Dapagliflozin

Dapagliflozin ist ein hochwirksamer, selektiver und reversibler Inhibitor des Natrium-Glukose-Cotransporters 2 (SGLT2), des Transporters im proximalen Tubulus der Niere, der den größten Teil der von den Glomeruli filtrierten Glukose wieder aufnimmt. Seine Blockade bewirkt, dass die Nieren Glukose und Natrium ausscheiden, wodurch der Blutzucker sinkt und zugleich die Flüssigkeits- und Druckbelastung von Herz und Nieren verringert wird. Seine kardialen und renalen Wirkungen sind nicht auf Menschen mit Diabetes beschränkt.

Wirkmechanismus

• SGLT2-Inhibition: Dapagliflozin blockiert SGLT2 (Ki 0,55 nM), der normalerweise etwa 90 % der renalen Glukoserückresorption bewältigt. Es werden weniger Glukose und Natrium aus dem glomerulären Filtrat zurückgeholt, sodass Glukose mit dem Urin verloren geht und eine osmotische Diurese folgt.
• Blutzuckersenkung: Der Glukoseverlust im Urin beginnt nach der ersten Dosis, setzt sich über das 24-Stunden-Dosierungsintervall fort und bleibt während der gesamten Behandlungsdauer bestehen. Sowohl der Nüchtern- als auch der postprandiale Blutzucker sinken. Die Menge der ausgeschiedenen Glukose hängt vom Blutzuckerspiegel und von der glomerulären Filtrationsrate (GFR) ab. Bei Menschen mit Typ-2-Diabetes, die 12 Wochen lang täglich 5 oder 10 mg einnahmen, gingen pro Tag etwa 70 g Glukose mit dem Urin verloren, und die Wirkung war bei 20 mg nahezu maximal.
• Insulinunabhängig: Dapagliflozin wirkt unabhängig von der Insulinsekretion und der Insulinwirkung. Bei normalem Blutzucker besteht nur eine geringe Neigung zu Hypoglykämien, und die körpereigene Glukoseproduktion als Reaktion auf eine Hypoglykämie wird nicht beeinträchtigt.
• Hämodynamische Wirkungen: Die verminderte Natriumrückresorption führt dem distalen Tubulus mehr Natrium zu, was das tubuloglomeruläre Feedback verstärkt und den Druck in den Glomeruli senkt. Zusammen mit der osmotischen Diurese verringert dies die Volumenüberlastung, den Blutdruck, die Vorlast und die Nachlast. Diese Veränderungen können dem kardialen Remodeling und der diastolischen Funktion zugutekommen und zum Erhalt der Nierenfunktion beitragen.
• Herzinsuffizienz und Nierenerkrankung: Die kardialen und renalen Vorteile beruhen nicht allein auf der Blutzuckersenkung und sind nicht auf Patienten mit Diabetes beschränkt, wie die Studien DAPA-HF, DELIVER und DAPA-CKD gezeigt haben.
• Weitere Wirkungen: Der Hämatokrit steigt und das Körpergewicht sinkt. Nach Beendigung der Behandlung nähert sich die Glukoseausscheidung im Urin im Mittel nach etwa 3 Tagen wieder dem Ausgangswert an (Dosis von 10 mg).
• Kardiale Elektrophysiologie: Bei gesunden Probanden wurde bei Tagesdosen bis zu 150 mg oder Einzeldosen bis zu 500 mg keine klinisch bedeutsame QTc-Verlängerung beobachtet.

Pharmakokinetik

• Resorption: schnell und gut; die maximale Plasmakonzentration wird bei Einnahme im nüchternen Zustand in der Regel innerhalb von 2 Stunden erreicht. Im Steady State beträgt bei 10 mg einmal täglich das geometrische Mittel der Cmax 158 ng/ml und die AUC über das Dosierungsintervall 628 ng·h/ml. Die absolute orale Bioverfügbarkeit einer Dosis von 10 mg beträgt 78 %. Eine fettreiche Mahlzeit senkt die Cmax um bis zu 50 % und verzögert die Tmax um etwa 1 Stunde, ohne die AUC zu verändern, was klinisch nicht bedeutsam ist; die Tabletten können daher mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• Verteilung: zu etwa 91 % an Plasmaproteine gebunden, unverändert bei Nieren- oder Leberfunktionsstörung. Das Verteilungsvolumen im Steady State beträgt 118 l.
• Metabolismus: umfassend, hauptsächlich zu Dapagliflozin-3-O-glucuronid, einem inaktiven Metaboliten, der nicht zur Blutzuckersenkung beiträgt. Er wird durch UGT1A9 in Leber und Niere gebildet; der CYP-vermittelte Metabolismus ist ein untergeordneter Weg.
• Elimination: mittlere terminale Halbwertszeit 12,9 Stunden nach einer Einzeldosis von 10 mg; mittlere systemische Gesamtclearance nach einer intravenösen Dosis 207 ml/min. Nach einer radioaktiv markierten Dosis von 50 mg wurden 96 % wiedergefunden: 75 % im Urin und 21 % im Stuhl. Weniger als 2 % der Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden, und etwa 15 % erscheinen als unveränderter Wirkstoff im Stuhl.
• Linearität: Die Exposition steigt dosisproportional von 0,1 bis 500 mg an, und die Pharmakokinetik veränderte sich über bis zu 24 Wochen täglicher Gabe nicht.
• Besondere Patientengruppen: Die Exposition ist bei schwerer Leberfunktionsstörung erhöht, weshalb die Anfangsdosis dort niedriger ist. Die blutzuckersenkende Wirkung nimmt mit sinkender GFR ab (siehe Verabreichung und Dosierung).

Dapagliflozin ist in der EU unter den Namen Forxiga und Edistride zugelassen, die dieselben Anwendungsgebiete und Dosierungen haben.

• Diabetes mellitus Typ 2: Erwachsene und Kinder ab 10 Jahren mit unzureichend kontrolliertem Typ-2-Diabetes, als Ergänzung zu Diät und Bewegung, entweder als Monotherapie, wenn Metformin wegen Unverträglichkeit als ungeeignet angesehen wird, oder zusätzlich zu anderen Arzneimitteln zur Behandlung des Typ-2-Diabetes.
• Herzinsuffizienz: Erwachsene mit symptomatischer chronischer Herzinsuffizienz.
• Chronische Nierenerkrankung: Erwachsene mit chronischer Nierenerkrankung.
• Fixkombinationen: Dapagliflozin ist auch Bestandteil von Kombinationspräparaten mit Metformin (Xigduo, Ebymect) und mit Saxagliptin (Qtern). Deren Anwendungsgebiete und Dosierungen sind in den jeweiligen Fachinformationen festgelegt und werden auf dieser Seite nicht behandelt.

• Überempfindlichkeit gegen Dapagliflozin oder einen der sonstigen Bestandteile.

Dapagliflozin darf nicht zur Behandlung von Typ-1-Diabetes angewendet werden (siehe Besondere Hinweise).

Die am häufigsten berichteten Reaktionen in den klinischen Studien waren Genitalinfektionen. Mehr als 15.000 Patienten mit Typ-2-Diabetes wurden behandelt, darunter 8.574 in einer Langzeitstudie zu kardiovaskulären Endpunkten. Das Sicherheitsprofil bei Herzinsuffizienz (DAPA-HF, DELIVER) und bei chronischer Nierenerkrankung (DAPA-CKD) stimmte mit diesem bekannten Profil überein, und keine der Reaktionen war dosisabhängig.

Sehr häufig (≥1/10): Hypoglykämie bei Anwendung mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Genitalinfektionen, Harnwegsinfektion, Schwindel, Hautausschlag, Rückenschmerzen, Dysurie, Polyurie (einschließlich häufigen Wasserlassens und vermehrter Urinausscheidung), erhöhter Hämatokrit, verminderte renale Kreatinin-Clearance während der Anfangsbehandlung, Dyslipidämie.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Pilzinfektion, Volumenmangel (Dehydratation, Hypovolämie, Hypotonie), Durst, Verstopfung, Mundtrockenheit, Nykturie, vulvovaginaler Juckreiz, genitaler Juckreiz, erhöhtes Blutkreatinin während der Anfangsbehandlung, erhöhter Blutharnstoff, Gewichtsabnahme.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): diabetische Ketoazidose (bei Anwendung bei Typ-2-Diabetes).

Sehr selten (<1/10.000): nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän), Angioödem, tubulointerstitielle Nephritis.

Hämatokritwerte über 55 % wurden bei 1,3 % der Patienten unter Dapagliflozin 10 mg und bei 0,4 % unter Placebo registriert. Schwerwiegende Reaktionen, auf die zu achten ist, sind diabetische Ketoazidose, Fournier-Gangrän, schwere Harnwegsinfektion und Volumenmangel (siehe Besondere Hinweise).

Dapagliflozin wird hauptsächlich durch Glucuronidierung (UGT1A9) und nicht durch Cytochrom-P450-Enzyme eliminiert, sodass nur wenige pharmakokinetische Wechselwirkungen zu erwarten sind. In vitro hemmte oder induzierte es die wichtigsten untersuchten CYP-Enzyme nicht.

• Diuretika (Thiazid- und Schleifendiuretika): Dapagliflozin kann die diuretische Wirkung verstärken und das Risiko von Dehydratation und niedrigem Blutdruck erhöhen.
• Insulin und Insulin-Sekretagoga (wie Sulfonylharnstoffe): Diese verursachen Hypoglykämien, daher kann eine niedrigere Dosis von Insulin oder des Sekretagogums erforderlich sein, wenn Dapagliflozin bei Typ-2-Diabetes hinzugefügt wird.
• Lithium: Dapagliflozin kann die renale Ausscheidung von Lithium erhöhen und den Lithiumspiegel im Blut senken. Der Serum-Lithiumspiegel sollte nach Beginn der Behandlung mit Dapagliflozin und nach Dosisänderungen häufiger kontrolliert werden, und der Patient sollte an den Arzt überwiesen werden, der das Lithium verschreibt.
• UGT1A9-Inhibitoren und -Induktoren: Mefenaminsäure (ein UGT1A9-Inhibitor) erhöhte die Dapagliflozin-Exposition um 55 %, und Rifampicin senkte sie um 22 %, in keinem Fall mit einer klinisch bedeutsamen Veränderung der 24-Stunden-Glukoseausscheidung im Urin. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Ein klinisch relevanter Effekt anderer Induktoren (Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) wird nicht erwartet.
• Andere Arzneimittel: Metformin, Pioglitazon, Sitagliptin, Glimepirid, Voglibose, Hydrochlorothiazid, Bumetanid, Valsartan und Simvastatin veränderten die Dapagliflozin-Exposition nicht. Dapagliflozin veränderte die Pharmakokinetik von Metformin, Pioglitazon, Sitagliptin, Glimepirid, Hydrochlorothiazid, Bumetanid, Valsartan, Digoxin oder Warfarin nicht (ebenso wenig die Wirkung von Warfarin auf den INR). Mit Simvastatin stieg die Exposition um 19 % (Simvastatin) und 31 % (Simvastatinsäure), was klinisch nicht relevant ist.
• 1,5-Anhydroglucitol-Test: Die Ergebnisse sind bei Personen, die SGLT2-Inhibitoren einnehmen, unzuverlässig; zur Überwachung der Blutzuckerkontrolle sollten andere Methoden verwendet werden.
• Alkohol: Übermäßiger oder chronischer Alkoholkonsum und Rauschtrinken sollten vermieden werden, da sie zu einer Ketoazidose prädisponieren können.
• Nahrung: Die Tabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• Kinder: Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Dapagliflozin wird einmal täglich zu einer beliebigen Tageszeit mit oder ohne Nahrung oral eingenommen. Die Tabletten werden im Ganzen geschluckt. Die Dosis ist bei Typ-2-Diabetes, Herzinsuffizienz und chronischer Nierenerkrankung dieselbe.

Empfohlene Dosis

• 10 mg einmal täglich bei Diabetes mellitus Typ 2, bei Herzinsuffizienz und bei chronischer Nierenerkrankung.
• Mit Insulin oder einem Insulin-Sekretagogum (wie einem Sulfonylharnstoff): Eine niedrigere Dosis von Insulin oder des Sekretagogums kann in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern.

Besondere Patientengruppen

• Nierenfunktionsstörung: keine Dosisanpassung aufgrund der Nierenfunktion. Der Beginn der Behandlung wird bei einer GFR unter 25 ml/min wegen begrenzter Erfahrung nicht empfohlen. Bei Typ-2-Diabetes ist die blutzuckersenkende Wirkung bei einer GFR unter 45 ml/min vermindert und bei schwerer Nierenfunktionsstörung wahrscheinlich nicht vorhanden, sodass eine zusätzliche blutzuckersenkende Behandlung erwogen werden sollte, wenn eine weitere Kontrolle erforderlich ist.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter oder mittelschwerer Funktionsstörung. Bei schwerer Funktionsstörung mit 5 mg beginnen; bei guter Verträglichkeit kann die Dosis auf 10 mg erhöht werden.
• Ältere Patienten (65 Jahre und älter): keine Dosisanpassung aufgrund des Alters.
• Kinder: Bei Typ-2-Diabetes ist ab einem Alter von 10 Jahren keine Dosisanpassung erforderlich; für Kinder unter 10 Jahren liegen keine Daten vor. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Herzinsuffizienz und chronischer Nierenerkrankung unter 18 Jahren sind nicht erwiesen.

Vergessene Dosis

Eine vergessene Dosis sollte eingenommen werden, sobald der Patient sich daran erinnert, sofern dies innerhalb von 12 Stunden nach der versäumten Dosis geschieht. Andernfalls wird die Dosis ausgelassen und die nächste zur gewohnten Zeit eingenommen. Am selben Tag darf keine doppelte Dosis eingenommen werden.

Typ-1-Diabetes und diabetische Ketoazidose

Dapagliflozin darf nicht zur Behandlung von Typ-1-Diabetes angewendet werden; in Studien bei Typ-1-Diabetes wurde eine diabetische Ketoazidose (DKA) häufig berichtet. Mit SGLT2-Inhibitoren einschließlich Dapagliflozin wurden seltene Fälle von DKA berichtet, einige davon lebensbedrohlich oder tödlich, und in einer Reihe von Fällen war der Blutzucker nur mäßig erhöht (unter 14 mmol/l oder 250 mg/dl).

• Warnsymptome: Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, übermäßiger Durst, Atembeschwerden, Verwirrtheit, ungewöhnliche Müdigkeit oder Schläfrigkeit erfordern unabhängig vom Blutzucker eine sofortige Abklärung auf Ketoazidose. Bei Verdacht auf oder Diagnose einer DKA wird Dapagliflozin sofort abgesetzt.
• Operation und akute Erkrankung: Die Behandlung wird bei Patienten unterbrochen, die wegen eines größeren chirurgischen Eingriffs oder einer akuten schweren Erkrankung ins Krankenhaus eingewiesen werden. Die Ketonwerte werden überwacht, vorzugsweise im Blut statt im Urin, und die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, wenn die Ketonwerte normal sind und der Patient stabil ist.
• Patienten mit höherem Risiko: geringe Betazell-Reserve (zum Beispiel Typ-2-Diabetes mit niedrigem C-Peptid, latenter Autoimmundiabetes des Erwachsenen oder Pankreatitis in der Vorgeschichte), eingeschränkte Nahrungsaufnahme oder schwere Dehydratation, reduzierte Insulindosen sowie erhöhter Insulinbedarf durch akute Erkrankung, Operation oder Alkoholmissbrauch. SGLT2-Inhibitoren werden bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet.
• Dauer und Wiederbeginn: Ketoazidose und Glukosurie können nach dem Absetzen länger anhalten, als die Halbwertszeit vermuten lässt. Ein Wiederbeginn nach einer DKA-Episode unter einem SGLT2-Inhibitor wird nicht empfohlen, es sei denn, es wird ein anderer eindeutiger auslösender Faktor gefunden und behoben.

Volumenmangel und niedriger Blutdruck

Die diuretische Wirkung kann den Blutdruck mäßig senken, stärker bei sehr hohem Blutzucker. Vorsicht ist bei Patienten geboten, für die ein Blutdruckabfall ein Risiko darstellen würde, etwa bei Patienten unter blutdrucksenkender Behandlung mit Hypotonie in der Vorgeschichte, sowie bei älteren Patienten. Bei Erkrankungen, die zu Volumenmangel führen können (zum Beispiel Magen-Darm-Erkrankungen), wird der Volumenstatus durch Untersuchung, Blutdruckmessung und Laboruntersuchungen einschließlich Hämatokrit und Elektrolyten überwacht, und Dapagliflozin wird unterbrochen, bis der Volumenmangel ausgeglichen ist.

Nierenfunktion

Die Behandlung wird bei einer GFR unter 25 ml/min nicht begonnen. In einer Studie bei Typ-2-Diabetes mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (GFR unter 60 ml/min) kam es bei mehr Patienten unter Dapagliflozin als unter Placebo zu Anstiegen von Kreatinin, Phosphor und Parathormon sowie zu Hypotonie.

Fournier-Gangrän und Harnwegsinfektionen

Nach der Markteinführung wurden bei Frauen und Männern, die SGLT2-Inhibitoren einnahmen, Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän) berichtet. Es handelt sich um ein schwerwiegendes, potenziell lebensbedrohliches Ereignis, das eine dringende Operation und Antibiotika erfordert. Patienten sollten ärztliche Hilfe suchen bei Schmerzen, Druckempfindlichkeit, Rötung oder Schwellung im Genital- oder Perinealbereich zusammen mit Fieber oder Unwohlsein; eine Urogenitalinfektion oder ein Perinealabszess kann vorausgehen. Bei Verdacht wird Dapagliflozin abgesetzt und umgehend mit der Behandlung begonnen. Die Glukoseausscheidung im Urin kann das Risiko einer Harnwegsinfektion erhöhen, daher sollte während der Behandlung einer Pyelonephritis oder Urosepsis eine vorübergehende Unterbrechung erwogen werden.

Leberfunktionsstörung und ältere Patienten

Die Erfahrung bei Leberfunktionsstörung ist begrenzt, und die Exposition ist bei schwerer Funktionsstörung höher. Ältere Patienten haben ein höheres Risiko für Volumenmangel, werden häufiger mit Diuretika behandelt und haben häufiger eine eingeschränkte Nierenfunktion oder nehmen ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptorblocker ein; es gelten dieselben Empfehlungen zur Nierenfunktion wie für alle Patienten.

Herzinsuffizienz und chronische Nierenerkrankung

Die Erfahrung bei Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse IV ist begrenzt, und Patienten mit infiltrativer Kardiomyopathie wurden nicht untersucht. Es gibt keine Erfahrung bei chronischer Nierenerkrankung bei Patienten ohne Diabetes, die keine Albuminurie haben; Patienten mit Albuminurie profitieren möglicherweise stärker von der Behandlung.

Hämatokrit, Fußpflege und Urintests

• Erhöhter Hämatokrit: Patienten mit ausgeprägten Erhöhungen sollten überwacht und auf zugrunde liegende hämatologische Erkrankungen untersucht werden.
• Amputationen der unteren Gliedmaßen: In Langzeitstudien mit SGLT2-Inhibitoren bei Typ-2-Diabetes wurden mehr Amputationen (hauptsächlich der Zehen) beobachtet; es ist nicht bekannt, ob es sich um einen Klasseneffekt handelt. Patienten mit Diabetes sollten über die routinemäßige vorbeugende Fußpflege beraten werden.
• Urintests: Patienten, die Dapagliflozin einnehmen, haben im Urin ein positives Testergebnis für Glukose.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei schwangeren Frauen vor. Studien an Ratten zeigten eine Toxizität für die sich entwickelnde Niere in einem Zeitraum, der dem zweiten und dritten Trimester entspricht; daher wird die Anwendung im zweiten und dritten Trimester nicht empfohlen. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, wird Dapagliflozin abgesetzt.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Dapagliflozin in die Muttermilch übergeht; Tierdaten zeigen eine Ausscheidung in die Milch und Wirkungen bei gesäugten Nachkommen. Ein Risiko für das Neugeborene oder den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden, daher sollte es während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• Fertilität: Die Wirkung auf die menschliche Fertilität wurde nicht untersucht. Bei männlichen und weiblichen Ratten gab es bei keiner getesteten Dosis eine Wirkung auf die Fertilität.

Lactose

Die Tabletten enthalten Lactose (25 mg in der 5-mg-Tablette, 50 mg in der 10-mg-Tablette). Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten sie nicht einnehmen. Ein national zugelassenes Generikum in Spanien (Daforbis) enthält 23,75 mg bzw. 47,5 mg Lactose.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Dapagliflozin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sollten auf das Risiko einer Hypoglykämie bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin sowie auf Schwindel als mögliche Reaktion hingewiesen werden.

Edistride Tabletten, die in Stärke und Aussehen mit Forxiga Tabletten identisch sind, erfordern keine besonderen Lagerungsbedingungen. Sie werden in Aluminium-Blisterpackungen geliefert (14, 28 und 98 Tabletten in Kalenderblistern; 30 x 1 und 90 x 1 in perforierten Einzeldosis-Blistern; möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht). Für Kinder unzugänglich und außerhalb ihrer Sicht aufbewahren.

3 Jahre. Ein in Spanien national zugelassenes Generikum (Daforbis) hat eine Haltbarkeit von 4 Jahren und erfordert ebenfalls keine besonderen Lagerungsbedingungen. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Nur auf ärztliche Verschreibung (Rx). Dapagliflozin wird zu Hause als Tabletten eingenommen, daher wird es auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.