glucagón estimula la liberación de catecolaminas. En presencia de un feocromocitoma, los productos que contienen glucagón pueden hacer que el tumor libere grandes cantidades de catecolaminas y provoque una reacción hipertensiva aguda, por lo que el dasiglucagón está contraindicado.

Insulinoma

En pacientes con un insulinoma, los productos que contienen glucagón pueden aumentar primero la glucosa en sangre, pero el dasiglucagón puede estimular, directa o indirectamente, una liberación exagerada de insulina por parte del tumor y causar hipoglucemia. A un paciente que presente síntomas de hipoglucemia después de una dosis se le debe administrar glucosa por vía oral o intravenosa.

Látex y sodio

En personas sensibles al látex, el medicamento puede causar reacciones alérgicas graves. Cada dosis (0,6 ml) contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg), es decir, está esencialmente exento de sodio.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: no hay datos sobre el uso de dasiglucagón en mujeres embarazadas. El glucagón se ha utilizado en mujeres embarazadas con diabetes sin que se conozcan daños para el embarazo, el feto ni el recién nacido. Los estudios en animales con dasiglucagón mostraron toxicidad para la reproducción, pero la hipoglucemia no tratada durante el embarazo puede causar complicaciones y puede ser mortal. Solo debe considerarse su uso si el beneficio esperado justifica el posible riesgo para el feto.
• Lactancia: el dasiglucagón se elimina de la sangre muy rápidamente, por lo que se esperan cantidades extremadamente pequeñas en la leche, y se degrada en el tubo digestivo del niño y no puede absorberse intacto. Se puede utilizar durante la lactancia.
• Fertilidad: los datos en animales no muestran ningún efecto sobre la fertilidad masculina ni femenina.

Efecto sobre la conducción

El dasiglucagón no influye o influye de forma insignificante en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, la concentración y la reacción pueden verse afectadas por la propia hipoglucemia, que puede persistir brevemente después del tratamiento. Esto puede suponer un riesgo en situaciones como conducir o utilizar máquinas.

Conservar en nevera (2–8 °C) y no congelar. Mantener la jeringa en su estuche protector original para protegerla de la luz y mantenerla fría durante el transporte y la entrega.

Durante el período de validez, el producto puede conservarse por debajo de 25 °C durante un único período de no más de 1 año, sin superar la fecha de caducidad original. Una vez fuera de la nevera, no debe volver a introducirse en ella. La nueva fecha de caducidad se escribe en la etiqueta del estuche protector, se tacha la fecha original y el producto se utiliza o se desecha antes de la nueva fecha. Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

El producto se suministra en una jeringa precargada de vidrio (tipo I) con una aguja de acero inoxidable fija, que contiene 0,6 ml, en envases de 1 o 2 jeringas de dosis única; puede que no se comercialicen todos los tamaños de envase.

3 años cuando se conserva en nevera (2–8 °C). Dentro de este período puede conservarse una sola vez por debajo de 25 °C, durante un máximo de 1 año, como se describe en Condiciones de conservación.

Solo con receta médica (Rx): medicamento sujeto a prescripción médica. Zegalogue es una inyección de rescate que un cuidador u otra persona administra a un paciente con diabetes durante una hipoglucemia grave, por lo que se suministra al paciente, al cuidador o a la clínica que lo trata con receta, con entrega en cadena de frío porque se conserva en nevera. Se debe mostrar a los pacientes y a los cuidadores cómo utilizar la jeringa y entregarles el prospecto.