Дазиглюкагон

Дазиглюкагон — агонист рецепторов глюкагона, аналог природного гормона глюкагона. Он повышает уровень глюкозы в крови, активируя рецепторы глюкагона на клетках печени, что стимулирует расщепление гликогена и выход глюкозы из печени.

Механизм действия

• Активация рецепторов: дазиглюкагон связывается с печёночными рецепторами глюкагона, которые являются рецепторами, сопряжёнными с G-белком. DrugBank описывает активацию аденилатциклазы и повышение внутриклеточного уровня циклического АМФ, что стимулирует расщепление гликогена и образование глюкозы в печени.
• Зависимость от гликогена: глюкоза высвобождается в основном из гликогена печени, поэтому для антигипогликемического эффекта необходимы запасы гликогена в печени.
• Влияние на глюкозу: у взрослых с сахарным диабетом 1 типа средний уровень глюкозы в плазме повысился на 9,3 ммоль/л (168 мг/дл) от исходного значения к 90-й минуте после введения дозы. У пациентов детского возраста от 7 до 17 лет среднее повышение через 60 минут составило 9,0 ммоль/л (162 мг/дл). Пол и место инъекции не оказывали клинически значимого влияния.
• Клинические исследования: проведены три рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования при сахарном диабете 1 типа, два у взрослых и одно у пациентов детского возраста от 6 до 17 лет. Дазиглюкагон в дозе 0,6 мг сравнивали с плацебо, а в двух исследованиях — также с глюкагоном для инъекций в дозе 1,0 мг.
• Иммуногенность: антитела к препарату выявлялись нечасто, без признаков влияния на фармакокинетику, эффективность или безопасность, хотя данные ограничены.

Фармакокинетика

• Всасывание: после подкожной инъекции 0,6 мг у взрослых средняя максимальная концентрация в плазме составила около 1 510 пмоль/л примерно через 35 минут.
• Распределение: средний кажущийся объём распределения составил от 47 до 57 л после подкожного введения.
• Метаболизм: как и нативный глюкагон, выводится путём протеолитической деградации в крови, печени и почках. In vitro не ингибирует ферменты CYP и транспортёры лекарственных средств в клинически значимых концентрациях.
• Выведение: период полувыведения около 30 минут.
• Особые группы пациентов: у пациентов детского возраста от 7 до 17 лет с сахарным диабетом 1 типа средняя максимальная концентрация составила около 1 160 пмоль/л примерно через 21 минуту. Формальных исследований при нарушении функции печени не проводилось, однако коррекция дозы не требуется при нарушении функции почек или печени и у пожилых пациентов.

• Тяжёлая гипогликемия: лечение тяжёлой гипогликемии у взрослых, подростков и детей в возрасте 6 лет и старше с сахарным диабетом.

• Гиперчувствительность к дазиглюкагону или к любому из вспомогательных веществ.
• Феохромоцитома: препараты глюкагона могут вызывать у этой опухоли высвобождение большого количества катехоламинов, что приводит к острой гипертензивной реакции.

Наиболее часто регистрируемые нежелательные реакции — тошнота (62,2 %), рвота (31,6 %) и головная боль (9,6 %). Перечисленные ниже реакции получены в клинических исследованиях.

Очень частые (≥1/10): тошнота, рвота.

Частые (≥1/100 до <1/10): головная боль, головокружение, диарея, эритема в месте инъекции.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): предобморочное состояние, ощущение сердцебиения, брадикардия, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, приливы жара, боль в верхней части живота, гипергидроз, зуд в месте инъекции, боль в месте инъекции, отёк в месте инъекции, утомляемость.

Реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, наблюдались при применении инъекционного глюкагона и были зарегистрированы как очень редкие (менее 1 случая на 10 000 пациентов); это известный классовый эффект глюкагона. В плацебо-контролируемом исследовании с участием 20 пациентов детского возраста от 7 до 17 лет результаты по безопасности соответствовали результатам у взрослых, за исключением того, что тошнота (65 %) и рвота (50 %) отмечались чаще, чем у взрослых.

Дазиглюкагон in vitro не ингибирует ферменты CYP и транспортёры лекарственных средств в клинически значимых концентрациях.

• Инсулин: действует антагонистически по отношению к дазиглюкагону.
• Индометацин: при применении индометацина дазиглюкагон может утратить способность повышать уровень глюкозы в крови или даже вызвать гипогликемию.
• Варфарин: дазиглюкагон может усиливать антикоагулянтное действие варфарина.
• Бета-адреноблокаторы: можно ожидать более выраженного повышения пульса и артериального давления. Оно носит временный характер из-за короткого периода полувыведения дазиглюкагона, но может потребовать лечения у пациентов с ишемической болезнью сердца.

Дазиглюкагон вводят однократно подкожно, как только распознана тяжёлая гипогликемия. Тяжёлая гипогликемия требует помощи окружающих, поэтому пациентов и лиц, осуществляющих уход за ними, следует обучить распознаванию её признаков и симптомов и использованию шприца, а пациентам следует рассказать окружающим о Zegalogue и его листке-вкладыше.

Рекомендуемая доза

• 0,6 мг в виде подкожной инъекции для взрослых, подростков и детей в возрасте 6 лет и старше.
• Нет ответа через 15 минут: можно ввести дополнительную дозу из нового предварительно наполненного шприца.
• Место инъекции: нижняя часть живота, ягодицы, бедро или наружная поверхность плеча.

Инструкция по применению

1. Ввести иглу в кожу и полностью нажать на поршень, пока шприц не опустеет.
2. Если человек без сознания, повернуть его на бок, чтобы предотвратить удушье.
3. Лицо, осуществляющее уход, должно немедленно вызвать медицинскую помощь.
4. Если через 15 минут ответа нет, в ожидании экстренной помощи можно ввести дополнительную дозу из нового предварительно наполненного шприца.
5. После того как пациент ответил на лечение, дать углеводы внутрь, чтобы восстановить гликоген печени и предотвратить рецидив гипогликемии.

Каждый предварительно наполненный шприц содержит одну дозу и не может использоваться повторно.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: можно применять, коррекция дозы не требуется. Данные об эффективности и безопасности очень ограничены в возрасте 65 лет и отсутствуют начиная с 75 лет.
• Нарушение функции почек: можно применять, коррекция дозы не требуется.
• Нарушение функции печени: можно применять, коррекция дозы не требуется.
• Дети: доза для взрослых применяется с 6 лет. Безопасность и эффективность в возрасте младше 6 лет не установлены, данные отсутствуют.

Запасы гликогена и рецидив

Дазиглюкагон действует только в том случае, если в печени достаточно гликогена. После того как пациент ответил на лечение, дают углеводы внутрь, чтобы восстановить гликоген печени и предотвратить рецидив. У пациентов, которые голодают или страдают надпочечниковой недостаточностью, хроническим злоупотреблением алкоголем или хронической гипогликемией, запасов гликогена в печени может быть недостаточно для действия дазиглюкагона, и их следует лечить глюкозой.

Феохромоцитома

Глюкагон стимулирует высвобождение катехоламинов. При наличии феохромоцитомы препараты глюкагона могут вызывать у опухоли высвобождение большого количества катехоламинов и острую гипертензивную реакцию, поэтому дазиглюкагон противопоказан.

Инсулинома

У пациентов с инсулиномой препараты глюкагона могут сначала повышать уровень глюкозы в крови, но дазиглюкагон может прямо или косвенно стимулировать чрезмерное высвобождение инсулина опухолью и вызывать гипогликемию. Пациенту, у которого после введения дозы появились симптомы гипогликемии, следует дать глюкозу внутрь или внутривенно.

Латекс и натрий

У лиц с повышенной чувствительностью к латексу лекарственный препарат может вызывать тяжёлые аллергические реакции. Каждая доза (0,6 мл) содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть практически не содержит натрия.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: данных о применении дазиглюкагона у беременных женщин нет. Глюкагон применяли у беременных женщин с сахарным диабетом без известного вреда для течения беременности, нерождённого ребёнка или новорождённого. Исследования дазиглюкагона на животных выявили репродуктивную токсичность, но нелеченая гипогликемия во время беременности может вызывать осложнения и может быть смертельной. Применение следует рассматривать только в том случае, если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода.
• Грудное вскармливание: дазиглюкагон очень быстро выводится из крови, поэтому в молоке ожидаются лишь крайне малые количества, а в пищеварительном тракте ребёнка он разрушается и не может всасываться в неизменном виде. Его можно применять во время грудного вскармливания.
• Фертильность: данные, полученные на животных, не показывают влияния на мужскую или женскую фертильность.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Дазиглюкагон не оказывает или оказывает пренебрежимо малое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако концентрация внимания и реакция могут нарушаться из-за самой гипогликемии, которая может кратковременно сохраняться после лечения. Это может представлять риск в таких ситуациях, как управление транспортным средством или работа с механизмами.

Хранить в холодильнике (2–8 °C), не замораживать. Шприц хранить в оригинальном защитном футляре для защиты от света и держать в холоде во время транспортировки и доставки.

В течение срока годности препарат может однократно храниться при температуре ниже 25 °C в течение периода не более 1 года, не выходя за пределы первоначального срока годности. После извлечения из холодильника его нельзя возвращать обратно. Новый срок годности указывают на этикетке защитного футляра, первоначальную дату зачёркивают, а препарат используют или выбрасывают до новой даты. Хранить в недоступном для детей месте.

Препарат поставляется в стеклянном (тип I) предварительно наполненном шприце с жёстко закреплённой иглой из нержавеющей стали, содержащем 0,6 мл, в упаковках по 1 или 2 шприца однократного применения; возможно, не все размеры упаковок поступают в продажу.

3 года при хранении в холодильнике (2–8 °C). В течение этого срока препарат может однократно храниться при температуре ниже 25 °C не более 1 года, как описано в разделе Условия хранения.

Только по рецепту (Rx): лекарственный препарат, отпускаемый по рецепту врача. Zegalogue — экстренная инъекция, которую лицо, осуществляющее уход, или другой человек вводит пациенту с сахарным диабетом при тяжёлой гипогликемии, поэтому он поставляется пациенту, лицу, осуществляющему уход, или лечащей клинике по рецепту, с доставкой с соблюдением холодовой цепи, так как хранится в холодильнике. Пациентам и лицам, осуществляющим уход, следует показать, как пользоваться шприцом, и выдать листок-вкладыш.