Dasiglucagon

Le dasiglucagon est un agoniste des récepteurs du glucagon, un analogue de l’hormone naturelle glucagon. Il augmente la glycémie en activant les récepteurs du glucagon des cellules hépatiques, ce qui stimule la dégradation du glycogène et la libération de glucose par le foie.

Mécanisme d’action

• Activation des récepteurs : le dasiglucagon se lie aux récepteurs hépatiques du glucagon, qui sont des récepteurs couplés aux protéines G. DrugBank décrit une activation de l’adénylate cyclase et une augmentation de l’AMP cyclique intracellulaire, ce qui stimule la dégradation du glycogène et la production de glucose dans le foie.
• Dépendance au glycogène : le glucose est libéré principalement à partir du glycogène hépatique ; les réserves hépatiques de glycogène sont donc nécessaires à un effet antihypoglycémiant.
• Effet sur le glucose : chez les adultes atteints de diabète de type 1, le glucose plasmatique moyen a augmenté de 9,3 mmol/l (168 mg/dl) entre la valeur initiale et 90 minutes après une dose. Chez les patients pédiatriques âgés de 7 à 17 ans, l’augmentation moyenne à 60 minutes était de 9,0 mmol/l (162 mg/dl). Le sexe et le site d’injection n’avaient pas d’effet cliniquement significatif.
• Études cliniques : trois essais randomisés, en double aveugle et contrôlés par placebo ont été menés dans le diabète de type 1, deux chez l’adulte et un chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans. Le dasiglucagon 0,6 mg a été comparé au placebo et, dans deux des essais, au glucagon pour injection 1,0 mg.
• Immunogénicité : des anticorps anti-médicament ont été détectés peu fréquemment, sans signe d’effet sur la pharmacocinétique, l’efficacité ou la sécurité, bien que les données soient limitées.

Pharmacocinétique

• Absorption : après une injection sous-cutanée de 0,6 mg chez l’adulte, la concentration plasmatique maximale moyenne était d’environ 1 510 pmol/l, atteinte environ 35 minutes après l’injection.
• Distribution : le volume de distribution apparent moyen était de 47 à 57 l après administration sous-cutanée.
• Métabolisme : comme le glucagon natif, il est éliminé par dégradation protéolytique dans le sang, le foie et le rein. In vitro, il n’inhibe pas les enzymes CYP ni les transporteurs de médicaments à des concentrations cliniquement pertinentes.
• Élimination : demi-vie d’environ 30 minutes.
• Populations particulières : chez les patients pédiatriques âgés de 7 à 17 ans atteints de diabète de type 1, la concentration maximale moyenne était d’environ 1 160 pmol/l, atteinte environ 21 minutes après l’injection. Aucune étude formelle n’a été menée en cas d’insuffisance hépatique, mais aucune adaptation de dose n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale ou hépatique, ni chez les sujets âgés.

• Hypoglycémie sévère : traitement de l’hypoglycémie sévère chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 6 ans et plus atteints de diabète sucré.

• Hypersensibilité au dasiglucagon ou à l’un des excipients.
• Phéochromocytome : les produits à base de glucagon peuvent amener cette tumeur à libérer de grandes quantités de catécholamines, provoquant une réaction hypertensive aiguë.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les nausées (62,2 %), les vomissements (31,6 %) et les céphalées (9,6 %). Les réactions ci-dessous proviennent d’études cliniques.

Très fréquents (≥1/10) : nausées, vomissements.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : céphalées, sensations vertigineuses, diarrhée, érythème au site d’injection.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : présyncope, palpitations, bradycardie, hypotension, hypertension, bouffées de chaleur, douleur abdominale haute, hyperhidrose, prurit au site d’injection, douleur au site d’injection, œdème au site d’injection, fatigue.

Des réactions d’hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques, ont été observées avec le glucagon injectable et rapportées comme très rares (moins de 1 cas pour 10 000 patients) ; elles constituent un effet de classe connu du glucagon. Dans un essai contrôlé par placebo portant sur 20 patients pédiatriques âgés de 7 à 17 ans, les résultats de sécurité étaient cohérents avec ceux des adultes, sauf que les nausées (65 %) et les vomissements (50 %) étaient plus fréquents que chez les adultes.

Le dasiglucagon n’inhibe pas les enzymes CYP ni les transporteurs de médicaments in vitro à des concentrations cliniquement pertinentes.

• Insuline : agit de façon antagoniste au dasiglucagon.
• Indométacine : avec l’indométacine, le dasiglucagon peut perdre sa capacité à élever la glycémie, voire provoquer une hypoglycémie.
• Warfarine : le dasiglucagon peut augmenter l’effet anticoagulant de la warfarine.
• Bêtabloquants : une plus forte élévation du pouls et de la pression artérielle peut être attendue. Elle est transitoire en raison de la courte demi-vie du dasiglucagon, mais peut nécessiter un traitement chez les patients atteints de maladie coronarienne.

Le dasiglucagon est administré en une seule injection sous-cutanée dès que l’hypoglycémie sévère est reconnue. L’hypoglycémie sévère nécessite l’aide d’autrui ; les patients et leurs aidants doivent donc être formés à en reconnaître les signes et symptômes et à utiliser la seringue, et les patients doivent informer leur entourage de l’existence de Zegalogue et de sa notice.

Dose recommandée

• 0,6 mg en injection sous-cutanée, pour les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 6 ans et plus.
• Absence de réponse après 15 minutes : une dose supplémentaire provenant d’une nouvelle seringue préremplie peut être administrée.
• Site d’injection : bas-ventre, fesses, cuisse ou face externe du haut du bras.

Mode d’emploi

1. Insérer l’aiguille dans la peau et enfoncer complètement le piston jusqu’à ce que la seringue soit vide.
2. Si la personne est inconsciente, la tourner sur le côté pour éviter qu’elle ne s’étouffe.
3. L’aidant doit demander immédiatement une aide médicale.
4. En l’absence de réponse après 15 minutes, une dose supplémentaire provenant d’une nouvelle seringue préremplie peut être administrée en attendant les secours.
5. Une fois que le patient a répondu, lui donner des glucides par voie orale afin de reconstituer le glycogène hépatique et de prévenir une rechute de l’hypoglycémie.

Chaque seringue préremplie contient une dose unique et ne peut pas être réutilisée.

Populations particulières

• Sujets âgés : peut être utilisé, sans adaptation de dose. Les données d’efficacité et de sécurité sont très limitées à 65 ans et inexistantes à partir de 75 ans.
• Insuffisance rénale : peut être utilisé, sans adaptation de dose.
• Insuffisance hépatique : peut être utilisé, sans adaptation de dose.
• Enfants : la dose de l’adulte s’applique à partir de l’âge de 6 ans. La sécurité et l’efficacité avant l’âge de 6 ans n’ont pas été établies et aucune donnée n’est disponible.

Réserves de glycogène et rechute

Le dasiglucagon n’agit que si le foie contient suffisamment de glycogène. Une fois que le patient a répondu, des glucides par voie orale sont donnés pour reconstituer le glycogène hépatique et prévenir une rechute. Les patients qui sont en état d’inanition, ou qui présentent une insuffisance surrénale, un abus chronique d’alcool ou une hypoglycémie chronique, peuvent ne pas avoir assez de glycogène hépatique pour que le dasiglucagon agisse et doivent être traités par du glucose.

Phéochromocytome

Le glucagon stimule la libération de catécholamines. En présence d’un phéochromocytome, les produits à base de glucagon peuvent amener la tumeur à libérer de grandes quantités de catécholamines et provoquer une réaction hypertensive aiguë ; le dasiglucagon est donc contre-indiqué.

Insulinome

Chez les patients atteints d’un insulinome, les produits à base de glucagon peuvent d’abord élever la glycémie, mais le dasiglucagon peut stimuler, directement ou indirectement, une libération excessive d’insuline par la tumeur et provoquer une hypoglycémie. Un patient qui présente des symptômes d’hypoglycémie après une dose doit recevoir du glucose par voie orale ou intraveineuse.

Latex et sodium

Chez les personnes sensibles au latex, le médicament peut provoquer des réactions allergiques sévères. Chaque dose (0,6 ml) contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg), c’est-à-dire qu’elle est essentiellement exempte de sodium.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : il n’existe pas de données sur le dasiglucagon chez la femme enceinte. Le glucagon a été utilisé chez des femmes enceintes atteintes de diabète sans effet nocif connu sur la grossesse, l’enfant à naître ou le nouveau-né. Les études chez l’animal avec le dasiglucagon ont montré une toxicité sur la reproduction, mais une hypoglycémie non traitée pendant la grossesse peut entraîner des complications et peut être fatale. Son utilisation ne doit être envisagée que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus.
• Allaitement : le dasiglucagon est éliminé très rapidement du sang ; seules des quantités extrêmement faibles sont donc attendues dans le lait, et il est dégradé dans le tube digestif de l’enfant et ne peut pas être absorbé intact. Il peut être utilisé pendant l’allaitement.
• Fertilité : les données chez l’animal ne montrent aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine.

Effet sur la conduite

Le dasiglucagon n’a pas d’influence ou une influence négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, la concentration et la réaction peuvent être altérées par l’hypoglycémie elle-même, qui peut persister brièvement après le traitement. Cela peut constituer un risque dans des situations telles que la conduite ou l’utilisation de machines.

Conserver au réfrigérateur (2–8 °C) et ne pas congeler. Conserver la seringue dans son étui de protection d’origine pour la protéger de la lumière, et la maintenir au froid pendant le transport et la livraison.

Pendant la durée de conservation, le produit peut être conservé à moins de 25 °C pendant une seule période de 1 an au maximum, sans dépasser la date de péremption d’origine. Une fois sorti du réfrigérateur, il ne doit pas y être remis. La nouvelle date de péremption est inscrite sur l’étiquette de l’étui de protection, la date d’origine est barrée, et le produit est utilisé ou éliminé avant la nouvelle date. Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

Le produit est fourni en seringue préremplie en verre (type I) avec une aiguille fixe en acier inoxydable, contenant 0,6 ml, en boîtes de 1 ou 2 seringues unidoses ; toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

3 ans en cas de conservation au réfrigérateur (2–8 °C). Pendant cette période, il peut être conservé une seule fois à moins de 25 °C, pendant 1 an au maximum, comme décrit dans Conditions de conservation.

Sur ordonnance uniquement (Rx) : médicament soumis à prescription médicale. Zegalogue est une injection de secours qu’un aidant ou une autre personne administre à un patient diabétique en cas d’hypoglycémie sévère ; il est donc fourni au patient, à l’aidant ou à la clinique qui le traite sur ordonnance, avec une livraison en chaîne du froid car il se conserve au réfrigérateur. Il faut montrer aux patients et aux aidants comment utiliser la seringue et leur remettre la notice.