Dasiglukagon

Dasiglukagon jest agonistą receptora glukagonu, analogiem naturalnego hormonu glukagonu. Zwiększa stężenie glukozy we krwi przez aktywację receptorów glukagonu w komórkach wątroby, co pobudza rozkład glikogenu i uwalnianie glukozy z wątroby.

Mechanizm działania

• Aktywacja receptora: dasiglukagon wiąże się z wątrobowymi receptorami glukagonu, które są receptorami sprzężonymi z białkiem G. DrugBank opisuje aktywację cyklazy adenylanowej i zwiększenie stężenia wewnątrzkomórkowego cyklicznego AMP, co pobudza rozkład glikogenu i produkcję glukozy w wątrobie.
• Zależność od glikogenu: glukoza uwalniana jest głównie z glikogenu wątrobowego, dlatego zapasy glikogenu w wątrobie są niezbędne do działania przeciwhipoglikemicznego.
• Wpływ na stężenie glukozy: u dorosłych z cukrzycą typu 1 średnie stężenie glukozy w osoczu zwiększyło się o 9,3 mmol/l (168 mg/dl) od wartości wyjściowej do 90 minut po podaniu dawki. U pacjentów pediatrycznych w wieku od 7 do 17 lat średni wzrost po 60 minutach wyniósł 9,0 mmol/l (162 mg/dl). Płeć i miejsce wstrzyknięcia nie miały klinicznie istotnego wpływu.
• Badania kliniczne: przeprowadzono trzy randomizowane, podwójnie zaślepione badania kontrolowane placebo w cukrzycy typu 1, dwa u dorosłych i jedno u pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 17 lat. Dasiglukagon w dawce 0,6 mg porównywano z placebo, a w dwóch badaniach z glukagonem do wstrzykiwań w dawce 1,0 mg.
• Immunogenność: przeciwciała przeciwlekowe wykrywano niezbyt często, bez dowodów na wpływ na farmakokinetykę, skuteczność lub bezpieczeństwo, chociaż dane są ograniczone.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: po wstrzyknięciu podskórnym 0,6 mg u dorosłych średnie maksymalne stężenie w osoczu wynosiło około 1510 pmol/l po około 35 minutach.
• Dystrybucja: średnia pozorna objętość dystrybucji wynosiła od 47 do 57 l po podaniu podskórnym.
• Metabolizm: podobnie jak natywny glukagon, jest usuwany w procesie degradacji proteolitycznej we krwi, wątrobie i nerkach. In vitro nie hamuje enzymów CYP ani transporterów leków w klinicznie istotnych stężeniach.
• Eliminacja: okres półtrwania około 30 minut.
• Szczególne grupy pacjentów: u pacjentów pediatrycznych w wieku od 7 do 17 lat z cukrzycą typu 1 średnie stężenie maksymalne wynosiło około 1160 pmol/l po około 21 minutach. Nie przeprowadzono formalnych badań w zaburzeniach czynności wątroby, jednak nie jest wymagana modyfikacja dawki w zaburzeniach czynności nerek lub wątroby ani u osób w podeszłym wieku.

• Ciężka hipoglikemia: leczenie ciężkiej hipoglikemii u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 6 lat z cukrzycą.

• Nadwrażliwość na dasiglukagon lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Guz chromochłonny: produkty zawierające glukagon mogą powodować uwalnianie przez ten guz dużych ilości katecholamin, co wywołuje ostrą reakcję nadciśnieniową.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są nudności (62,2%), wymioty (31,6%) i ból głowy (9,6%). Poniższe reakcje pochodzą z badań klinicznych.

Bardzo częste (≥1/10): nudności, wymioty.

Częste (≥1/100 do <1/10): ból głowy, zawroty głowy, biegunka, rumień w miejscu wstrzyknięcia.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): stan przedomdleniowy, kołatanie serca, bradykardia, niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze, uderzenia gorąca, ból w górnej części brzucha, nadmierna potliwość, świąd w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, zmęczenie.

Reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, obserwowano po podaniu glukagonu we wstrzyknięciach i zgłaszano je jako bardzo rzadkie (mniej niż 1 przypadek na 10 000 pacjentów); są one znanym efektem klasy glukagonu. W badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 20 pacjentów pediatrycznych w wieku od 7 do 17 lat wyniki dotyczące bezpieczeństwa były zgodne z wynikami u dorosłych, z tym że nudności (65%) i wymioty (50%) występowały częściej niż u dorosłych.

Dasiglukagon nie hamuje in vitro enzymów CYP ani transporterów leków w klinicznie istotnych stężeniach.

• Insulina: działa antagonistycznie w stosunku do dasiglukagonu.
• Indometacyna: w przypadku stosowania indometacyny dasiglukagon może utracić zdolność zwiększania stężenia glukozy we krwi, a nawet może wywołać hipoglikemię.
• Warfaryna: dasiglukagon może nasilać działanie przeciwzakrzepowe warfaryny.
• Leki beta-adrenolityczne: można spodziewać się większego wzrostu tętna i ciśnienia krwi. Jest on przemijający ze względu na krótki okres półtrwania dasiglukagonu, ale może wymagać leczenia u pacjentów z chorobą wieńcową.

Dasiglukagon podaje się w pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym, gdy tylko rozpozna się ciężką hipoglikemię. Ciężka hipoglikemia wymaga pomocy innych osób, dlatego pacjentów i ich opiekunów należy nauczyć rozpoznawania jej objawów oraz sposobu użycia ampułko-strzykawki, a pacjenci powinni poinformować osoby ze swojego otoczenia o leku Zegalogue i jego ulotce.

Zalecana dawka

• 0,6 mg we wstrzyknięciu podskórnym, dla dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 6 lat.
• Brak reakcji po 15 minutach: można podać dodatkową dawkę z nowej ampułko-strzykawki.
• Miejsce wstrzyknięcia: dolna część brzucha, pośladki, udo lub zewnętrzna strona ramienia.

Instrukcja stosowania

1. Wprowadzić igłę w skórę i wcisnąć tłok do końca, aż ampułko-strzykawka będzie pusta.
2. Jeśli osoba jest nieprzytomna, należy ułożyć ją na boku, aby zapobiec zakrztuszeniu.
3. Opiekun powinien natychmiast wezwać pomoc medyczną.
4. Jeśli po 15 minutach nie ma reakcji, w oczekiwaniu na pomoc w nagłych wypadkach można podać dodatkową dawkę z nowej ampułko-strzykawki.
5. Gdy pacjent zareaguje na leczenie, podać doustnie węglowodany, aby uzupełnić zapasy glikogenu w wątrobie i zapobiec nawrotowi hipoglikemii.

Każda ampułko-strzykawka zawiera jedną dawkę i nie można jej używać ponownie.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: można stosować, bez modyfikacji dawki. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa są bardzo ograniczone w wieku 65 lat i nie ma ich od 75 lat wzwyż.
• Zaburzenia czynności nerek: można stosować, bez modyfikacji dawki.
• Zaburzenia czynności wątroby: można stosować, bez modyfikacji dawki.
• Dzieci: dawka dla dorosłych obowiązuje od 6 lat. Bezpieczeństwo i skuteczność poniżej 6 lat nie zostały ustalone i nie ma dostępnych danych.

Zapasy glikogenu i nawrót

Dasiglukagon działa tylko wtedy, gdy wątroba zawiera wystarczającą ilość glikogenu. Gdy pacjent zareaguje na leczenie, podaje się doustnie węglowodany, aby uzupełnić zapasy glikogenu w wątrobie i zapobiec nawrotowi. Pacjenci, którzy głodują lub mają niewydolność nadnerczy, przewlekłe nadużywanie alkoholu albo przewlekłą hipoglikemię, mogą nie mieć wystarczającej ilości glikogenu w wątrobie, aby dasiglukagon zadziałał, i powinni być leczeni glukozą.

Guz chromochłonny

Glukagon pobudza uwalnianie katecholamin. W obecności guza chromochłonnego produkty zawierające glukagon mogą powodować uwalnianie przez guz dużych ilości katecholamin i wywołać ostrą reakcję nadciśnieniową, dlatego dasiglukagon jest przeciwwskazany.

Insulinoma

U pacjentów z insulinomą produkty zawierające glukagon mogą początkowo zwiększać stężenie glukozy we krwi, ale dasiglukagon może bezpośrednio lub pośrednio pobudzać nadmierne uwalnianie insuliny z guza i wywołać hipoglikemię. Pacjentowi, u którego po dawce wystąpią objawy hipoglikemii, należy podać glukozę doustnie lub dożylnie.

Lateks i sód

U osób uczulonych na lateks produkt leczniczy może wywoływać ciężkie reakcje alergiczne. Każda dawka (0,6 ml) zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), to znaczy, że jest zasadniczo wolna od sodu.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: brak danych dotyczących stosowania dasiglukagonu u kobiet w ciąży. Glukagon stosowano u kobiet w ciąży z cukrzycą bez znanej szkodliwości dla ciąży, nienarodzonego dziecka ani noworodka. Badania na zwierzętach z dasiglukagonem wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, ale nieleczona hipoglikemia w ciąży może powodować powikłania i może zakończyć się zgonem. Stosowanie należy rozważyć wyłącznie wtedy, gdy oczekiwane korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko dla płodu.
• Karmienie piersią: dasiglukagon jest bardzo szybko usuwany z krwi, dlatego należy się spodziewać jedynie niezwykle małych ilości w mleku, a w przewodzie pokarmowym dziecka ulega on degradacji i nie może zostać wchłonięty w postaci nienaruszonej. Można go stosować w okresie karmienia piersią.
• Płodność: dane z badań na zwierzętach nie wykazują wpływu na płodność męską ani żeńską.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Dasiglukagon nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak koncentracja i reakcja mogą być zaburzone przez samą hipoglikemię, która może się krótko utrzymywać po leczeniu. Może to stanowić ryzyko w sytuacjach takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Przechowywać w lodówce (2–8 °C). Nie zamrażać. Ampułko-strzykawkę przechowywać w oryginalnym etui ochronnym, aby chronić ją przed światłem, i utrzymywać w niskiej temperaturze podczas transportu i dostawy.

W okresie ważności produkt można przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C jednorazowo przez okres nie dłuższy niż 1 rok, nie przekraczając pierwotnego terminu ważności. Po wyjęciu z lodówki nie wolno go do niej odkładać. Nowy termin ważności zapisuje się na etykiecie etui ochronnego, pierwotną datę przekreśla się, a produkt zużywa się lub wyrzuca do nowej daty. Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Produkt jest dostarczany w szklanej (typu I) ampułko-strzykawce z na stałe zamocowaną igłą ze stali nierdzewnej, zawierającej 0,6 ml, w opakowaniach po 1 lub 2 jednodawkowe ampułko-strzykawki; nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

3 lata w przypadku przechowywania w lodówce (2–8 °C). W tym okresie można go jednorazowo przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C, nie dłużej niż 1 rok, zgodnie z opisem w części Warunki przechowywania.

Wyłącznie na receptę (Rx): produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza. Zegalogue jest wstrzyknięciem ratunkowym, które opiekun lub inna osoba podaje pacjentowi z cukrzycą podczas ciężkiej hipoglikemii, dlatego jest dostarczany pacjentowi, opiekunowi lub leczącej go klinice na receptę, z dostawą w łańcuchu chłodniczym, ponieważ przechowuje się go w lodówce. Pacjentom i opiekunom należy pokazać, jak używać ampułko-strzykawki, i wręczyć ulotkę.