Dasiglucagon

Dasiglucagon è un agonista del recettore del glucagone, un analogo dell’ormone naturale glucagone. Aumenta la glicemia attivando i recettori del glucagone sulle cellule epatiche, il che stimola la degradazione del glicogeno e il rilascio di glucosio dal fegato.

Meccanismo d’azione

• Attivazione del recettore: dasiglucagon si lega ai recettori epatici del glucagone, che sono recettori accoppiati a proteine G. DrugBank descrive l’attivazione dell’adenilato ciclasi e un aumento dell’AMP ciclico intracellulare, che stimola la degradazione del glicogeno e la produzione di glucosio nel fegato.
• Dipendenza dal glicogeno: il glucosio viene rilasciato principalmente dal glicogeno epatico, quindi le riserve di glicogeno epatico sono necessarie per un effetto antipoglicemico.
• Effetto sul glucosio: negli adulti con diabete di tipo 1, il glucosio plasmatico medio è aumentato di 9,3 mmol/l (168 mg/dl) dal basale a 90 minuti dopo una dose. Nei pazienti pediatrici di età compresa tra 7 e 17 anni l’aumento medio a 60 minuti è stato di 9,0 mmol/l (162 mg/dl). Il sesso e la sede di iniezione non hanno avuto un effetto clinicamente significativo.
• Studi clinici: sono stati condotti tre studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo nel diabete di tipo 1, due negli adulti e uno nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni. Dasiglucagon 0,6 mg è stato confrontato con placebo e, in due degli studi, con glucagone per iniezione 1,0 mg.
• Immunogenicità: gli anticorpi anti-farmaco sono stati rilevati non comunemente, senza evidenza di un effetto sulla farmacocinetica, sull’efficacia o sulla sicurezza, sebbene i dati siano limitati.

Farmacocinetica

• Assorbimento: dopo un’iniezione sottocutanea di 0,6 mg negli adulti, la concentrazione plasmatica massima media è stata di circa 1.510 pmol/l dopo circa 35 minuti.
• Distribuzione: il volume di distribuzione apparente medio è stato da 47 a 57 l dopo somministrazione sottocutanea.
• Metabolismo: come il glucagone nativo, viene eliminato mediante degradazione proteolitica nel sangue, nel fegato e nel rene. In vitro non inibisce gli enzimi CYP né i trasportatori di farmaci a concentrazioni clinicamente rilevanti.
• Eliminazione: emivita di circa 30 minuti.
• Popolazioni speciali: nei pazienti pediatrici di età compresa tra 7 e 17 anni con diabete di tipo 1, la concentrazione massima media è stata di circa 1.160 pmol/l dopo circa 21 minuti. Non sono stati condotti studi formali nella compromissione epatica, tuttavia non è richiesto alcun aggiustamento della dose nella compromissione renale o epatica né negli anziani.

• Ipoglicemia grave: trattamento dell’ipoglicemia grave in adulti, adolescenti e bambini di età pari o superiore a 6 anni con diabete mellito.

• Ipersensibilità a dasiglucagon o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Feocromocitoma: i prodotti a base di glucagone possono indurre questo tumore a rilasciare grandi quantità di catecolamine, causando una reazione ipertensiva acuta.

Le reazioni avverse segnalate più frequentemente sono nausea (62,2%), vomito (31,6%) e cefalea (9,6%). Le reazioni riportate di seguito provengono da studi clinici.

Molto comuni (≥1/10): nausea, vomito.

Comuni (≥1/100, <1/10): cefalea, capogiro, diarrea, eritema in sede di iniezione.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): presincope, palpitazioni, bradicardia, ipotensione, ipertensione, vampate di calore, dolore addominale superiore, iperidrosi, prurito in sede di iniezione, dolore in sede di iniezione, edema in sede di iniezione, affaticamento.

Reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni anafilattiche, sono state osservate con il glucagone iniettabile e segnalate come molto rare (meno di 1 caso ogni 10.000 pazienti); sono un noto effetto di classe del glucagone. In uno studio controllato con placebo su 20 pazienti pediatrici di età compresa tra 7 e 17 anni, i risultati di sicurezza sono stati coerenti con quelli degli adulti, tranne per il fatto che nausea (65%) e vomito (50%) sono stati più frequenti che negli adulti.

Dasiglucagon non inibisce in vitro gli enzimi CYP né i trasportatori di farmaci a concentrazioni clinicamente rilevanti.

• Insulina: agisce in modo antagonista a dasiglucagon.
• Indometacina: con l’indometacina, dasiglucagon può perdere la capacità di aumentare la glicemia o può addirittura provocare ipoglicemia.
• Warfarin: dasiglucagon può aumentare l’effetto anticoagulante del warfarin.
• Beta-bloccanti: ci si può attendere un maggiore aumento della frequenza del polso e della pressione arteriosa. È transitorio a causa della breve emivita di dasiglucagon, ma può richiedere un trattamento nei pazienti con coronaropatia.

Dasiglucagon viene somministrato come singola iniezione sottocutanea non appena viene riconosciuta l’ipoglicemia grave. L’ipoglicemia grave richiede l’aiuto di altre persone, pertanto i pazienti e i loro caregiver devono essere istruiti sui segni e sintomi e sull’uso della siringa, e i pazienti devono informare chi li circonda di Zegalogue e del relativo foglio illustrativo.

Dose raccomandata

• 0,6 mg come iniezione sottocutanea, per adulti, adolescenti e bambini di età pari o superiore a 6 anni.
• Nessuna risposta dopo 15 minuti: può essere somministrata una dose aggiuntiva da una nuova siringa preriempita.
• Sede di iniezione: basso addome, glutei, coscia o parte esterna della parte superiore del braccio.

Istruzioni per l’uso

1. Inserire l’ago nella cute e premere completamente lo stantuffo fino a svuotare la siringa.
2. Se la persona è incosciente, girarla su un fianco per evitare il soffocamento.
3. Il caregiver deve chiamare immediatamente assistenza medica.
4. Se non c’è risposta dopo 15 minuti, può essere somministrata una dose aggiuntiva da una nuova siringa preriempita in attesa dei soccorsi di emergenza.
5. Una volta che il paziente ha risposto, somministrare carboidrati per via orale per ripristinare il glicogeno epatico e prevenire una recidiva dell’ipoglicemia.

Ogni siringa preriempita contiene una singola dose e non può essere riutilizzata.

Popolazioni speciali

• Anziani: può essere usato, senza aggiustamento della dose. I dati di efficacia e sicurezza sono molto limitati a 65 anni e assenti dai 75 anni in poi.
• Compromissione renale: può essere usato, senza aggiustamento della dose.
• Compromissione epatica: può essere usato, senza aggiustamento della dose.
• Bambini: la dose per adulti si applica dai 6 anni di età. La sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 6 anni non sono state stabilite e non sono disponibili dati.

Riserve di glicogeno e recidiva

Dasiglucagon funziona solo se il fegato contiene glicogeno sufficiente. Una volta che il paziente ha risposto, vengono somministrati carboidrati per via orale per ripristinare il glicogeno epatico e prevenire una recidiva. I pazienti che sono in stato di inedia o che hanno insufficienza surrenalica, abuso cronico di alcol o ipoglicemia cronica possono non avere abbastanza glicogeno epatico perché dasiglucagon funzioni e devono essere trattati con glucosio.

Feocromocitoma

Il glucagone stimola il rilascio di catecolamine. In presenza di un feocromocitoma, i prodotti a base di glucagone possono indurre il tumore a rilasciare grandi quantità di catecolamine e causare una reazione ipertensiva acuta, pertanto dasiglucagon è controindicato.

Insulinoma

Nei pazienti con un insulinoma, i prodotti a base di glucagone possono inizialmente aumentare la glicemia, ma dasiglucagon può stimolare, direttamente o indirettamente, un rilascio eccessivo di insulina dal tumore e causare ipoglicemia. A un paziente che sviluppa sintomi di ipoglicemia dopo una dose deve essere somministrato glucosio per via orale o endovenosa.

Lattice e sodio

Nei soggetti sensibili al lattice il medicinale può causare gravi reazioni allergiche. Ogni dose (0,6 ml) contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg), cioè è essenzialmente privo di sodio.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: non vi sono dati sull’uso di dasiglucagon nelle donne in gravidanza. Il glucagone è stato usato in donne in gravidanza con diabete senza danni noti per la gravidanza, per il nascituro o per il neonato. Gli studi sugli animali con dasiglucagon hanno mostrato tossicità riproduttiva, ma l’ipoglicemia non trattata in gravidanza può causare complicanze e può essere fatale. L’uso deve essere considerato solo se il beneficio atteso giustifica il potenziale rischio per il feto.
• Allattamento: dasiglucagon viene eliminato molto rapidamente dal sangue, per cui nel latte sono attese quantità estremamente ridotte, e viene degradato nel tratto digestivo del bambino e non può essere assorbito intatto. Può essere usato durante l’allattamento.
• Fertilità: i dati sugli animali non mostrano alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile.

Effetto sulla guida

Dasiglucagon non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, la concentrazione e la reazione possono essere compromesse dall’ipoglicemia stessa, che può persistere brevemente dopo il trattamento. Ciò può rappresentare un rischio in situazioni come la guida o l’uso di macchinari.

Conservare in frigorifero (2–8 °C) e non congelare. Conservare la siringa nella custodia protettiva originale per proteggerla dalla luce e mantenerla al freddo durante il trasporto e la consegna.

Durante il periodo di validità, il prodotto può essere conservato a una temperatura inferiore a 25 °C per un unico periodo non superiore a 1 anno, senza superare la data di scadenza originale. Una volta tolto dal frigorifero, non deve essere rimesso. La nuova data di scadenza viene scritta sull’etichetta della custodia protettiva, la data originale viene barrata e il prodotto viene usato o eliminato entro la nuova data. Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Il prodotto è fornito in una siringa preriempita di vetro (tipo I) con ago fisso di acciaio inossidabile, contenente 0,6 ml, in confezioni da 1 o 2 siringhe monodose; non tutte le confezioni possono essere commercializzate.

3 anni se conservato in frigorifero (2–8 °C). Entro questo periodo può essere conservato una sola volta a una temperatura inferiore a 25 °C, per non più di 1 anno, come descritto in Condizioni di conservazione.

Solo su prescrizione medica (Rx): medicinale soggetto a prescrizione medica. Zegalogue è un’iniezione di emergenza che un caregiver o un’altra persona somministra a un paziente con diabete durante un’ipoglicemia grave, perciò viene fornito al paziente, al caregiver o alla clinica curante su prescrizione, con consegna in catena del freddo perché viene conservato in frigorifero. Ai pazienti e ai caregiver deve essere mostrato come usare la siringa e deve essere fornito il foglio illustrativo.