Dapagliflozine

La dapagliflozine est un inhibiteur très puissant, sélectif et réversible du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2), le transporteur du tubule proximal du rein qui récupère la majeure partie du glucose filtré par les glomérules. Son blocage amène les reins à excréter du glucose et du sodium, ce qui abaisse la glycémie et réduit aussi la charge liquidienne et la charge de pression sur le cœur et les reins. Ses effets cardiaques et rénaux ne se limitent pas aux personnes atteintes de diabète.

Mécanisme d’action

• Inhibition du SGLT2 : la dapagliflozine bloque le SGLT2 (Ki 0,55 nM), qui prend normalement en charge environ 90 % de la réabsorption rénale du glucose. Moins de glucose et de sodium sont récupérés à partir du filtrat glomérulaire ; le glucose est donc perdu dans les urines et une diurèse osmotique s’ensuit.
• Réduction de la glycémie : la perte urinaire de glucose commence après la première dose, se poursuit pendant tout l’intervalle de 24 heures entre deux prises et se maintient pendant toute la durée du traitement. La glycémie à jeun et la glycémie postprandiale diminuent toutes deux. La quantité de glucose éliminée dépend de la glycémie et du débit de filtration glomérulaire (DFG). Chez les personnes atteintes de diabète de type 2 prenant 5 ou 10 mg par jour pendant 12 semaines, environ 70 g de glucose étaient perdus dans les urines par jour, et l’effet était proche du maximum à 20 mg.
• Indépendance vis-à-vis de l’insuline : la dapagliflozine agit indépendamment de la sécrétion ou de l’action de l’insuline. Lorsque la glycémie est normale, elle a une faible tendance à provoquer une hypoglycémie et ne perturbe pas la production propre de glucose de l’organisme en réponse à l’hypoglycémie.
• Effets hémodynamiques : la réduction de la réabsorption du sodium amène davantage de sodium au tubule distal, ce qui accroît le rétrocontrôle tubuloglomérulaire et abaisse la pression à l’intérieur des glomérules. Associée à la diurèse osmotique, cette réduction diminue la surcharge volémique, la pression artérielle, la précharge et la postcharge. Ces modifications peuvent être bénéfiques pour le remodelage cardiaque et la fonction diastolique et contribuer à préserver la fonction rénale.
• Insuffisance cardiaque et maladie rénale : les bénéfices cardiaques et rénaux ne sont pas uniquement dus à la baisse de la glycémie et ne se limitent pas aux patients diabétiques, comme l’ont montré les études DAPA-HF, DELIVER et DAPA-CKD.
• Autres effets : l’hématocrite augmente et le poids corporel diminue. Après l’arrêt du traitement, l’excrétion urinaire de glucose revient vers la valeur initiale en 3 jours environ en moyenne (dose de 10 mg).
• Électrophysiologie cardiaque : aucun allongement cliniquement significatif de l’intervalle QTc n’a été observé chez des volontaires sains à des doses quotidiennes allant jusqu’à 150 mg ou à des doses uniques allant jusqu’à 500 mg.

Pharmacocinétique

• Absorption : rapide et bonne ; la concentration plasmatique maximale est généralement atteinte en 2 heures à jeun. À l’état d’équilibre sous 10 mg une fois par jour, la moyenne géométrique de la Cmax est de 158 ng/ml et l’ASC sur l’intervalle entre deux prises est de 628 ng·h/ml. La biodisponibilité orale absolue d’une dose de 10 mg est de 78 %. Un repas riche en graisses diminue la Cmax jusqu’à 50 % et retarde la Tmax d’environ 1 heure sans modifier l’ASC, ce qui n’est pas cliniquement significatif ; les comprimés peuvent donc être pris avec ou sans nourriture.
• Distribution : liée aux protéines plasmatiques à environ 91 %, sans changement en cas d’insuffisance rénale ou hépatique. Le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 118 l.
• Métabolisme : important, principalement en dapagliflozine 3-O-glucuronide, un métabolite inactif qui ne contribue pas à la baisse de la glycémie. Il est formé par l’UGT1A9 dans le foie et le rein ; le métabolisme médié par les CYP est une voie mineure.
• Élimination : demi-vie terminale moyenne de 12,9 heures après une dose unique de 10 mg ; clairance systémique totale moyenne après une dose intraveineuse de 207 ml/min. Après une dose de 50 mg radiomarquée, 96 % ont été retrouvés : 75 % dans les urines et 21 % dans les fèces. Moins de 2 % de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans les urines, et environ 15 % apparaissent sous forme de médicament inchangé dans les fèces.
• Linéarité : l’exposition augmente proportionnellement à la dose de 0,1 à 500 mg, et la pharmacocinétique n’a pas changé pendant jusqu’à 24 semaines d’administration quotidienne.
• Populations particulières : l’exposition est augmentée en cas d’insuffisance hépatique sévère, c’est pourquoi la dose initiale y est plus faible. L’effet hypoglycémiant diminue à mesure que le DFG baisse (voir Administration et posologie).

La dapagliflozine est autorisée dans l’UE sous les noms Forxiga et Edistride, qui ont les mêmes indications et les mêmes doses.

• Diabète sucré de type 2 : adultes et enfants âgés de 10 ans et plus atteints d’un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé, en complément d’un régime alimentaire et d’une activité physique, soit en monothérapie lorsque la metformine est considérée comme inappropriée en raison d’une intolérance, soit en association avec d’autres médicaments destinés au traitement du diabète de type 2.
• Insuffisance cardiaque : adultes atteints d’insuffisance cardiaque chronique symptomatique.
• Insuffisance rénale chronique : adultes atteints d’insuffisance rénale chronique.
• Associations à dose fixe : la dapagliflozine entre aussi dans la composition de médicaments associés à la metformine (Xigduo, Ebymect) et à la saxagliptine (Qtern). Leurs indications et leurs doses sont précisées dans leurs propres RCP et ne sont pas traitées sur cette page.

• Hypersensibilité à la dapagliflozine ou à l’un des excipients.

La dapagliflozine ne doit pas être utilisée pour traiter le diabète de type 1 (voir Précautions particulières).

Les réactions les plus fréquemment rapportées dans les études cliniques ont été les infections génitales. Plus de 15 000 patients atteints de diabète de type 2 ont été traités, dont 8 574 dans une étude à long terme sur les critères cardiovasculaires. Le profil de sécurité dans l’insuffisance cardiaque (DAPA-HF, DELIVER) et dans l’insuffisance rénale chronique (DAPA-CKD) était cohérent avec ce profil connu, et aucune des réactions n’était liée à la dose.

Très fréquents (≥1/10) : hypoglycémie lors de l’utilisation avec un sulfamide hypoglycémiant ou de l’insuline.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : vulvovaginite, balanite et infections génitales apparentées, infection des voies urinaires, sensations vertigineuses, éruption cutanée, dorsalgie, dysurie, polyurie (y compris pollakiurie et augmentation du volume urinaire), augmentation de l’hématocrite, diminution de la clairance rénale de la créatinine en début de traitement, dyslipidémie.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : infection fongique, déplétion volumique (déshydratation, hypovolémie, hypotension), soif, constipation, bouche sèche, nycturie, prurit vulvovaginal, prurit génital, augmentation de la créatinine sanguine en début de traitement, augmentation de l’urée sanguine, perte de poids.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : acidocétose diabétique (lors de l’utilisation dans le diabète de type 2).

Très rares (<1/10 000) : fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier), angiœdème, néphrite tubulo-interstitielle.

Des valeurs d’hématocrite supérieures à 55 % ont été enregistrées chez 1,3 % des patients sous dapagliflozine 10 mg et chez 0,4 % des patients sous placebo. Les réactions graves à surveiller sont l’acidocétose diabétique, la gangrène de Fournier, l’infection urinaire sévère et la déplétion volumique (voir Précautions particulières).

La dapagliflozine est éliminée principalement par glucuronoconjugaison (UGT1A9) plutôt que par les enzymes du cytochrome P450 ; peu d’interactions pharmacocinétiques sont donc attendues. In vitro, elle n’a pas inhibé ni induit les principales enzymes CYP testées.

• Diurétiques (diurétiques thiazidiques et de l’anse) : la dapagliflozine peut s’ajouter à l’effet diurétique et augmenter le risque de déshydratation et d’hypotension.
• Insuline et sécrétagogues de l’insuline (tels que les sulfamides hypoglycémiants) : ceux-ci provoquent une hypoglycémie ; une dose plus faible d’insuline ou du sécrétagogue peut donc être nécessaire lorsque la dapagliflozine est ajoutée dans le diabète de type 2.
• Lithium : la dapagliflozine peut augmenter l’excrétion rénale du lithium et diminuer la lithiémie. La lithiémie doit être surveillée plus souvent après l’instauration de la dapagliflozine et après toute modification de dose, et le patient doit être adressé au médecin qui prescrit le lithium.
• Inhibiteurs et inducteurs de l’UGT1A9 : l’acide méfénamique (un inhibiteur de l’UGT1A9) a augmenté l’exposition à la dapagliflozine de 55 % et la rifampicine l’a diminuée de 22 %, sans qu’il y ait, dans aucun des cas, de modification cliniquement significative de l’excrétion urinaire de glucose sur 24 heures. Aucun ajustement posologique n’est recommandé. Un effet cliniquement pertinent d’autres inducteurs (carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital) n’est pas attendu.
• Autres médicaments : la metformine, la pioglitazone, la sitagliptine, le glimépiride, le voglibose, l’hydrochlorothiazide, le bumétanide, le valsartan et la simvastatine n’ont pas modifié l’exposition à la dapagliflozine. La dapagliflozine n’a pas modifié la pharmacocinétique de la metformine, de la pioglitazone, de la sitagliptine, du glimépiride, de l’hydrochlorothiazide, du bumétanide, du valsartan, de la digoxine ni de la warfarine (ni l’effet de la warfarine sur l’INR). Avec la simvastatine, l’exposition a augmenté de 19 % (simvastatine) et de 31 % (acide de simvastatine), ce qui n’est pas cliniquement pertinent.
• Dosage du 1,5-anhydroglucitol : les résultats ne sont pas fiables chez les personnes prenant des inhibiteurs du SGLT2 ; d’autres méthodes doivent être utilisées pour surveiller l’équilibre glycémique.
• Alcool : la consommation excessive ou chronique d’alcool et les alcoolisations ponctuelles importantes doivent être évitées, car elles peuvent prédisposer à l’acidocétose.
• Aliments : les comprimés peuvent être pris avec ou sans nourriture.
• Enfants : les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.

La dapagliflozine se prend par voie orale une fois par jour, à n’importe quel moment de la journée, avec ou sans nourriture. Les comprimés sont avalés entiers. La dose est la même pour le diabète de type 2, l’insuffisance cardiaque et l’insuffisance rénale chronique.

Dose recommandée

• 10 mg une fois par jour pour le diabète sucré de type 2, pour l’insuffisance cardiaque et pour l’insuffisance rénale chronique.
• Avec de l’insuline ou un sécrétagogue de l’insuline (tel qu’un sulfamide hypoglycémiant) : une dose plus faible d’insuline ou du sécrétagogue peut être envisagée afin de réduire le risque d’hypoglycémie.

Populations particulières

• Insuffisance rénale : aucun ajustement posologique en fonction de la fonction rénale. L’instauration du traitement n’est pas recommandée lorsque le DFG est inférieur à 25 ml/min en raison d’une expérience limitée. Dans le diabète de type 2, l’effet hypoglycémiant est réduit lorsque le DFG est inférieur à 45 ml/min et est probablement absent en cas d’insuffisance rénale sévère ; un traitement hypoglycémiant supplémentaire doit donc être envisagé si un meilleur contrôle est nécessaire.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée. En cas d’insuffisance sévère, commencer par 5 mg ; si elle est bien tolérée, la dose peut être augmentée à 10 mg.
• Sujets âgés (65 ans et plus) : aucun ajustement posologique en fonction de l’âge.
• Enfants : dans le diabète de type 2, aucun ajustement posologique n’est nécessaire à partir de 10 ans ; il n’existe pas de données avant l’âge de 10 ans. La sécurité et l’efficacité dans l’insuffisance cardiaque et l’insuffisance rénale chronique avant 18 ans n’ont pas été établies.

Oubli d’une dose

Une dose oubliée doit être prise dès que le patient s’en souvient, à condition que ce soit dans les 12 heures suivant la dose oubliée. Sinon, la dose est sautée et la suivante est prise à l’heure habituelle. Une dose double ne doit pas être prise le même jour.

Diabète de type 1 et acidocétose diabétique

La dapagliflozine ne doit pas être utilisée pour traiter le diabète de type 1 ; dans les études sur le diabète de type 1, l’acidocétose diabétique (ACD) a été rapportée fréquemment. De rares cas d’ACD, certains engageant le pronostic vital ou d’issue fatale, ont été rapportés avec les inhibiteurs du SGLT2, dont la dapagliflozine, et dans un certain nombre de cas la glycémie n’était que modérément élevée (inférieure à 14 mmol/l, ou 250 mg/dl).

• Symptômes d’alerte : nausées, vomissements, perte d’appétit, douleurs abdominales, soif excessive, difficultés respiratoires, confusion, fatigue ou somnolence inhabituelles nécessitent une évaluation immédiate à la recherche d’une acidocétose, quelle que soit la glycémie. Si une ACD est suspectée ou diagnostiquée, la dapagliflozine est arrêtée immédiatement.
• Chirurgie et maladie aiguë : le traitement est interrompu chez les patients hospitalisés pour une chirurgie majeure ou une maladie aiguë grave. Les corps cétoniques sont surveillés, de préférence dans le sang plutôt que dans les urines, et le traitement peut être repris lorsque les valeurs de cétones sont normales et que le patient est stable.
• Patients à risque plus élevé : faible réserve de cellules bêta (par exemple diabète de type 2 avec peptide C bas, diabète auto-immun latent de l’adulte ou antécédents de pancréatite), apport alimentaire réduit ou déshydratation sévère, doses d’insuline réduites, et besoins accrus en insuline en raison d’une maladie aiguë, d’une chirurgie ou d’un abus d’alcool. Les inhibiteurs du SGLT2 sont utilisés avec prudence chez ces patients.
• Durée et reprise : l’acidocétose et la glycosurie peuvent durer plus longtemps après l’arrêt que ne le laisse supposer la demi-vie. La reprise du traitement après un épisode d’ACD sous inhibiteur du SGLT2 n’est pas recommandée, sauf si un autre facteur déclenchant évident est trouvé et résolu.

Déplétion volumique et pression artérielle basse

L’action diurétique peut abaisser modestement la pression artérielle, davantage lorsque la glycémie est très élevée. La prudence est de mise chez les patients pour lesquels une baisse de la pression artérielle constituerait un risque, tels que ceux sous traitement antihypertenseur ayant des antécédents d’hypotension, et chez les sujets âgés. Pendant une maladie susceptible de provoquer une déplétion volumique (par exemple une affection gastro-intestinale), l’état volémique est surveillé par l’examen clinique, la pression artérielle et des examens biologiques comprenant l’hématocrite et les électrolytes, et la dapagliflozine est interrompue jusqu’à correction de la déplétion.

Fonction rénale

Le traitement n’est pas instauré lorsque le DFG est inférieur à 25 ml/min. Dans une étude sur le diabète de type 2 avec insuffisance rénale modérée (DFG inférieur à 60 ml/min), davantage de patients sous dapagliflozine que sous placebo ont présenté des augmentations de la créatinine, du phosphore et de l’hormone parathyroïdienne, ainsi qu’une hypotension.

Gangrène de Fournier et infections urinaires

Des cas de fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier) ont été rapportés après commercialisation chez des femmes et des hommes prenant des inhibiteurs du SGLT2. Il s’agit d’un événement grave, potentiellement mortel, nécessitant une chirurgie urgente et des antibiotiques. Les patients doivent consulter un médecin en cas de douleur, de sensibilité, de rougeur ou de gonflement de la région génitale ou périnéale associés à de la fièvre ou à un malaise ; une infection urogénitale ou un abcès périnéal peut précéder. En cas de suspicion, la dapagliflozine est arrêtée et un traitement est instauré rapidement. L’excrétion urinaire de glucose peut augmenter le risque d’infection urinaire ; une interruption temporaire doit donc être envisagée pendant le traitement d’une pyélonéphrite ou d’une urosepsie.

Insuffisance hépatique et sujets âgés

L’expérience en cas d’insuffisance hépatique est limitée et l’exposition est plus élevée en cas d’insuffisance sévère. Les patients âgés présentent un risque plus élevé de déplétion volumique, sont plus souvent traités par des diurétiques et présentent plus souvent une altération de la fonction rénale ou prennent des inhibiteurs de l’ECA ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ; les mêmes recommandations concernant la fonction rénale s’appliquent que pour tous les patients.

Insuffisance cardiaque et insuffisance rénale chronique

L’expérience dans l’insuffisance cardiaque de classe IV de la NYHA est limitée, et les patients atteints de cardiomyopathie infiltrative n’ont pas été étudiés. Il n’existe pas d’expérience dans l’insuffisance rénale chronique chez les patients non diabétiques sans albuminurie ; les patients présentant une albuminurie pourraient bénéficier davantage du traitement.

Hématocrite, soins des pieds et tests urinaires

• Augmentation de l’hématocrite : les patients présentant des élévations marquées doivent être surveillés et explorés à la recherche d’une maladie hématologique sous-jacente.
• Amputations des membres inférieurs : davantage d’amputations (principalement d’orteils) ont été observées dans les études à long terme sur les inhibiteurs du SGLT2 dans le diabète de type 2 ; on ignore s’il s’agit d’un effet de classe. Les patients diabétiques doivent être conseillés sur les soins préventifs courants des pieds.
• Tests urinaires : les patients prenant de la dapagliflozine auront un test positif pour le glucose dans les urines.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte. Des études chez le rat ont montré une toxicité pour le rein en développement pendant une période correspondant aux deuxième et troisième trimestres ; l’utilisation n’est donc pas recommandée aux deuxième et troisième trimestres. Lorsqu’une grossesse est détectée, la dapagliflozine est arrêtée.
• Allaitement : on ignore si la dapagliflozine passe dans le lait maternel ; les données chez l’animal montrent une excrétion dans le lait et des effets chez les petits allaités. Un risque pour le nouveau-né ou le nourrisson ne peut être exclu ; elle ne doit donc pas être utilisée pendant l’allaitement.
• Fertilité : l’effet sur la fertilité humaine n’a pas été étudié. Chez les rats mâles et femelles, il n’y a eu aucun effet sur la fertilité à aucune des doses testées.

Lactose

Les comprimés contiennent du lactose (25 mg dans le comprimé à 5 mg, 50 mg dans le comprimé à 10 mg). Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas les prendre. Un générique autorisé au niveau national en Espagne (Daforbis) contient respectivement 23,75 mg et 47,5 mg de lactose.

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules

La dapagliflozine n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être avertis du risque d’hypoglycémie lorsqu’elle est associée à un sulfamide hypoglycémiant ou à l’insuline, et des sensations vertigineuses comme réaction possible.

Les comprimés d’Edistride, qui sont identiques aux comprimés de Forxiga par le dosage et l’aspect, ne nécessitent aucune condition particulière de conservation. Ils sont présentés sous plaquettes en aluminium (14, 28 et 98 comprimés en plaquettes calendaires ; 30 x 1 et 90 x 1 en plaquettes unidoses prédécoupées ; toutes les présentations ne sont pas forcément commercialisées). Les conserver hors de la vue et de la portée des enfants.

3 ans. Un générique autorisé au niveau national en Espagne (Daforbis) a une durée de conservation de 4 ans et ne nécessite pas non plus de condition particulière de conservation. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur ordonnance uniquement (Rx). La dapagliflozine est prise à domicile sous forme de comprimés ; elle est donc fournie au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance.