Dasiglucagon

Dasiglucagon ist ein Glucagon-Rezeptor-Agonist, ein Analogon des natürlichen Hormons Glucagon. Es erhöht den Blutglucosespiegel, indem es Glucagon-Rezeptoren auf Leberzellen aktiviert, was den Abbau von Glykogen und die Freisetzung von Glucose aus der Leber stimuliert.

Wirkmechanismus

• Rezeptoraktivierung: Dasiglucagon bindet an hepatische Glucagon-Rezeptoren, bei denen es sich um G-Protein-gekoppelte Rezeptoren handelt. DrugBank beschreibt die Aktivierung der Adenylatcyclase und einen Anstieg des intrazellulären zyklischen AMP, was den Glykogenabbau und die Glucosebildung in der Leber stimuliert.
• Glykogenabhängigkeit: Glucose wird hauptsächlich aus Leberglykogen freigesetzt, daher sind Glykogenspeicher in der Leber für eine antihypoglykämische Wirkung notwendig.
• Wirkung auf die Glucose: Bei Erwachsenen mit Typ-1-Diabetes stieg die mittlere Plasmaglucose vom Ausgangswert bis 90 Minuten nach einer Dosis um 9,3 mmol/l (168 mg/dl). Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 7 bis 17 Jahren betrug der mittlere Anstieg nach 60 Minuten 9,0 mmol/l (162 mg/dl). Geschlecht und Injektionsstelle hatten keinen klinisch bedeutsamen Einfluss.
• Klinische Studien: Drei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien wurden bei Typ-1-Diabetes durchgeführt, zwei bei Erwachsenen und eine bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren. Dasiglucagon 0,6 mg wurde mit Placebo und, in zwei der Studien, mit Glucagon zur Injektion 1,0 mg verglichen.
• Immunogenität: Anti-Drug-Antikörper wurden gelegentlich nachgewiesen, ohne Hinweis auf einen Einfluss auf Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder Sicherheit, wobei die Datenlage jedoch begrenzt ist.

Pharmakokinetik

• Resorption: Nach einer subkutanen Injektion von 0,6 mg bei Erwachsenen betrug die mittlere maximale Plasmakonzentration etwa 1.510 pmol/l nach etwa 35 Minuten.
• Verteilung: Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen betrug nach subkutaner Gabe 47 bis 57 l.
• Metabolismus: Wie natives Glucagon wird es durch proteolytischen Abbau in Blut, Leber und Niere eliminiert. In vitro hemmt es bei klinisch relevanten Konzentrationen weder CYP-Enzyme noch Arzneimitteltransporter.
• Elimination: Halbwertszeit von etwa 30 Minuten.
• Besondere Patientengruppen: Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 7 bis 17 Jahren mit Typ-1-Diabetes betrug die mittlere Spitzenkonzentration etwa 1.160 pmol/l nach etwa 21 Minuten. Es wurden keine formalen Studien bei Leberfunktionsstörung durchgeführt, dennoch ist bei Nieren- oder Leberfunktionsstörung oder bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich.

• Schwere Hypoglykämie: Behandlung der schweren Hypoglykämie bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren mit Diabetes mellitus.

• Überempfindlichkeit gegen Dasiglucagon oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Phäochromozytom: Glucagon-Produkte können dazu führen, dass dieser Tumor große Mengen an Katecholaminen freisetzt, was eine akute hypertensive Reaktion verursacht.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Übelkeit (62,2 %), Erbrechen (31,6 %) und Kopfschmerzen (9,6 %). Die nachstehenden Reaktionen stammen aus klinischen Studien.

Sehr häufig (≥1/10): Übelkeit, Erbrechen.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Diarrhö, Erythem an der Injektionsstelle.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Präsynkope, Palpitationen, Bradykardie, Hypotonie, Hypertonie, Hitzewallung, Schmerzen im Oberbauch, Hyperhidrose, Juckreiz an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Ödem an der Injektionsstelle, Ermüdung.

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen, wurden unter injizierbarem Glucagon beobachtet und als sehr selten berichtet (weniger als 1 Fall pro 10.000 Patienten); sie sind ein bekannter Klasseneffekt von Glucagon. In einer placebokontrollierten Studie mit 20 pädiatrischen Patienten im Alter von 7 bis 17 Jahren stimmten die Sicherheitsergebnisse mit denen bei Erwachsenen überein, mit der Ausnahme, dass Übelkeit (65 %) und Erbrechen (50 %) häufiger auftraten als bei Erwachsenen.

Dasiglucagon hemmt in vitro bei klinisch relevanten Konzentrationen weder CYP-Enzyme noch Arzneimitteltransporter.

• Insulin: wirkt antagonistisch zu Dasiglucagon.
• Indometacin: Unter Indometacin kann Dasiglucagon seine Fähigkeit, den Blutglucosespiegel zu erhöhen, verlieren oder sogar eine Hypoglykämie hervorrufen.
• Warfarin: Dasiglucagon kann die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin verstärken.
• Betablocker: Es kann ein stärkerer Anstieg von Puls und Blutdruck erwartet werden. Er ist wegen der kurzen Halbwertszeit von Dasiglucagon vorübergehend, kann aber bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit eine Behandlung erfordern.

Dasiglucagon wird als einzelne subkutane Injektion gegeben, sobald eine schwere Hypoglykämie erkannt wird. Eine schwere Hypoglykämie erfordert die Hilfe anderer, daher sollten Patienten und ihre Betreuungspersonen über deren Anzeichen und Symptome sowie die Anwendung der Spritze geschult werden, und die Patienten sollten Personen in ihrem Umfeld über Zegalogue und die zugehörige Packungsbeilage informieren.

Empfohlene Dosis

• 0,6 mg als subkutane Injektion, für Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 6 Jahren.
• Kein Ansprechen nach 15 Minuten: Eine zusätzliche Dosis aus einer neuen Fertigspritze kann gegeben werden.
• Injektionsstelle: Unterbauch, Gesäß, Oberschenkel oder Außenseite des Oberarms.

Gebrauchsanweisung

1. Die Nadel in die Haut einstechen und den Kolben vollständig hinunterdrücken, bis die Spritze leer ist.
2. Ist die Person bewusstlos, sie auf die Seite drehen, um ein Ersticken zu verhindern.
3. Die Betreuungsperson sollte sofort ärztliche Hilfe rufen.
4. Wenn nach 15 Minuten kein Ansprechen erfolgt, kann während des Wartens auf Notfallhilfe eine zusätzliche Dosis aus einer neuen Fertigspritze gegeben werden.
5. Sobald der Patient darauf angesprochen hat, orale Kohlenhydrate geben, um das Leberglykogen aufzufüllen und einem Rückfall der Hypoglykämie vorzubeugen.

Jede Fertigspritze enthält eine Einzeldosis und kann nicht wiederverwendet werden.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: Anwendung möglich, ohne Dosisanpassung. Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit sind im Alter von 65 Jahren sehr begrenzt und ab 75 Jahren nicht vorhanden.
• Eingeschränkte Nierenfunktion: Anwendung möglich, ohne Dosisanpassung.
• Eingeschränkte Leberfunktion: Anwendung möglich, ohne Dosisanpassung.
• Kinder: Die Erwachsenendosis gilt ab einem Alter von 6 Jahren. Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 6 Jahren sind nicht erwiesen, und es liegen keine Daten vor.

Glykogenspeicher und Rückfall

Dasiglucagon wirkt nur, wenn die Leber ausreichend Glykogen enthält. Sobald der Patient darauf angesprochen hat, werden orale Kohlenhydrate gegeben, um das Leberglykogen aufzufüllen und einen Rückfall zu verhindern. Patienten, die hungern oder die eine Nebenniereninsuffizienz, chronischen Alkoholmissbrauch oder chronische Hypoglykämie haben, verfügen möglicherweise nicht über genügend Leberglykogen, damit Dasiglucagon wirken kann, und sollten mit Glucose behandelt werden.

Phäochromozytom

Glucagon stimuliert die Freisetzung von Katecholaminen. Bei Vorliegen eines Phäochromozytoms können Glucagon-Produkte dazu führen, dass der Tumor große Mengen an Katecholaminen freisetzt und eine akute hypertensive Reaktion verursacht; daher ist Dasiglucagon kontraindiziert.

Insulinom

Bei Patienten mit einem Insulinom können Glucagon-Produkte den Blutglucosespiegel zunächst erhöhen, doch Dasiglucagon kann direkt oder indirekt eine übermäßige Insulinfreisetzung aus dem Tumor stimulieren und eine Hypoglykämie verursachen. Ein Patient, bei dem nach einer Dosis Symptome einer Hypoglykämie auftreten, sollte Glucose oral oder intravenös erhalten.

Latex und Natrium

Bei latexempfindlichen Personen kann das Arzneimittel schwere allergische Reaktionen hervorrufen. Jede Dosis (0,6 ml) enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg), d. h. sie ist im Wesentlichen natriumfrei.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten zur Anwendung von Dasiglucagon bei Schwangeren vor. Glucagon wurde bei schwangeren Frauen mit Diabetes angewendet, ohne dass eine Schädigung der Schwangerschaft, des ungeborenen Kindes oder des Neugeborenen bekannt wurde. Tierexperimentelle Studien mit Dasiglucagon zeigten Reproduktionstoxizität, doch eine unbehandelte Hypoglykämie in der Schwangerschaft kann Komplikationen verursachen und tödlich sein. Die Anwendung sollte nur erwogen werden, wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
• Stillzeit: Dasiglucagon wird sehr schnell aus dem Blut eliminiert, daher sind nur extrem geringe Mengen in der Muttermilch zu erwarten, und es wird im Verdauungstrakt des Kindes abgebaut und kann nicht intakt resorbiert werden. Es kann während der Stillzeit angewendet werden.
• Fertilität: Tierexperimentelle Daten zeigen keine Auswirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität.

Auswirkung auf die Fahrtüchtigkeit

Dasiglucagon hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Konzentration und Reaktionsvermögen können jedoch durch die Hypoglykämie selbst beeinträchtigt sein, die nach der Behandlung kurzzeitig anhalten kann. Dies kann in Situationen wie dem Führen eines Fahrzeugs oder dem Bedienen von Maschinen ein Risiko darstellen.

Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern und nicht einfrieren. Die Spritze in der Original-Schutzhülle aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen, und sie während des Transports und der Lieferung kühl halten.

Während der Haltbarkeitsdauer darf das Produkt einmalig für einen Zeitraum von höchstens 1 Jahr bei unter 25 °C gelagert werden, ohne das ursprüngliche Verfalldatum zu überschreiten. Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank darf es nicht wieder hineingelegt werden. Das neue Verfalldatum wird auf dem Etikett der Schutzhülle vermerkt, das ursprüngliche Datum wird durchgestrichen, und das Produkt wird bis zum neuen Datum verwendet oder verworfen. Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Das Produkt wird als Fertigspritze aus Glas (Typ I) mit fest eingesetzter Edelstahlnadel geliefert, die 0,6 ml enthält, in Packungen mit 1 oder 2 Einzeldosis-Spritzen; möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.

3 Jahre bei Lagerung im Kühlschrank (2–8 °C). Innerhalb dieses Zeitraums darf es einmalig für höchstens 1 Jahr bei unter 25 °C gelagert werden, wie unter Lagerungsbedingungen beschrieben.

Nur auf ärztliche Verschreibung (Rx): ein Arzneimittel, das der ärztlichen Verschreibungspflicht unterliegt. Zegalogue ist eine Notfallinjektion, die eine Betreuungsperson oder eine andere Person einem Patienten mit Diabetes bei schwerer Hypoglykämie gibt; daher wird es auf Verschreibung an den Patienten, die Betreuungsperson oder die behandelnde Klinik geliefert, und zwar mit Lieferung unter Einhaltung der Kühlkette, da es im Kühlschrank gelagert wird. Patienten und Betreuungspersonen sollten in die Anwendung der Spritze eingewiesen werden und die Packungsbeilage erhalten.