Dapagliflozyna

Dapagliflozyna jest bardzo silnym, wybiórczym i odwracalnym inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT2), transportera w kanaliku proksymalnym nerki, który odzyskuje większość glukozy przesączanej w kłębuszkach nerkowych. Jego zablokowanie powoduje wydalanie glukozy i sodu przez nerki, co obniża stężenie glukozy we krwi, a także zmniejsza obciążenie serca i nerek płynami i ciśnieniem. Działanie dapagliflozyny na serce i nerki nie ogranicza się do osób z cukrzycą.

Mechanizm działania

• Hamowanie SGLT2: dapagliflozyna blokuje SGLT2 (Ki 0,55 nM), który normalnie odpowiada za około 90% wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach. Z przesączu kłębuszkowego odzyskiwane jest mniej glukozy i sodu, więc glukoza jest tracona z moczem i następuje diureza osmotyczna.
• Obniżanie stężenia glukozy: utrata glukozy z moczem rozpoczyna się po pierwszej dawce, utrzymuje się przez cały 24-godzinny odstęp między dawkami i jest podtrzymywana przez cały czas leczenia. Obniża się zarówno stężenie glukozy na czczo, jak i po posiłku. Ilość usuwanej glukozy zależy od stężenia glukozy we krwi i od współczynnika filtracji kłębuszkowej (GFR). U osób z cukrzycą typu 2 przyjmujących 5 lub 10 mg na dobę przez 12 tygodni z moczem tracono około 70 g glukozy na dobę, a działanie było bliskie maksymalnego przy dawce 20 mg.
• Niezależność od insuliny: dapagliflozyna działa niezależnie od wydzielania insuliny i jej działania. Przy prawidłowym stężeniu glukozy we krwi ma małą skłonność do wywoływania hipoglikemii i nie upośledza własnej produkcji glukozy przez organizm w odpowiedzi na hipoglikemię.
• Działanie hemodynamiczne: zmniejszone wchłanianie zwrotne sodu dostarcza więcej sodu do kanalika dystalnego, co nasila sprzężenie zwrotne cewkowo-kłębuszkowe i obniża ciśnienie w kłębuszkach nerkowych. Wraz z diurezą osmotyczną zmniejsza to przeciążenie objętościowe, ciśnienie tętnicze, obciążenie wstępne i obciążenie następcze. Zmiany te mogą korzystnie wpływać na przebudowę serca i czynność rozkurczową oraz pomagać w zachowaniu czynności nerek.
• Niewydolność serca i choroba nerek: korzyści dla serca i nerek nie wynikają wyłącznie z obniżenia stężenia glukozy i nie ograniczają się do pacjentów z cukrzycą, co wykazano w badaniach DAPA-HF, DELIVER i DAPA-CKD.
• Inne działania: hematokryt rośnie, a masa ciała maleje. Po zakończeniu leczenia wydalanie glukozy z moczem wraca w kierunku wartości wyjściowej średnio po około 3 dniach (dawka 10 mg).
• Elektrofizjologia serca: u zdrowych ochotników nie obserwowano klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QTc przy dawkach dobowych do 150 mg ani przy dawkach pojedynczych do 500 mg.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: szybkie i dobre; maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest zwykle w ciągu 2 godzin przy przyjęciu na czczo. W stanie stacjonarnym przy dawce 10 mg raz na dobę średnia geometryczna Cmax wynosi 158 ng/ml, a AUC w odstępie między dawkami 628 ng·h/ml. Bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym dawki 10 mg wynosi 78%. Posiłek wysokotłuszczowy obniża Cmax do 50% i opóźnia Tmax o około 1 godzinę bez zmiany AUC, co nie ma znaczenia klinicznego, dlatego tabletki można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.
• Dystrybucja: około 91% jest związane z białkami osocza, bez zmian w niewydolności nerek lub wątroby. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 118 l.
• Metabolizm: rozległy, głównie do 3-O-glukuronidu dapagliflozyny, nieaktywnego metabolitu, który nie przyczynia się do obniżenia stężenia glukozy. Powstaje on pod wpływem UGT1A9 w wątrobie i nerkach; metabolizm zależny od CYP jest drogą o mniejszym znaczeniu.
• Eliminacja: średni końcowy okres półtrwania wynosi 12,9 godziny po pojedynczej dawce 10 mg; średni całkowity klirens ogólnoustrojowy po dawce dożylnej wynosi 207 ml/min. Po dawce 50 mg znakowanej radioaktywnie odzyskano 96%: 75% w moczu i 21% w kale. Mniej niż 2% dawki jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej, a około 15% pojawia się w kale jako niezmieniony lek.
• Liniowość: ekspozycja rośnie proporcjonalnie do dawki od 0,1 do 500 mg, a farmakokinetyka nie zmieniała się podczas dawkowania dobowego trwającego do 24 tygodni.
• Szczególne grupy pacjentów: ekspozycja jest zwiększona w ciężkiej niewydolności wątroby, dlatego dawka początkowa jest tam niższa. Działanie obniżające stężenie glukozy słabnie wraz ze spadkiem GFR (patrz Podawanie i dawkowanie).

Dapagliflozyna jest dopuszczona do obrotu w UE pod nazwami Forxiga i Edistride, które mają te same wskazania i dawki.

• Cukrzyca typu 2: dorośli i dzieci w wieku 10 lat i starsze z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2, jako uzupełnienie diety i ćwiczeń fizycznych, albo w monoterapii, gdy metformina jest uznawana za nieodpowiednią z powodu nietolerancji, albo jako dodatek do innych produktów leczniczych stosowanych w cukrzycy typu 2.
• Niewydolność serca: dorośli z objawową przewlekłą niewydolnością serca.
• Przewlekła choroba nerek: dorośli z przewlekłą chorobą nerek.
• Skojarzenia o stałej dawce: dapagliflozyna jest także składnikiem produktów złożonych z metforminą (Xigduo, Ebymect) i z saksagliptyną (Qtern). Ich wskazania i dawki podano w ich własnych SmPC i nie są omawiane na tej stronie.

• Nadwrażliwość na dapagliflozynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Dapagliflozyny nie wolno stosować w leczeniu cukrzycy typu 1 (patrz Specjalne ostrzeżenia).

Najczęściej zgłaszanymi reakcjami w badaniach klinicznych były zakażenia narządów płciowych. Leczono ponad 15 000 pacjentów z cukrzycą typu 2, w tym 8574 w długoterminowym badaniu dotyczącym wyników sercowo-naczyniowych. Profil bezpieczeństwa w niewydolności serca (DAPA-HF, DELIVER) i w przewlekłej chorobie nerek (DAPA-CKD) był zgodny z tym znanym profilem, a żadna z reakcji nie zależała od dawki.

Bardzo częste (≥1/10): hipoglikemia podczas stosowania z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną.

Częste (≥1/100 do <1/10): zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i związane z nimi zakażenia narządów płciowych, zakażenie układu moczowego, zawroty głowy, wysypka, ból pleców, dyzuria, wielomocz (w tym częste oddawanie moczu i zwiększona objętość moczu), zwiększony hematokryt, zmniejszenie nerkowego klirensu kreatyniny na początku leczenia, dyslipidemia.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zakażenie grzybicze, zmniejszenie objętości płynów ustrojowych (odwodnienie, hipowolemia, niedociśnienie), pragnienie, zaparcia, suchość w ustach, nokturia, świąd sromu i pochwy, świąd narządów płciowych, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi na początku leczenia, zwiększone stężenie mocznika we krwi, zmniejszenie masy ciała.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): cukrzycowa kwasica ketonowa (podczas stosowania w cukrzycy typu 2).

Bardzo rzadkie (<1/10 000): martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera), obrzęk naczynioruchowy, cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek.

Wartości hematokrytu powyżej 55% odnotowano u 1,3% pacjentów otrzymujących dapagliflozynę w dawce 10 mg oraz u 0,4% otrzymujących placebo. Poważne reakcje, na które należy zwracać uwagę, to cukrzycowa kwasica ketonowa, zgorzel Fourniera, ciężkie zakażenie układu moczowego i zmniejszenie objętości płynów ustrojowych (patrz Specjalne ostrzeżenia).

Dapagliflozyna jest eliminowana głównie przez glukuronidację (UGT1A9), a nie przez enzymy cytochromu P450, więc oczekuje się niewielu interakcji farmakokinetycznych. W warunkach in vitro nie hamowała ani nie indukowała głównych badanych enzymów CYP.

• Diuretyki (diuretyki tiazydowe i pętlowe): dapagliflozyna może nasilać działanie moczopędne i zwiększać ryzyko odwodnienia i niskiego ciśnienia tętniczego.
• Insulina i leki stymulujące wydzielanie insuliny (takie jak pochodne sulfonylomocznika): powodują one hipoglikemię, dlatego po dodaniu dapagliflozyny w cukrzycy typu 2 może być konieczna mniejsza dawka insuliny lub leku stymulującego jej wydzielanie.
• Lit: dapagliflozyna może zwiększać wydalanie litu przez nerki i obniżać stężenie litu we krwi. Stężenie litu w surowicy należy kontrolować częściej po rozpoczęciu stosowania dapagliflozyny i po zmianach dawki, a pacjenta należy skierować do lekarza przepisującego lit.
• Inhibitory i induktory UGT1A9: kwas mefenamowy (inhibitor UGT1A9) zwiększył ekspozycję na dapagliflozynę o 55%, a ryfampicyna zmniejszyła ją o 22%, przy czym w żadnym z przypadków nie stwierdzono klinicznie istotnej zmiany 24-godzinnego wydalania glukozy z moczem. Nie zaleca się dostosowania dawki. Nie oczekuje się klinicznie istotnego wpływu innych induktorów (karbamazepina, fenytoina, fenobarbital).
• Inne leki: metformina, pioglitazon, sitagliptyna, glimepiryd, wogliboza, hydrochlorotiazyd, bumetanid, walsartan i symwastatyna nie zmieniały ekspozycji na dapagliflozynę. Dapagliflozyna nie zmieniała farmakokinetyki metforminy, pioglitazonu, sitagliptyny, glimepirydu, hydrochlorotiazydu, bumetanidu, walsartanu, digoksyny ani warfaryny (ani wpływu warfaryny na INR). W przypadku symwastatyny ekspozycja zwiększyła się o 19% (symwastatyna) i 31% (kwas symwastatyny), co nie ma znaczenia klinicznego.
• Oznaczanie 1,5-anhydroglucytolu: wyniki są niewiarygodne u osób przyjmujących inhibitory SGLT2; do monitorowania kontroli glikemii należy stosować inne metody.
• Alkohol: należy unikać nadmiernego lub przewlekłego spożywania alkoholu oraz epizodycznego nadmiernego picia, ponieważ mogą one predysponować do kwasicy ketonowej.
• Pokarm: tabletki można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.
• Dzieci: badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Dapagliflozynę przyjmuje się doustnie raz na dobę, o dowolnej porze dnia, z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki połyka się w całości. Dawka jest taka sama w cukrzycy typu 2, niewydolności serca i przewlekłej chorobie nerek.

Zalecana dawka

• 10 mg raz na dobę w cukrzycy typu 2, w niewydolności serca i w przewlekłej chorobie nerek.
• Z insuliną lub lekiem stymulującym wydzielanie insuliny (takim jak pochodna sulfonylomocznika): można rozważyć mniejszą dawkę insuliny lub leku stymulującego jej wydzielanie, aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności nerek: dostosowanie dawki na podstawie czynności nerek nie jest konieczne. Rozpoczynanie leczenia nie jest zalecane, gdy GFR wynosi poniżej 25 ml/min, z powodu ograniczonego doświadczenia. W cukrzycy typu 2 działanie obniżające stężenie glukozy jest zmniejszone, gdy GFR wynosi poniżej 45 ml/min, i prawdopodobnie nie występuje w ciężkich zaburzeniach czynności nerek, dlatego należy rozważyć dodatkowe leczenie obniżające stężenie glukozy, jeśli potrzebna jest dalsza kontrola.
• Zaburzenia czynności wątroby: dostosowanie dawki nie jest konieczne w zaburzeniach łagodnych lub umiarkowanych. W zaburzeniach ciężkich należy rozpocząć od 5 mg; jeśli lek jest dobrze tolerowany, dawkę można zwiększyć do 10 mg.
• Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze): dostosowanie dawki na podstawie wieku nie jest konieczne.
• Dzieci: w cukrzycy typu 2 dostosowanie dawki nie jest konieczne w wieku od 10 lat; brak danych poniżej 10 lat. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w niewydolności serca i przewlekłej chorobie nerek u osób w wieku poniżej 18 lat.

Pominięcie dawki

Pominiętą dawkę należy przyjąć, gdy tylko pacjent sobie o tym przypomni, pod warunkiem że nastąpi to w ciągu 12 godzin od pominiętej dawki. W przeciwnym razie dawkę się pomija, a kolejną przyjmuje o zwykłej porze. Nie wolno przyjmować podwójnej dawki tego samego dnia.

Cukrzyca typu 1 i cukrzycowa kwasica ketonowa

Dapagliflozyny nie wolno stosować w leczeniu cukrzycy typu 1; w badaniach w cukrzycy typu 1 cukrzycową kwasicę ketonową (DKA) zgłaszano często. Podczas stosowania inhibitorów SGLT2, w tym dapagliflozyny, zgłaszano rzadkie przypadki DKA, niektóre zagrażające życiu lub zakończone zgonem, a w wielu przypadkach stężenie glukozy we krwi było tylko umiarkowanie zwiększone (poniżej 14 mmol/l lub 250 mg/dl).

• Objawy ostrzegawcze: nudności, wymioty, utrata apetytu, ból brzucha, nadmierne pragnienie, trudności w oddychaniu, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność wymagają natychmiastowej oceny w kierunku kwasicy ketonowej, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Jeśli podejrzewa się lub rozpoznano DKA, dapagliflozynę odstawia się natychmiast.
• Zabieg chirurgiczny i ostra choroba: leczenie przerywa się u pacjentów hospitalizowanych z powodu rozległego zabiegu chirurgicznego lub ostrej ciężkiej choroby. Monitoruje się ketony, najlepiej we krwi, a nie w moczu, a leczenie można wznowić, gdy wartości ketonów są prawidłowe, a stan pacjenta jest stabilny.
• Pacjenci z większym ryzykiem: mała rezerwa komórek beta (na przykład cukrzyca typu 2 z niskim stężeniem peptydu C, utajona autoimmunologiczna cukrzyca dorosłych lub zapalenie trzustki w wywiadzie), ograniczone spożycie pokarmu lub ciężkie odwodnienie, zmniejszone dawki insuliny oraz zwiększone zapotrzebowanie na insulinę w wyniku ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. U tych pacjentów inhibitory SGLT2 stosuje się ostrożnie.
• Czas trwania i wznowienie: kwasica ketonowa i glukozuria mogą utrzymywać się po odstawieniu dłużej, niż wynikałoby z okresu półtrwania. Wznawianie leczenia po epizodzie DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2 nie jest zalecane, chyba że zostanie znaleziony i usunięty inny wyraźny czynnik wyzwalający.

Zmniejszenie objętości płynów ustrojowych i niskie ciśnienie tętnicze

Działanie moczopędne może umiarkowanie obniżać ciśnienie tętnicze, bardziej gdy stężenie glukozy we krwi jest bardzo duże. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których spadek ciśnienia tętniczego stanowiłby ryzyko, takich jak osoby leczone przeciwnadciśnieniowo z niedociśnieniem w wywiadzie, oraz u osób w podeszłym wieku. W trakcie choroby, która może powodować zmniejszenie objętości płynów ustrojowych (na przykład choroby przewodu pokarmowego), stan nawodnienia monitoruje się za pomocą badania, ciśnienia tętniczego i badań laboratoryjnych, w tym hematokrytu i elektrolitów, a dapagliflozynę przerywa się do czasu skorygowania niedoboru.

Czynność nerek

Leczenia nie rozpoczyna się, gdy GFR wynosi poniżej 25 ml/min. W jednym badaniu w cukrzycy typu 2 z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR poniżej 60 ml/min) u większej liczby pacjentów otrzymujących dapagliflozynę niż placebo wystąpiło zwiększenie stężenia kreatyniny, fosforu i parathormonu oraz niedociśnienie.

Zgorzel Fourniera i zakażenia dróg moczowych

Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (zgorzel Fourniera) u kobiet i mężczyzn przyjmujących inhibitory SGLT2. Jest to poważne, potencjalnie zagrażające życiu zdarzenie, wymagające pilnego zabiegu chirurgicznego i antybiotyków. Pacjenci powinni zgłosić się po pomoc medyczną w razie bólu, tkliwości, zaczerwienienia lub obrzęku w okolicy narządów płciowych lub krocza wraz z gorączką lub złym samopoczuciem; wcześniej może wystąpić zakażenie układu moczowo-płciowego lub ropień krocza. W razie podejrzenia dapagliflozynę odstawia się i niezwłocznie rozpoczyna leczenie. Wydalanie glukozy z moczem może zwiększać ryzyko zakażenia dróg moczowych, dlatego podczas leczenia odmiedniczkowego zapalenia nerek lub urosepsy należy rozważyć czasowe przerwanie leczenia.

Zaburzenia czynności wątroby i osoby w podeszłym wieku

Doświadczenie w zaburzeniach czynności wątroby jest ograniczone, a ekspozycja jest większa w zaburzeniach ciężkich. Pacjenci w podeszłym wieku są bardziej narażeni na zmniejszenie objętości płynów ustrojowych, częściej są leczeni diuretykami, częściej mają zaburzoną czynność nerek lub przyjmują inhibitory ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II; obowiązują te same zalecenia dotyczące nerek, co u wszystkich pacjentów.

Niewydolność serca i przewlekła choroba nerek

Doświadczenie w niewydolności serca klasy IV wg NYHA jest ograniczone, a pacjenci z kardiomiopatią naciekową nie byli badani. Nie ma doświadczenia w przewlekłej chorobie nerek u pacjentów bez cukrzycy, którzy nie mają albuminurii; pacjenci z albuminurią mogą odnieść większą korzyść z leczenia.

Hematokryt, pielęgnacja stóp i badania moczu

• Zwiększony hematokryt: pacjentów ze znacznym zwiększeniem należy monitorować i diagnozować w kierunku podstawowej choroby hematologicznej.
• Amputacje kończyn dolnych: w długoterminowych badaniach inhibitorów SGLT2 w cukrzycy typu 2 obserwowano więcej amputacji (głównie palców stopy); nie wiadomo, czy jest to efekt klasy. Pacjentom z cukrzycą należy zalecać rutynową profilaktyczną pielęgnację stóp.
• Badania moczu: u pacjentów przyjmujących dapagliflozynę wynik badania moczu na obecność glukozy będzie dodatni.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: brak danych dotyczących kobiet w ciąży. Badania na szczurach wykazały toksyczny wpływ na rozwijające się nerki w okresie odpowiadającym drugiemu i trzeciemu trymestrowi, dlatego stosowanie w drugim i trzecim trymestrze nie jest zalecane. W razie stwierdzenia ciąży dapagliflozynę odstawia się.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy dapagliflozyna przenika do mleka ludzkiego; dane uzyskane u zwierząt wskazują na wydzielanie do mleka i działanie na karmione potomstwo. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka lub niemowlęcia, dlatego nie należy jej stosować w okresie karmienia piersią.
• Płodność: nie badano wpływu na płodność u ludzi. U samców i samic szczura nie stwierdzono wpływu na płodność przy żadnej z badanych dawek.

Laktoza

Tabletki zawierają laktozę (25 mg w tabletce 5 mg, 50 mg w tabletce 10 mg). Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni ich przyjmować. Generyk dopuszczony do obrotu w trybie krajowym w Hiszpanii (Daforbis) zawiera odpowiednio 23,75 mg i 47,5 mg laktozy.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Dapagliflozyna nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy ostrzec o ryzyku hipoglikemii w przypadku stosowania w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną oraz o zawrotach głowy jako możliwej reakcji.

Tabletki Edistride, identyczne pod względem mocy i wyglądu z tabletkami Forxiga, nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Są dostarczane w blistrach aluminiowych (po 14, 28 i 98 tabletek w blistrach kalendarzowych; 30 x 1 i 90 x 1 w perforowanych blistrach jednodawkowych; nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie). Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

3 lata. Generyk dopuszczony do obrotu w trybie krajowym w Hiszpanii (Daforbis) ma okres ważności 4 lata i również nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx). Dapagliflozyna przyjmowana jest w domu w postaci tabletek, dlatego jest dostarczana pacjentowi lub leczącej go klinice na podstawie recepty.